{"id":321799,"date":"2017-08-09T01:00:00","date_gmt":"2017-08-08T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/enfoques-terapeuticos-innovadores-para-la-eii\/"},"modified":"2023-01-09T02:14:02","modified_gmt":"2023-01-09T01:14:02","slug":"enfoques-terapeuticos-innovadores-para-la-eii","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/enfoques-terapeuticos-innovadores-para-la-eii\/","title":{"rendered":"Enfoques terap\u00e9uticos innovadores para la EII"},"content":{"rendered":"

El a\u00f1o pasado, el inhibidor de la integrina o inhibidor de la migraci\u00f3n leucocitaria vedolizumab fue aprobado en Suiza para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Adem\u00e1s, han salido al mercado biosimilares para el infliximab. Adem\u00e1s, tambi\u00e9n se aprob\u00f3 un preparado de budesonida de acci\u00f3n t\u00f3pica para la colitis ulcerosa. Para la colitis ulcerosa, probablemente se apruebe el inhibidor de la quinasa JAK tofacitinib, que est\u00e1 disponible como f\u00e1rmaco oral. Para la enfermedad de Crohn, se espera la aprobaci\u00f3n del anticuerpo anti-IL23 ustekinumab. Estos nuevos preparados deben incorporarse a los algoritmos terap\u00e9uticos. Es importante conocer sus caracter\u00edsticas para poder ofrecer a los pacientes una terapia \u00f3ptima.<\/strong><\/p>\n

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Durante muchos a\u00f1os, dispusimos de una serie de terapias est\u00e1ndar para la enfermedad inflamatoria intestinal. En la colitis ulcerosa, \u00e9stos inclu\u00edan preparados de \u00e1cido 5-aminosalic\u00edlico, esteroides, inmunosupresores y anticuerpos anti-TNF. En la enfermedad de Crohn, se trataba de esteroides t\u00f3picos, esteroides sist\u00e9micos, inmunosupresores como la azatioprina y el metotrexato, y tambi\u00e9n inhibidores del TNF. El a\u00f1o pasado se aprobaron en Suiza otros preparados para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, y se esperan m\u00e1s el a\u00f1o que viene. Estas terapias innovadoras deber\u00edan encontrar pronto aplicaci\u00f3n en la pr\u00e1ctica,
\nya que pueden mejorar la vida de los pacientes con EII.<\/p>\n

Budesonida MMX en la colitis ulcerosa<\/h2>\n

La budesonida es un preparado esteroide de acci\u00f3n t\u00f3pica que tiene un 90% de efecto de primer paso en el h\u00edgado. Esto significa que aunque la budesonida act\u00faa localmente en la mucosa intestinal como un preparado de esteroides, apenas tiene efectos secundarios sist\u00e9micos debido al mayor efecto de primer paso.
\nHasta ahora se dispon\u00eda de dos preparados de budesonida, Budenfalk\u00ae y Entokort\u00ae, para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Los comprimidos correspondientes liberaron la budesonida principalmente en el \u00edleon terminal y el colon ascendente. Adem\u00e1s, para la colitis ulcerosa y, en su caso, el Crohn de colon izquierdo, la budesonida estaba disponible en forma de enemas y espumas para terapia rectal.<\/p>\n

En 2016, se aprob\u00f3 un preparado de budesonida MMX (Cortiment\u00ae). La formulaci\u00f3n MMX permite que la budesonida se libere por todo el colon. As\u00ed que ya puede utilizar un preparado oral de budesonida para la pancolitis ulcerosa o para la colitis ulcerosa izquierda. Los estudios correspondientes mostraron un efecto claramente positivo en comparaci\u00f3n con el placebo [1\u20133]. En los estudios pivotales antes mencionados, se observ\u00f3 una remisi\u00f3n cl\u00ednica y endosc\u00f3pica en 2,4 a 3,9 veces m\u00e1s pacientes tratados con budesonida MMX en comparaci\u00f3n con placebo (CORE I y CORE II, respectivamente). Adem\u00e1s, no se observaron efectos secundarios cl\u00ednicamente relevantes durante un periodo de 8 semanas. En todos los cursos leves a moderados de colitis ulcerosa, la budesonida MMX debe considerarse por tanto una opci\u00f3n terap\u00e9utica antes del uso de esteroides sist\u00e9micos.<\/p>\n

Inhibidores de la migraci\u00f3n leucocitaria (vedolizumab, Entyvio) en la enfermedad de Crohn y la colitis<\/h2>\n

En marzo de 2016, se aprob\u00f3 Entyvio\u00ae (vedolizumab) para el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. El vedolizumab es un anticuerpo que se dirige a una mol\u00e9cula de adhesi\u00f3n de los linfocitos activados. La \u03b27-integrina o la \u03b14\/\u03b27-integrina se une a la MadCAM, que s\u00f3lo se expresa en las c\u00e9lulas endoteliales vasculares del intestino. Esto convierte al vedolizumab en un inhibidor de la migraci\u00f3n leucocitaria espec\u00edfico del intestino. Como era de esperar, los ensayos cl\u00ednicos s\u00f3lo mostraron tasas bajas de efectos secundarios [4,5]. Tambi\u00e9n mostr\u00f3 tasas de respuesta y remisi\u00f3n alentadoras, significativamente mejores que el placebo, tanto para la colitis ulcerosa como para la enfermedad de Crohn [4,5].<\/p>\n

En los ensayos cl\u00ednicos, se eligi\u00f3 un punto final para la terapia de inducci\u00f3n despu\u00e9s de 6 semanas. Sin embargo, esto parece ser muy pronto para el vedolizumab. Los leucocitos de la mucosa no ven inhibida su funci\u00f3n. Siguen produciendo citocinas y mensajeros proinflamatorios y, por tanto, siguen contribuyendo a la inflamaci\u00f3n. Por lo tanto, el vedolizumab no es un inmunosupresor. S\u00f3lo impide que los linfocitos reactivados migren a la mucosa intestinal. Las c\u00e9lulas inmunitarias activadas ya existentes seguir\u00e1n impulsando la respuesta inmunitaria. Dado que viven una media de unos 100 d\u00edas, cabe esperar un \u00e9xito terap\u00e9utico del vedolizumab al cabo de 6 a 12 semanas.<\/p>\n

De hecho, varios estudios adem\u00e1s del estudio pivotal, por ejemplo el de Sands et al, mostraron que tras 10 semanas hay una mejora significativa del efecto del vedolizumab en comparaci\u00f3n con el intervalo de 6 semanas [6]. As\u00ed que necesita algo de paciencia al iniciar la terapia con vedolizumab. En caso necesario, el vedolizumab debe combinarse con la terapia esteroidea para la inducci\u00f3n de la remisi\u00f3n.Los datos de la experiencia real en Alemania y Francia sugieren que puede conseguirse un efecto positivo en m\u00e1s del 70% de los pacientes [7,8]. La cicatrizaci\u00f3n de la mucosa puede lograrse al cabo de un tiempo en casi la mitad de los pacientes.<\/p>\n

Por ello, se est\u00e1 debatiendo si el vedolizumab no deber\u00eda utilizarse como biol\u00f3gico de primera l\u00ednea en la colitis ulcerosa, ya que las tasas de remisi\u00f3n y, por tanto, la eficacia son similares a las de los inhibidores del TNF, pero se registran menos efectos secundarios. En particular, dado que no se induce inmunosupresi\u00f3n, hay un n\u00famero significativamente menor de infecciones. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el vedolizumab es bastante inadecuado en presencia de manifestaciones extraintestinales como pioderma gangraenosum, eritema nodoso o artritis de las peque\u00f1as articulaciones. Al ser espec\u00edfico del intestino, el vedolizumab no aborda las manifestaciones articulares. En el futuro, cabe esperar que se aprueben otros inhibidores de la integrina en Europa y Suiza. Sin embargo, pasar\u00e1 alg\u00fan tiempo antes de que eso ocurra.<\/p>\n

Inhibidores de la cinasa JAK en la colitis ulcerosa<\/h2>\n

Se dispone de datos positivos de un estudio de fase II en colitis ulcerosa para el inhibidor de la quinasa Janus tofacitinib [9]. Se observ\u00f3 una respuesta cl\u00ednica al cabo de 8 semanas en el 32%, 48%, 61% y 78% de los pacientes con una dosis de 0,5 mg (p=0,39), 3 mg (p=0,55), 10 mg (p=0,10) y 15 mg (p<0,001) en comparaci\u00f3n con el placebo (42%) [9]. Se observ\u00f3 remisi\u00f3n cl\u00ednica (definida como puntuaci\u00f3n Mayo <2, sin subpuntuaci\u00f3n >1) a las 8 semanas en el 13%, 33%, 48% y 41% de los pacientes con dosis de 0,5 mg (p=0,76 ), 3 mg (p=0,01), 10 mg (p<0,001) y 15 mg (p<0,001), respectivamente, frente a placebo (10%). Como efecto secundario, se observ\u00f3 principalmente un aumento del colesterol HDL dependiente de la dosis. Mientras tanto, tambi\u00e9n se ha completado con \u00e9xito un estudio de fase III que demuestra un efecto significativo del tofacitinib.<\/p>\n

Por lo tanto, se espera que est\u00e9 disponible como medicamento oral para los pacientes de Europa y Suiza en un futuro pr\u00f3ximo. La eficacia del tofacitinib en la colitis ulcerosa parece alentadora. Lo especial es que, como se ha mencionado, tambi\u00e9n puede tomarse como medicamento oral. El tofacitinib (Xeljanz\u00ae) ya ha sido aprobado en Suiza para la artritis reumatoide y existe una experiencia pr\u00e1ctica positiva. La tasa de efectos secundarios parece ser baja. Puede ser posible introducir el tofacitinib antes o en lugar de la azatioprina en el tratamiento de la colitis ulcerosa. El efecto parece ser m\u00e1s r\u00e1pido que con el inmunosupresor azatioprina, la inmunosupresi\u00f3n es menos pronunciada y se observan menos infecciones. La aprobaci\u00f3n del tofacitinib es posible para 2017. Otros inhibidores de la cinasa JAK se encuentran en fase de desarrollo cl\u00ednico.<\/p>\n

Ustekinumab (Stelara\u00ae) para la enfermedad de Crohn<\/h2>\n

En 2008 ya se demostr\u00f3 un efecto positivo del ustekinumab para la enfermedad de Crohn [10]. Sin embargo, pasaron muchos a\u00f1os antes de que un estudio de fase III pudiera demostrar un efecto claramente significativo del ustekinumab en el tratamiento de la enfermedad de Crohn [11, 12]. Stelara\u00ae induce principalmente la remisi\u00f3n en la enfermedad de Crohn cuando se administra inicialmente por v\u00eda intravenosa. Estudios anteriores preve\u00edan la aplicaci\u00f3n subcut\u00e1nea, pero \u00e9sta sigue teniendo un efecto terap\u00e9utico insuficiente en la fase de inducci\u00f3n. En los estudios actuales, Stelara\u00ae se utiliz\u00f3 por v\u00eda intravenosa a una concentraci\u00f3n de 6 mg\/kg de peso corporal. Esta dosis era muy superior a la dosis subcut\u00e1nea de estudios anteriores. El mantenimiento de la remisi\u00f3n se realiz\u00f3 con 130 mg por v\u00eda subcut\u00e1nea cada 8 semanas. La terapia de mantenimiento con ustekinumab dio lugar a tasas de remisi\u00f3n cl\u00ednica significativamente superiores (41,7% frente a 27,4%, p=0,03) y de respuesta cl\u00ednica (69,4% frente a 42,5%, p<0,001) tras 22 semanas en comparaci\u00f3n con el placebo. Se produjeron infecciones graves en 7 pacientes (6 pacientes con ustekinumab) durante la inducci\u00f3n, y en 11 pacientes durante el mantenimiento de la remisi\u00f3n (4 pacientes con ustekinumab). Por lo tanto, Stelara\u00ae no parece tener un efecto inmunosupresor muy fuerte.<\/p>\n

Las primeras experiencias en reumatolog\u00eda son positivas e indican que puede utilizarse bien. Inicialmente, parec\u00eda que los pacientes con enfermedad de Crohn que hab\u00edan fracasado previamente en la terapia anti-TNF responder\u00edan al ustekinumab. Mientras tanto, los resultados sugieren que la respuesta a Stelara\u00ae es independiente de si ya se ha administrado una terapia anti-TNF.<\/p>\n

Ustekinumab neutraliza una subunidad de las citocinas IL-23 e IL-12, cada una de las cuales consta de dos prote\u00ednas. Inicialmente, se supuso que el antagonismo contra la IL12 era el mecanismo funcional real. Ahora se puede suponer que la neutralizaci\u00f3n de la IL23 contribuye esencialmente a las funciones antiinflamatorias. Otros anticuerpos contra otra subunidad de la interleucina 23 (p19) se encuentran en fase de pruebas cl\u00ednicas en la empresa. Cabe suponer que el ustekinumab no seguir\u00e1 siendo la \u00fanica sustancia de la familia de los inhibidores de la IL23 que se apruebe para la enfermedad de Crohn y, posiblemente, la colitis ulcerosa.<\/p>\n

Lecitina para la colitis ulcerosa<\/h2>\n

Otro enfoque terap\u00e9utico innovador es la administraci\u00f3n de lecitina para la colitis ulcerosa. La fosfatidilcolina (o lecitina) es una sustancia de la clase de los fosfol\u00edpidos y un componente natural de la mucosa intestinal. Se libera en la luz intestinal en la parte inferior del intestino delgado y favorece la funci\u00f3n de barrera de la capa de moco de la pared intestinal para que pocos componentes bacterianos y toxinas puedan llegar a la superficie de la mucosa [13]. Forma una capa protectora sobre la mucosa, por as\u00ed decirlo. En los pacientes con colitis ulcerosa, la concentraci\u00f3n de esta fosfatidilcolina protectora en la capa mucosa del colon se reduce hasta en un 70% [14]. Un primer estudio multic\u00e9ntrico demostr\u00f3 un efecto positivo de la lecitina en la colitis ulcerosa refractaria de leve a moderada a los 5-ASA [15]. Actualmente, un ensayo de registro intenta confirmar los resultados positivos.<\/p>\n

Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Rubin DT, et al: La espuma de budesonida tiene un perfil de seguridad favorable para inducir la remisi\u00f3n en la proctitis ulcerosa de leve a moderada o en la proctosigmoiditis. Dig Dis Sci 2015; 60(11): 3408-17.<\/li>\n
  2. Travis SP, et al: Budesonida MMX una vez al d\u00eda en la colitis ulcerosa activa de leve a moderada: resultados del estudio aleatorizado CORE II. Gut 2014; 63(3): 433-41.<\/li>\n
  3. Sandborn WJ, et al: Los comprimidos de liberaci\u00f3n prolongada de budesonida MMX(R) una vez al d\u00eda inducen la remisi\u00f3n en pacientes con colitis ulcerosa de leve a moderada: resultados del estudio CORE I. Gastroenterolog\u00eda 2012; 143(5): 1218-26 e1-2.<\/li>\n
  4. Sandborn WJ, et al: Vedolizumab como terapia de inducci\u00f3n y mantenimiento para la enfermedad de Crohn. N Engl J Med 2013; 369(8): 711-21.<\/li>\n
  5. Feagan BG, et al: Vedolizumab como terapia de inducci\u00f3n y mantenimiento para la colitis ulcerosa. N Engl J Med 2013; 369(8): 699-710.<\/li>\n
  6. Sands BE, et al: Efectos del tratamiento de inducci\u00f3n con vedolizumab en pacientes con enfermedad de Crohn en los que fracas\u00f3 el tratamiento con antagonistas del factor de necrosis tumoral. Gastroenterolog\u00eda 2014; 147(3): 618-627 e3.<\/li>\n
  7. Stallmach A, et al: El vedolizumab proporciona un beneficio cl\u00ednico a lo largo de 1 a\u00f1o en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal activa – un estudio observacional multic\u00e9ntrico prospectivo. Aliment Pharmacol Ther, 2016.<\/li>\n
  8. Amiot A, et al: Eficacia y seguridad de la terapia de inducci\u00f3n con vedolizumab en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016.<\/li>\n
  9. Sandborn WJ, et al: Tofacitinib, un inhibidor oral de la cinasa Janus, en la colitis ulcerosa activa. N Engl J Med 2012; 367(7): 616-24.<\/li>\n
  10. Sandborn WJ, et al: Ensayo aleatorizado de ustekinumab, un anticuerpo monoclonal de interleucina-12\/23 humana, en pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave. Gastroenterolog\u00eda 2008; 135(4): 1130-41.<\/li>\n
  11. Sandborn WJ, et al: O-001 A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase3 Study of Ustekinumab, a Human IL-12\/23P40 mAB, in Moderate-Service Crohn’s Disease Refractory to Anti-TFNalpha: UNITI-1. Inflamm Bowel Dis 2016; 22 Suppl 1: S1.<\/li>\n
  12. Sandborn WJ, et al: Terapia de inducci\u00f3n y mantenimiento con ustekinumab en la enfermedad de Crohn refractaria. N Engl J Med 2012; 367(16): 1519-28.<\/li>\n
  13. Stremmel W, et al.: La fosfatidilcolina (lecitina) y la capa mucosa: \u00bfPruebas de eficacia terap\u00e9utica en la colitis ulcerosa? Dig Dis 2010; 28(3): 490-6.<\/li>\n
  14. Ehehalt R, et al.: Fosfatidilcolina y lisofosfatidilcolina en la mucosa intestinal de pacientes con colitis ulcerosa. Un enfoque cuantitativo mediante nanoelectroespray-espectrometr\u00eda de masas en t\u00e1ndem. Scand J Gastroenterol 2004; 39(8): 737-42.<\/li>\n
  15. Karner M, et al: Primer estudio multic\u00e9ntrico de la fosfatidilcolina de liberaci\u00f3n modificada “LT-02” en la colitis ulcerosa: un ensayo aleatorizado y controlado con placebo en cursos refractarios a la mesalazina. Am J Gastroenterol 2014; 109(7): 1041-51.<\/li>\n<\/ol>\n

    PR\u00c1CTICA GP 2016; 11(11): 12-15<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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