{"id":321941,"date":"2020-04-23T02:00:00","date_gmt":"2020-04-23T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/estrategias-de-tratamiento-en-el-cpnm-metastasico-alk-positivo-y-ros1-positivo\/"},"modified":"2020-04-23T02:00:00","modified_gmt":"2020-04-23T00:00:00","slug":"estrategias-de-tratamiento-en-el-cpnm-metastasico-alk-positivo-y-ros1-positivo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/estrategias-de-tratamiento-en-el-cpnm-metastasico-alk-positivo-y-ros1-positivo\/","title":{"rendered":"Estrategias de tratamiento en el CPNM metast\u00e1sico ALK-positivo y ROS1-positivo"},"content":{"rendered":"

La terapia del CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo se ha desarrollado considerablemente en los \u00faltimos a\u00f1os con la disponibilidad de varios inhibidores de ALK o ROS1. En esta CME se resumen y discuten las directrices actuales de la ESMO y los datos de los estudios m\u00e1s importantes.<\/strong><\/p>\n

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Con 4300 nuevos diagn\u00f3sticos al a\u00f1o, el carcinoma bronquial es uno de los tipos de c\u00e1ncer m\u00e1s frecuentes en Suiza [1]. La enfermedad tambi\u00e9n est\u00e1 asociada a la mortalidad m\u00e1s alta (21,6%) relacionada con el c\u00e1ncer en los hombres y la segunda m\u00e1s alta (15,7%) en las mujeres, despu\u00e9s del c\u00e1ncer de mama [1]. El c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico (CPNM) est\u00e1 presente en el 85% de los pacientes, con mayor frecuencia con histolog\u00eda de adenocarcinoma (40%). Adem\u00e1s, pueden detectarse fusiones de la quinasa del linfoma anapl\u00e1sico (ALK) en aproximadamente el 5% de los tumores y fusiones del protooncog\u00e9n 1, receptor tirosina quinasa (ROS1) en aproximadamente el 4,5% [2]. En comparaci\u00f3n con el resto de la poblaci\u00f3n, los pacientes con CPNM positivo para ALK o ROS1 son m\u00e1s j\u00f3venes y, con mayor frecuencia, nunca han fumado o han fumado poco [3,4]. Mientras tanto, la prueba de biomarcadores ALK\/ROS1 es un componente establecido en el diagn\u00f3stico del CPNM y constituye una base necesaria para las decisiones terap\u00e9uticas [5]. Para los pacientes con enfermedad metast\u00e1sica (estadio IV), el tratamiento se sit\u00faa en el \u00e1mbito paliativo y tiene como objetivo mejorar los s\u00edntomas, al menos mantener la calidad de vida y prolongar la supervivencia global [6]. Con la aprobaci\u00f3n de los inhibidores de ALK del 1. (Crizotinib), 2. (alectinib, ceritinib) y 3\u00aa generaci\u00f3n (lorlatinib), se revolucion\u00f3 y personaliz\u00f3 la terapia [7]. En esta CME se resumen y discuten las directrices actuales de la ESMO y los datos de los estudios m\u00e1s importantes. Aqu\u00ed nos centraremos en los medicamentos aprobados en Suiza [8].<\/p>\n

Terapia de primera l\u00ednea<\/h2>\n

Las directrices de la ESMO recomiendan el uso de crizotinib, alectinib, ceritinib o brigatinib** en la primera l\u00ednea de tratamiento (Tab. 1)<\/strong> [5]. En el ensayo PROFILE-1014, se observ\u00f3 una prolongaci\u00f3n significativa de la mediana de la supervivencia libre de progresi\u00f3n (SLP) con crizotinib en comparaci\u00f3n con la quimioterapia con cisplatino o carboplatino en combinaci\u00f3n con pemetrexed (10,9 frente a 7,0 meses, HR 0,45, p>0,001) [13]. Las tasas de respuesta objetiva (ORR) fueron del 74% con crizotinib y del 45% en el brazo de quimioterapia [13]. Tras un periodo de observaci\u00f3n de unos 46 meses, la mediana de la SG en el brazo de crizotinib a\u00fan no se hab\u00eda alcanzado y era de 47,5 meses con quimioterapia (HR 0,76; p=0,0978). Aunque el crizotinib fue num\u00e9ricamente superior, no hubo diferencias estad\u00edsticamente significativas en la SG entre los brazos de tratamiento, muy probablemente debido a efectos cruzados o a terapias de seguimiento muy eficaces tras la progresi\u00f3n [14].<\/p>\n

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Como otra opci\u00f3n en la terapia de primera l\u00ednea, el ceritinib mostr\u00f3 una mejora significativa de la mediana de la SLP (16,6 frente a 8,1 meses, HR 0,55, p<0,00001) en comparaci\u00f3n con la quimioterapia basada en platino (cisplatino o carboplatino m\u00e1s pemetrexed seguido de terapia de mantenimiento con pemetrexed) en el ensayo ASCEND-4 [15]. La mediana de la SG a\u00fan no se hab\u00eda alcanzado con ceritinib y fue de 26,2 meses con quimioterapia (HR 0,73, p=0,056) [15].<\/p>\n

El ensayo ALEX compar\u00f3 el inhibidor ALK de 2\u00aa generaci\u00f3n alectinib con crizotinib en pacientes no tratados previamente [16]. El alectinib mostr\u00f3 una mediana de SLP significativamente mejorada en comparaci\u00f3n con el crizotinib (no alcanzada frente a 11,1 meses, HR 0,47, p<0,001) [16]. Tambi\u00e9n se obtuvo un resultado similar en el ensayo japon\u00e9s J-ALEX (alectinib, no alcanzado frente a crizotinib, 10,2 meses, HR 0,34, p>0,001) [17]. El alectinib fue mejor tolerado en ambos ensayos, con menos interrupciones, reducciones de dosis o discontinuaciones que el crizotinib [16,17].<\/p>\n

Desarrollo de mutaciones de resistencia<\/h2>\n

Pr\u00e1cticamente todos los pacientes con CPNM ALK-positivo experimentan una progresi\u00f3n en el plazo de uno a dos a\u00f1os tras la terapia de primera l\u00ednea con un inhibidor de ALK debido a una resistencia primaria o adquirida [5,18]. En este contexto, la resistencia puede deberse a cambios espec\u00edficos de ALK (on-target), como mutaciones de ALK o amplificaciones del gen ALK, o a otros mecanismos (off-target), como la activaci\u00f3n de v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n alternativas [18].<\/p>\n

Alrededor del 20% de los pacientes en tratamiento con crizotinib y m\u00e1s de la mitad con un inhibidor de ALK de 2\u00aa generaci\u00f3n (alectinib, ceritinib) desarrollan mutaciones de resistencia [18]. El espectro de resistencia tras la progresi\u00f3n con crizotinib difiere significativamente del de los inhibidores de ALK de 2\u00aa generaci\u00f3n  [18] . Por ejemplo, la mutaci\u00f3n ALK p.G1202R s\u00f3lo puede detectarse en el 2% de las biopsias resistentes al crizotinib, pero se presenta como la mutaci\u00f3n de resistencia m\u00e1s com\u00fan entre los inhibidores ALK de 2\u00aa generaci\u00f3n, confiriendo as\u00ed resistencia tumoral a todos los inhibidores ALK de 2\u00aa generaci\u00f3n [18]. Cada inhibidor de ALK tambi\u00e9n parece estar asociado a un espectro espec\u00edfico de mutaciones de resistencia [18]. Los inhibidores de ALK de 3\u00aa generaci\u00f3n (lorlatinib y brigatinib) cubren un campo m\u00e1s amplio de mutaciones de resistencia a ALK (incluida ALK p.G1202R) que los inhibidores de ALK m\u00e1s antiguos [18].<\/p>\n

Terapia de segunda l\u00ednea<\/h2>\n

La elecci\u00f3n de la terapia a partir de la segunda l\u00ednea est\u00e1 muy influida por las mutaciones de resistencia presentes.  Por tanto, debe utilizarse un an\u00e1lisis de mutaciones en el ADN tumoral circulante libre (ADNtc; la llamada biopsia l\u00edquida) o en una nueva biopsia de tejido para determinar el mecanismo de resistencia en caso de progresi\u00f3n bajo un inhibidor de ALK de 1\u00aa o 2\u00aa generaci\u00f3n [19]. Este procedimiento tambi\u00e9n se sugiere en las directrices de la ESMO como parte del proceso de toma de decisiones para elegir la siguiente l\u00ednea de terapia [5].<\/p>\n

En comparaci\u00f3n con la quimioterapia, el crizotinib mejor\u00f3 significativamente la mediana de la SLP (7,7 frente a 3,0 meses, HR 0,49, p<0,001) y la ORR (65% frente a 20%) en el ensayo PROFILE-1007 en pacientes na\u00efve al inhibidor ALK pero pretratados con un r\u00e9gimen basado en platino [20]. El crizotinib se recomienda como siguiente l\u00ednea de tratamiento si no se ha utilizado antes [5].<\/p>\n

En pacientes pretratados con quimioterapia y crizotinib, se observ\u00f3 una mejora significativa de la mediana de la SLP de 3,8 meses con ceritinib en comparaci\u00f3n con la quimioterapia en el ensayo ASCEND-5 (5,4 frente a 1,6 meses, HR 0,49, p<0,0001) [21]. El alectinib tambi\u00e9n logr\u00f3 una mediana de SLP significativamente prolongada de 9,6 meses en comparaci\u00f3n con 1,4 meses con quimioterapia en el ensayo ALUR en pacientes tras quimioterapia y pretratamiento con crizotinib (HR 0,15, p<0,001) [22]. Bas\u00e1ndose en estos datos, se recomienda ceritinib o alectinib como terapia de segunda l\u00ednea tras la progresi\u00f3n o intolerancia con crizotinib [5].<\/p>\n

Terapia en l\u00edneas posteriores<\/h2>\n

En las \u00faltimas l\u00edneas de terapia, la elecci\u00f3n de los inhibidores de ALK disponibles suele estar limitada debido a las mutaciones de resistencia existentes.  En un estudio de fase II, se prob\u00f3 el inhibidor de ALK de 3\u00aa generaci\u00f3n lorlatinib en pacientes que hab\u00edan sido tratados previamente con dos o tres inhibidores de ALK (lorlatinib de 1\u00aa generaci\u00f3n). o de 2\u00aa generaci\u00f3n , crizotinib, alectinib, ceritinib) con o sin quimioterapia lograron una ORR del 38,7% y una mediana de SLP de 6,9 meses [23]. En un an\u00e1lisis adicional, se investig\u00f3 la eficacia del lorlatinib en el contexto de diferentes mutaciones de resistencia ALK. Tras el fracaso del tratamiento con crizotinib, el lorlatinib demostr\u00f3 ser muy eficaz en pacientes con y sin mutaciones de resistencia ALK [24]. Por el contrario, en pacientes que hab\u00edan recibido previamente al menos un inhibidor de ALK, se observ\u00f3 una eficacia significativamente mayor del lorlatinib en presencia de mutaciones de resistencia de ALK que en ausencia de mutaciones de resistencia de ALK [24]. Por lo tanto, las mutaciones de resistencia ALK podr\u00edan utilizarse como biomarcador de respuesta al tratamiento con lorlatinib tras el fracaso con un inhibidor ALK de 2\u00aa generaci\u00f3n  [24] . Tras el desarrollo de resistencia al crizotinib o a los inhibidores de ALK de 2\u00aa generaci\u00f3n, la terapia secuencial con lorlatinib* o brigatinib** es el enfoque preferido seg\u00fan las directrices de la ESMO [5].<\/p>\n

Pacientes con met\u00e1stasis cerebrales<\/h2>\n

A m\u00e1s del 20% de los pacientes con CPNM ALK-positivo se les diagnostican met\u00e1stasis cerebrales en el momento del diagn\u00f3stico inicial y la incidencia aumenta a m\u00e1s del 50% a medida que progresa la enfermedad [25]. Un reto en el tratamiento de las met\u00e1stasis cerebrales es superar la barrera hematoencef\u00e1lica. Los inhibidores de ALK de la 2\u00aa y 3\u00aa generaci\u00f3n mostraron propiedades significativamente mejores a este respecto en comparaci\u00f3n con el crizotinib [5,6].<\/p>\n

Todos los ensayos de inhibidores de ALK incluyeron pacientes con met\u00e1stasis cerebrales. Un an\u00e1lisis prospectivo de datos de pacientes con met\u00e1stasis cerebrales en el ensayo PROFILE-1014 demostr\u00f3 que el crizotinib mejoraba significativamente las tasas de control de la enfermedad intracraneal en comparaci\u00f3n con la quimioterapia (Tabla 2) <\/strong>[26]. La duraci\u00f3n hasta la progresi\u00f3n tumoral intracraneal se prolong\u00f3 con crizotinib, pero la diferencia con el brazo de quimioterapia no fue estad\u00edsticamente significativa (Tab. 2)<\/strong> [26]. El ceritinib mejor\u00f3 la respuesta intracraneal y la mediana de la SLP en pacientes con met\u00e1stasis cerebrales existentes en comparaci\u00f3n con la quimioterapia basada en platino en el contexto de primera l\u00ednea (ensayo ASCEND-4) o tras un tratamiento previo con crizotinib y quimioterapia (ensayo ASCEND-5) (Tabla 2)<\/strong> [15,21]. En el estudio ALUR, los pacientes con met\u00e1stasis cerebrales mensurables tras la preterapia con crizotinib lograron una ORR intracraneal significativamente mayor con alectinib en comparaci\u00f3n con la quimioterapia (tab. 2)<\/strong> [22]. Tambi\u00e9n como terapia de primera l\u00ednea, el alectinib condujo a una mejora significativa de la mediana de la SLP en pacientes con met\u00e1stasis cerebrales en comparaci\u00f3n con el crizotinib en el ensayo ALEX, independientemente de si ya se hab\u00eda administrado radioterapia (tab. 2)<\/strong> [27]. En el estudio pivotal de fase II, se observ\u00f3 una ORR intracraneal de 53,1 meses y una mediana de SLP de 6,9 meses con lorlatinib en pacientes con met\u00e1stasis cerebrales tras un tratamiento previo con al menos dos inhibidores de ALK (tab. 2)<\/strong> [23].<\/p>\n

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Perfiles de seguridad de los inhibidores de ALK<\/h2>\n

Aunque, en general, todos los inhibidores de ALK pueden clasificarse como seguros, el perfil de seguridad de los agentes disponibles tambi\u00e9n desempe\u00f1a un papel importante en la elecci\u00f3n de la terapia, sobre todo si se encuentra en el \u00e1mbito paliativo, como en el CPNM ALK-positivo avanzado [28]. La tabla 3<\/strong> resume los aspectos de seguridad m\u00e1s importantes de los inhibidores de ALK aprobados en Suiza seg\u00fan la informaci\u00f3n especializada.<\/p>\n

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Secuencia de los inhibidores de ALK<\/h2>\n

Con la multitud de inhibidores de ALK disponibles, determinar una secuencia terap\u00e9utica \u00f3ptima sigue siendo un reto [29]. Cada inhibidor de ALK tiene caracter\u00edsticas \u00fanicas, que incluyen la penetraci\u00f3n en el sistema nervioso central, el perfil de seguridad y el espectro de actividad en diferentes mutaciones de resistencia [29].<\/p>\n

Adem\u00e1s del estado de aprobaci\u00f3n de los distintos inhibidores de ALK, los perfiles de toxicidad y los factores individuales de cada paciente tambi\u00e9n influyen en la elecci\u00f3n del tratamiento de primera l\u00ednea [7]. Dado que el crizotinib fue el primer inhibidor de ALK disponible, la mayor\u00eda de los datos est\u00e1n disponibles para secuencias que comienzan con crizotinib [29]. Seg\u00fan los ensayos cl\u00ednicos disponibles, cabe esperar que el crizotinib seguido de alectinib o ceritinib tenga una mediana de SLP de 5,4 a 15,6 meses, una mediana de SG de 14,9 a 26,0 meses y una ORR de 33,0% a 80,0% [29]. A\u00fan no se dispone de estudios que comparen directamente diferentes secuencias de inhibidores de ALK [29].<\/p>\n

El CPNM ROS1-positivo<\/h2>\n

ROS1 codifica un receptor tirosina quinasa muy similar a ALK [30]. Por ello, algunos de los inhibidores de ALK disponibles muestran una alta afinidad por ROS1 y, en consecuencia, actividad antitumoral en pacientes con CPNM ROS1-positivo [31].<\/p>\n

El crizotinib fue el primer inhibidor de ALK aprobado tambi\u00e9n para el tratamiento del CPNM ROS1-positivo y su eficacia en este entorno ha quedado demostrada en varios estudios prospectivos y retrospectivos [30,32\u201339]. En el estudio de fase I PROFILE-1001, se observ\u00f3 una ORR del 72% con crizotinib, con un 11% de pacientes que mostraron una respuesta completa y un 60% que mostraron una respuesta parcial [38]. La mediana de la SLP fue de 19,3 meses y la de la SG de 51,4 meses [38]. El perfil de seguridad del crizotinib fue comparable al de los pacientes con CPNM ALK-positivo [38]. El crizotinib tambi\u00e9n mostr\u00f3 una actividad antitumoral significativa en el ensayo METROS de fase II. La mediana de la SLP fue de 22,8 meses con una ORR del 65% [32]. En las directrices de la ESMO, se recomienda la monoterapia con crizotinib como terapia de primera o segunda l\u00ednea para pacientes con CPNM estadio IV ROS1-positivo [5]. Tras la terapia de primera l\u00ednea con crizotinib, puede ofrecerse quimioterapia basada en platino en segunda l\u00ednea [5].<\/p>\n

Debate y perspectivas de futuro<\/h2>\n

Las opciones de tratamiento para el CPNM ALK-positivo avanzado se ampl\u00edan constantemente. Los inhibidores de ALK del Los f\u00e1rmacos de 2\u00aa generaci\u00f3n se han establecido en el entorno resistente al crizotinib y se utilizan cada vez m\u00e1s en la primera l\u00ednea de tratamiento en pacientes con enfermedad avanzada [5]. Con lorlatinib como inhibidor de ALK del La 3\u00aa generaci\u00f3n es ahora otra opci\u00f3n disponible para los pacientes tras el fracaso del tratamiento con dos inhibidores de ALK [24]. Adem\u00e1s, hay m\u00e1s inhibidores de ALK en desarrollo cl\u00ednico o a punto de ser aprobados.<\/p>\n

El brigatinib a\u00fan no est\u00e1 aprobado en Suiza, pero se menciona en las directrices de la ESMO como una opci\u00f3n en la primera l\u00ednea de tratamiento. En el estudio ALTA-1L, se observ\u00f3 una mayor tasa de SLP con brigatinib en primera l\u00ednea de tratamiento (HR 0,49, p<0,001) que con crizotinib [40]. Los pacientes resistentes al crizotinib tambi\u00e9n mostraron una ORR del 45% y del 54% y una mediana de SLP de 9,2 y 12,9 meses, respectivamente, en el ensayo ALTA de brigatinib (90 mg o 180 mg al d\u00eda) [41]. La ORR intracraneal fue del 42% y del 67% y la mediana de la SLP intracraneal fue de 15,6 y 12,8 meses, respectivamente [41].<\/p>\n

In vitro, el inhibidor ALK ensartinib inhibi\u00f3 el crecimiento de las c\u00e9lulas NSCLC ALK-positivas 10 veces m\u00e1s que el crizotinib [42]. Adem\u00e1s, en un primer estudio de determinaci\u00f3n de dosis, los pacientes tratados con una dosis \u2265200 mg mostraron una tasa de respuesta (TR) del 60% y una mediana de SLP de 9,2 meses. En pacientes no tratados previamente con inhibidores ALK, se observ\u00f3 un RR del 80% y una mediana de SLP de 26,2 meses [42]. Desde 2016, se ha investigado la eficacia y la seguridad del ensartinib en comparaci\u00f3n con el crizotinib en el ensayo abierto de fase III eXalt3 (NCT02767804) en pacientes con CPNM ALK positivo na\u00efve a inhibidores de ALK [43].
\nAdem\u00e1s de las diversas monoterapias con inhibidores de ALK, tambi\u00e9n se est\u00e1n debatiendo opciones de combinaci\u00f3n con inhibidores de puntos de control inmunitarios como opciones de tratamiento para el CPNM ALK-positivo. Los datos iniciales de fase 1b del ensayo JAVELIN-101 mostraron una prometedora actividad antitumoral (ORR del 46,6%) y un perfil de seguridad aceptable con el anticuerpo monoclonal IgG1 anti-PD-L1 avelumab en combinaci\u00f3n con lorlatinib [44]. La combinaci\u00f3n de alectinib con el anticuerpo anti-PD-L1 atezolizumab tambi\u00e9n obtuvo los primeros resultados positivos en un estudio de fase 1b con toxicidad tolerable en pacientes no tratados previamente (mediana de seguimiento de 13 meses, ORR del 81%, mediana de SLP de 21,7 meses). Sin embargo, en el momento del an\u00e1lisis, s\u00f3lo 6 de los 21 pacientes eran progresivos [45].<\/p>\n

Actualmente tambi\u00e9n se est\u00e1n investigando otros inhibidores de ALK\/ROS1 en ensayos cl\u00ednicos para el CPNM ROS1-positivo. En un estudio de fase I\/II, se alcanz\u00f3 una ORR del 41% (IC del 95%: 29-53) con lorlatinib en pacientes ROS1-positivos, no tratados con TKI o tratados previamente (n=69) con o sin met\u00e1stasis en el SNC [46]. Se observ\u00f3 una respuesta objetiva en el 62% de los pacientes sin TKI (10% respuesta completa, 52% respuesta parcial), en el 45% de los pacientes con met\u00e1stasis en el SNC y en el 80% del grupo sin met\u00e1stasis en el SNC. La mediana del tiempo hasta la primera respuesta tumoral (TTR) fue de 1,4 meses y la mediana de la duraci\u00f3n de la respuesta (DOR) fue de 25,3 meses (IC 95%: 7,5-31,9) [46]. El ensayo pivotal de fase II de lorlatinib incluy\u00f3 una cohorte ROS1-positiva (EXP-6) adem\u00e1s de pacientes ALK-positivos (EXP1-5) [23,47]. Con lorlatinib, se observ\u00f3 una respuesta r\u00e1pida y sostenida en este grupo de pacientes, independientemente de la terapia previa con crizotinib [47]. La ORR global y la mediana de la SLP fueron del 36,2% y 9,9 meses, respectivamente, en los pacientes no tratados con crizotinib del 61,5% y 21,0 meses, y tras la preterapia con crizotinib del 26,5% y 8,5 meses, respectivamente [47]. El lorlatinib s\u00f3lo est\u00e1 aprobado en Suiza para el tratamiento del CPNM ALK-positivo [9].<\/p>\n

Otro compuesto que se est\u00e1 evaluando es el potente inhibidor de ROS1 entrectinib como opci\u00f3n de tratamiento en el CPNM avanzado ROS1-positivo. El an\u00e1lisis integrado de tres ensayos de fase I\/II (ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2) mostr\u00f3 una ORR del 77% y una mediana de SLP de 26 y 14 meses en pacientes sin y con met\u00e1stasis cerebrales, respectivamente [48]. El entrectinib mostr\u00f3 una buena tolerabilidad y un perfil de seguridad manejable [48].<\/p>\n

En general, la situaci\u00f3n del tratamiento de los pacientes con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo ha mejorado mucho en los \u00faltimos a\u00f1os. Sin embargo, son necesarios m\u00e1s estudios, por ejemplo para responder a las preguntas sobre la secuencia \u00f3ptima de los inhibidores de ALK. Con las aprobaciones previstas de otras sustancias, las opciones terap\u00e9uticas tambi\u00e9n se ampliar\u00e1n en el futuro.<\/p>\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n
    \n
  • En Suiza, los inhibidores de ALK crizotinib (1\u00aa generaci\u00f3n), alectinib y ceritinib (2\u00aa generaci\u00f3n) y lorlatinib (3\u00aa generaci\u00f3n) est\u00e1n aprobados para el tratamiento del CPNM avanzado ALK-positivo.<\/li>\n
  • Se recomienda el uso de crizotinib, alectinib o ceritinib como terapia de primera l\u00ednea para el CPNM ALK-positivo. El alectinib o el ceritinib son preferibles para las met\u00e1stasis cerebrales existentes.<\/li>\n
  • Aproximadamente el 20% de los pacientes en tratamiento con crizotinib y m\u00e1s del 50% con alectinib o ceritinib desarrollan mutaciones de resistencia. El espectro de resistencia de los inhibidores de ALK var\u00eda.<\/li>\n
  • Tras el desarrollo de resistencia bajo crizotinib, se recomienda alectinib o ceritinib como siguiente l\u00ednea de terapia.<\/li>\n
  • El lorlatinib cubre un campo m\u00e1s amplio de mutaciones de resistencia que los inhibidores de ALK del 1. y 2\u00aa generaci\u00f3n y, por tanto, se utiliza tras la progresi\u00f3n bajo alectinib o ceritinib.<\/li>\n
  • El crizotinib se recomienda como terapia de primera o segunda l\u00ednea para el CPNM ROS1-positivo.<\/li>\n<\/ul>\n

    * El lorlatinib est\u00e1 aprobado en Suiza tras la progresi\u00f3n con al menos dos inhibidores de ALK.
    \n** El brigatinib no est\u00e1 aprobado en Suiza.    <\/em><\/span><\/p>\n

    Literatura:<\/p>\n

      \n
    1. Krebsliga Schweiz – El c\u00e1ncer en Suiza: cifras importantes. A partir de diciembre de 2018.<\/li>\n
    2. Carcinoma pulmonar de c\u00e9lulas no peque\u00f1as. Mi genoma del c\u00e1ncer www.mycancer genome.org\/content\/disease\/non-small-cell-lung-carcinoma. \u00daltimo acceso: 15.10.2019.<\/li>\n
    3. Shaw AT, et al: Caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y resultados de los pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico portadores de EML4-ALK. Revista de oncolog\u00eda cl\u00ednica: revista oficial de la Sociedad Americana de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica, 2009. 27(26): 4247-4253.<\/li>\n
    4. Davare MA, et al: Structural insight into selectivity and resistance profiles of ROS1 tyrosine kinase inhibitors. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de Am\u00e9rica, 2015. 112(39): E5381-E5390.<\/li>\n
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    6. Griesinger F, et al.: Met\u00e1stasis cerebrales en el CPNM ALK-positivo: es hora de ajustar los algoritmos de tratamiento actuales. Oncotarget, 2018. 9(80): 35181-35194.<\/li>\n
    7. Ziogas DC, et al: Tratamiento del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas no peque\u00f1as ALK-positivo. Anales de medicina traslacional, 2018. 6(8): 141-141.<\/li>\n
    8. Lista de medicamentos autorizados para uso humano. www.swissmedic.ch\/swissmedic\/de\/home\/services\/listen_neu.html#-257211596. Visitado el 02.03.2020.<\/li>\n
    9. Informaci\u00f3n t\u00e9cnica actual Lorviqua\u00ae (lorlatinib). Estado de la informaci\u00f3n: enero de 2020. www.swissmedicinfo.ch.<\/li>\n
    10. Resumen actual de las caracter\u00edsticas del producto Xalkori\u00ae (crizotinib). Estado de la informaci\u00f3n: octubre de 2018. www.swissmedicinfo.ch.<\/li>\n
    11. Informaci\u00f3n t\u00e9cnica actual Alecensa\u00ae (alectinib). Estado de la informaci\u00f3n: abril de 2018. www.swissmedicinfo.ch.<\/li>\n
    12. Informaci\u00f3n t\u00e9cnica actual Zykadia\u00ae (ceritinib). Estado de la informaci\u00f3n: mayo de 2019. www.swissmedicinfo.ch.<\/li>\n
    13. Solomon, BJ, et al: Crizotinib de primera l\u00ednea frente a quimioterapia en c\u00e1ncer de pulm\u00f3n ALK-positivo. New England Journal of Medicine, 2014. 371(23): 2167-2177.<\/li>\n
    14. Solomon BJ, et al: An\u00e1lisis final de supervivencia global de un estudio que compara crizotinib en primera l\u00ednea frente a quimioterapia en c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico con mutaci\u00f3n ALK positiva. J Clin Oncol, 2018. 36(22): 2251-2258.<\/li>\n
    15. Soria JC, et al: Ceritinib de primera l\u00ednea frente a quimioterapia basada en platino en c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico avanzado con ALK reordenado (ASCEND-4): un estudio aleatorizado, abierto, de fase 3. Lancet, 2017. 389(10072): 917-929.<\/li>\n
    16. Peters S, et al: Alectinib frente a crizotinib en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico ALK-positivo no tratado. New England Journal of Medicine, 2017. 377(9): 829-838.<\/li>\n
    17. Hida T, et al: Alectinib frente a crizotinib en pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico ALK-positivo (J-ALEX): un ensayo de fase 3 abierto y aleatorizado. Lancet, 2017. 390(10089): 29-39.<\/li>\n
    18. Gainor JF, et al: Mecanismos moleculares de la resistencia a los inhibidores ALK de primera y segunda generaci\u00f3n en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n con reordenamiento ALK. Cancer discovery, 2016. 6(10): 1118-1133.<\/li>\n
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    20. Shaw AT, et al: Crizotinib frente a quimioterapia en c\u00e1ncer de pulm\u00f3n avanzado ALK-positivo. N Engl J Med, 2013. 368(25): 2385-2394.<\/li>\n
    21. Shaw, A.T., et al: Ceritinib frente a quimioterapia en pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico con ALK previamente tratados con quimioterapia y crizotinib (ASCEND-5): un ensayo aleatorizado, controlado, abierto, de fase 3. Lancet Oncol, 2017. 18(7): 874-886.<\/li>\n
    22. Novello S, et al: Alectinib frente a quimioterapia en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico positivo a la quinasa del linfoma anapl\u00e1sico (ALK) tratado con crizotinib: resultados del estudio de fase III ALUR. Anales de oncolog\u00eda : revista oficial de la Sociedad Europea de Oncolog\u00eda M\u00e9dica, 2018. 29(6): 1409-1416.<\/li>\n
    23. Solomon BJ, et al: Lorlatinib en pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico ALK-positivo: resultados de un estudio global de fase 2. Lancet Oncol, 2018.<\/li>\n
    24. Shaw AT, et al: Mutaciones de resistencia ALK y eficacia del lorlatinib en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico anapl\u00e1sico quinasa-positivo avanzado. Revista de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica, 2019. 37(16): 1370-1379.<\/li>\n
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    26. Solomon BJ, et al: Eficacia intracraneal del crizotinib frente a la quimioterapia en pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico avanzado ALK positivo: resultados del estudio PROFILE 1014. J Clin Oncol, 2016. 34(24): 2858-2865.<\/li>\n
    27. Gadgeel S, et al: Alectinib frente a crizotinib en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico anapl\u00e1sico linfoma quinasa-positivo (ALK+) sin tratamiento: resultados de eficacia en el SNC del estudio ALEX. Anales de oncolog\u00eda: revista oficial de la Sociedad Europea de Oncolog\u00eda M\u00e9dica, 2018. 29(11): 2214-2222.<\/li>\n
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    29. Barrows SM, et al: Revisi\u00f3n sistem\u00e1tica de la secuenciaci\u00f3n de los inhibidores de ALK en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico ALK-positivo. C\u00e1ncer de pulm\u00f3n (Auckland, N.Z.), 2019. 10: 11-20.<\/li>\n
    30. Michels S, et al: Seguridad y eficacia del crizotinib en pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n avanzado o metast\u00e1sico reordenado ROS1 (EUCROSS): Un ensayo cl\u00ednico europeo de fase II. Revista de Oncolog\u00eda Tor\u00e1cica, 2019. 14(7): 1266-1276.<\/li>\n
    31. Sehgal K, et al: Targeting ROS1 rearrangements in non-small cell lung cancer with crizotinib and other kinase inhibitors. Investigaci\u00f3n traslacional del c\u00e1ncer, 2018. 7(Suppl 7): S779-S786.<\/li>\n
    32. Landi L, et al: Crizotinib in MET deregulated or ROS1 rearranged pretreated non-small-cell lung cancer (METROS): a phase II, prospective, multicentre, two-arm trial. Investigaci\u00f3n cl\u00ednica del c\u00e1ncer, 2019.<\/li>\n
    33. Liu C, et al: Crizotinib in Chinese Patients with ROS1-Rearranged Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer in Routine Clinical Practice. Oncolog\u00eda dirigida, 2019: 1-9.<\/li>\n
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    37. Park S, et al: Caracter\u00edsticas y resultados de los pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas no peque\u00f1as ROS1-positivo en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica habitual. Revista de Oncolog\u00eda Tor\u00e1cica, 2018. 13(9): 1373-1382.<\/li>\n
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    41. Kim DW, et al: Brigatinib en pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico positivo a la quinasa del linfoma anapl\u00e1sico refractario al crizotinib: un ensayo de fase II aleatorizado y multic\u00e9ntrico. J Clin Oncol, 2017. 35(22): 2490-2498.<\/li>\n
    42. Horn L, et al: Ensartinib (X-396) en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas no peque\u00f1as ALK-positivo: Resultados de un estudio multic\u00e9ntrico de fase I\/II, primero en humanos. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research, 2018. 24(12): 2771-2779.<\/li>\n
    43. Horn L, et al: eXalt3: Un estudio de fase III de ensartinib (X-396) en c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico (CPNM) anapl\u00e1sico linfoma quinasa (ALK) positivo. Revista de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica, 2017. 35(15_suppl): TPS8578-TPS8578.<\/li>\n
    44. Shaw AT, et al: Avelumab (anti-PD-L1) en combinaci\u00f3n con crizotinib o lorlatinib en pacientes con CPNM avanzado previamente tratado: resultados de fase 1b de JAVELIN Lung 101. Journal of Clinical Oncology, 2018. 36(15_suppl): 9008-9008.<\/li>\n
    45. Kim DW, et al: Safety and clinical activity results from a phase Ib study of alectinib plus atezolizumab in ALK+ advanced NSCLC (aNSCLC). Revista de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica, 2018. 36(15_suppl): 9009-9009.<\/li>\n
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    47. Ou S, et al: OA02.03 Actividad cl\u00ednica del lorlatinib en pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico avanzado ROS1: estudio de fase 2 cohorte EXP-6. Journal of Thoracic Oncology, 2018. 13(10): S322-S323.<\/li>\n
    48. Barlesi F, et al: Entrectinib en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico (CPNM) localmente avanzado o metast\u00e1sico con fusi\u00f3n ROS1 positiva: an\u00e1lisis integrado de ALKA-372-001, STARTRK-1 y STARTRK-2. Ann Oncol., 2019. 30(suppl_2):109O.<\/li>\n<\/ol>\n

      InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2020; 8(2): 14-20 (publicado el 23.4.20, antes de impresi\u00f3n).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      La terapia del CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo se ha desarrollado considerablemente en los \u00faltimos a\u00f1os con la disponibilidad de varios inhibidores de ALK o ROS1. En esta CME se resumen…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":96020,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"C\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico (CPNM)","footnotes":""},"category":[11475,11478,11424,11336,11552],"tags":[11722,11725,11719,11723,11720,11721,11724],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-321941","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudios","category-formacion-continua","category-neumologia","category-oncologia","category-rx-es","tag-alk-es","tag-alk-positivo-es","tag-cancer-de-pulmon","tag-cancer-de-pulmon-de-celulas-no-pequenas","tag-cpnm","tag-metastasis-cerebrales","tag-ros1-positivo-es","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-13 16:32:42","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/321941","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=321941"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/321941\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/96020"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=321941"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=321941"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=321941"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=321941"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}