{"id":322227,"date":"2021-04-09T03:00:00","date_gmt":"2021-04-09T01:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/lugar-de-los-inhibidores-de-la-comt-en-la-terapia-del-parkinson\/"},"modified":"2023-01-12T14:10:05","modified_gmt":"2023-01-12T13:10:05","slug":"lugar-de-los-inhibidores-de-la-comt-en-la-terapia-del-parkinson","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/lugar-de-los-inhibidores-de-la-comt-en-la-terapia-del-parkinson\/","title":{"rendered":"Lugar de los inhibidores de la COMT en la terapia del Parkinson"},"content":{"rendered":"\n

Con el paso del tiempo, pueden producirse fluctuaciones en el efecto en la terapia del Parkinson con L-dopa. Entonces, el tratamiento de las discinesias y fluctuaciones motoras inducidas por la L-dopa es la tarea m\u00e1s importante en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. Un bloqueo adicional de la COMT puede provocar una prolongaci\u00f3n de la semivida de la L-dopa y un aumento de la biodisponibilidad.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

M\u00e1s de 50 a\u00f1os despu\u00e9s de su introducci\u00f3n en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica habitual, la L-dopa sigue siendo la sustancia m\u00e1s eficaz para controlar los s\u00edntomas motores de la enfermedad de Parkinson y contin\u00faa siendo uno de los f\u00e1rmacos para el Parkinson mejor tolerados [1,2]. Sin embargo, la terapia cr\u00f3nica a largo plazo con L-dopa se asocia al desarrollo de complicaciones motoras en forma de fluctuaciones del efecto y discinesias inducidas por el f\u00e1rmaco en algunos de los pacientes tratados. La frecuencia de estas complicaciones asociadas a la terapia con L-dopa var\u00eda en funci\u00f3n de la duraci\u00f3n de la enfermedad y de la terapia, de la dosis de L-dopa elegida y de la edad del paciente. En los estudios de terapia controlada, entre el 20 y el 30% de los pacientes desarrollaron complicaciones motoras en los primeros a\u00f1os de terapia, y esta tasa aumenta en la mayor\u00eda de las series a largo plazo hasta al menos el 50% tras m\u00e1s de cinco a\u00f1os de tratamiento [3,4]. Las encuestas realizadas a pacientes muestran regularmente que los afectados encuentran m\u00e1s estresantes las fluctuaciones en el efecto con episodios en parte impredecibles de s\u00edntomas recurrentes de Parkinson que la inquietud inducida por los f\u00e1rmacos, siempre que estos \u00faltimos no alcancen un nivel incapacitante [5]. El tratamiento de las discinesias y fluctuaciones motoras inducidas por -L-dopa sigue siendo una de las tareas m\u00e1s importantes tanto en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica como en la investigaci\u00f3n terap\u00e9utica en la enfermedad de Parkinson.<\/p>\n\n

Fluctuaciones motoras bajo L-dopa – espectro cl\u00ednico y mecanismos subyacentes<\/h2>\n\n

La presentaci\u00f3n m\u00e1s com\u00fan y tambi\u00e9n a menudo inicial de las fluctuaciones del efecto bajo L-dopa es el retorno de los s\u00edntomas parkinsonianos hacia el final de los intervalos de dosificaci\u00f3n de un tratamiento en curso con tomas repetidas a intervalos de cuatro o m\u00e1s horas y se denomina fen\u00f3meno de “desgaste”. Los pacientes perciben estas disminuciones como un retorno o un aumento de los signos motores cl\u00e1sicos del Parkinson, como el temblor, la rigidez muscular y la inmovilidad, pero tambi\u00e9n suelen ir acompa\u00f1adas de s\u00edntomas no motores, como sensaci\u00f3n de apat\u00eda, bloqueo del pensamiento, depresividad, ansiedad o dolor [6]. Esta combinaci\u00f3n de movilidad alterada con alteraciones adicionales del bienestar hace que las fases bajas sean especialmente desagradables para los pacientes [7]. Sin un interrogatorio espec\u00edfico sobre la asociaci\u00f3n temporal de los s\u00edntomas de queja con los momentos de toma de L-dopa, los fen\u00f3menos de desgaste pueden escapar a una clasificaci\u00f3n correcta, como han demostrado los estudios con cuestionarios de desgaste [8]. En la figura 1<\/span> se resumen otras manifestaciones de las fluctuaciones del impacto.<\/p>\n\n

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Desde el punto de vista fisiopatol\u00f3gico, la corta semivida (aprox. 90 minutos) de la L-dopa es la principal responsable de las fluctuaciones por desgaste, que provocan cambios regulares en los niveles m\u00e1ximos y m\u00ednimos en sangre durante la administraci\u00f3n de varias dosis \u00fanicas a lo largo del d\u00eda. Como la capacidad de almacenamiento neuronal de dopamina formada a partir de L-dopa ex\u00f3gena disminuye durante el curso de la enfermedad, estas oscilaciones perif\u00e9ricas tambi\u00e9n provocan fluctuaciones en la disponibilidad sin\u00e1ptica de dopamina. Fen\u00f3menos como el retraso en el inicio de la acci\u00f3n de una dosis oral o incluso la p\u00e9rdida completa del efecto de una dosis \u00fanica suelen deberse a una absorci\u00f3n gastrointestinal alterada (retraso del vaciado g\u00e1strico, competencia de la absorci\u00f3n intestinal de L-dopa con los amino\u00e1cidos de los alimentos), mientras que las ca\u00eddas repentinas e inesperadas del efecto, aparentemente sin relaci\u00f3n con el momento de la ingesta, se basan en cambios farmacodin\u00e1micos centrales [9]. (Fig. 1).<\/span><\/p>\n\n

Los factores de riesgo m\u00e1s importantes para el desarrollo de fluctuaciones motoras son la duraci\u00f3n de la enfermedad, el nivel de la dosis de L-dopa y la edad de los pacientes [10]. Mientras que el aumento del riesgo de complicaciones con la duraci\u00f3n de la enfermedad se explica por la p\u00e9rdida progresiva de neuronas de proyecci\u00f3n nigroestriatal y, por tanto, de la capacidad de almacenamiento de dopamina formada a partir de L-dopa ex\u00f3gena, el efecto de la edad (mayor riesgo en pacientes m\u00e1s j\u00f3venes) no se ha aclarado definitivamente. El efecto de la dosis de L-dopa es similar (una mayor dosis por peso corporal corresponde a un mayor riesgo).<\/p>\n\n

Opciones de tratamiento farmacol\u00f3gico para las fluctuaciones motoras<\/h2>\n\n

En principio, se dispone de tres clases de f\u00e1rmacos dopamin\u00e9rgicos para la farmacoterapia oral de pacientes con fluctuaciones del efecto de la L-dopa, as\u00ed como de antagonistas de los receptores de adenosina A2 para la terapia adyuvante en EE.UU. y Jap\u00f3n. [11] (Tab. 1). <\/span>Los agonistas de la dopamina (preparados orales est\u00e1ndar, preparados de liberaci\u00f3n sostenida y una formulaci\u00f3n transd\u00e9rmica) son capaces de compensar las fluctuaciones en el efecto de la L-dopa debido a su semivida significativamente m\u00e1s larga en comparaci\u00f3n con la L-dopa (o la administraci\u00f3n continua en el caso de la formulaci\u00f3n en parche). El tama\u00f1o del efecto de estas terapias adicionales en los estudios cl\u00ednicos se situ\u00f3 en el rango de una reducci\u00f3n del tiempo de desconexi\u00f3n diario acumulado de dos a tres horas que puede registrarse con los diarios de los pacientes. Los inhibidores de la monoaminooxidasa B (inhibidores de la MAO-B) prolongan el efecto de la L-dopa al bloquear la v\u00eda de degradaci\u00f3n central de la dopamina liberada sin\u00e1pticamente y se ha demostrado en ensayos cl\u00ednicos que reducen el tiempo de desconexi\u00f3n diario en aproximadamente una hora. Los inhibidores de la COMT prolongan el efecto de la L-dopa al alterar la farmacocin\u00e9tica perif\u00e9rica y tienen tama\u00f1os de efecto que van desde algo menos de una hora hasta algo menos de dos horas de reducci\u00f3n del tiempo de desconexi\u00f3n. La istradefylina, un inhibidor de los receptores A2 de la adenosina, tambi\u00e9n est\u00e1 aprobada en Jap\u00f3n y EE.UU. para el tratamiento de la fluctuaci\u00f3n de efectos El principio de acci\u00f3n de los antagonistas A2 A consiste en una potenciaci\u00f3n de la transducci\u00f3n de se\u00f1ales dopamin\u00e9rgicas en la denominada v\u00eda de proyecci\u00f3n indirecta desde el cuerpo estriado al globo p\u00e1lido. Estudios recientes sobre el tratamiento de la discinesia inducida por L-dopa con una formulaci\u00f3n de liberaci\u00f3n sostenida de amantadina, ahora aprobada en EE.UU., tambi\u00e9n han demostrado un efecto de este f\u00e1rmaco no dopamin\u00e9rgico sobre las fluctuaciones del efecto [12].<\/p>\n\n

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Adem\u00e1s de las medidas terap\u00e9uticas mencionadas, las fases bajas individuales tambi\u00e9n pueden tratarse con terapias denominadas “a demanda”, como las inyecciones subcut\u00e1neas de apomorfina y, m\u00e1s recientemente en EE.UU., tambi\u00e9n la administraci\u00f3n sublingual de apomorfina o la inhalaci\u00f3n de L-dopa. Para los pacientes con fluctuaciones refractarias del efecto que no responden satisfactoriamente a todas estas medidas, se dispone tanto de infusiones intestinales de L-dopa como de infusiones continuas subcut\u00e1neas de apomorfina [13].<\/p>\n\n

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Papel de los inhibidores de la COMT en el tratamiento de las fluctuaciones de efecto<\/h2>\n\n

La terapia cl\u00e1sica con L-dopa adopta la forma de preparados combinados de L-dopa con un inhibidor perif\u00e9ricamente activo de la amino\u00e1cido arom\u00e1tico descarboxilasa (AADC). De este modo, se impide que la dopamina se produzca a partir de la L-dopa administrada por v\u00eda oral en la periferia, especialmente en el h\u00edgado. Antes de la introducci\u00f3n de dichos inhibidores, la terapia basada \u00fanicamente en L-dopa se asociaba a una necesidad de dosis mucho mayor y tambi\u00e9n a efectos secundarios dopamin\u00e9rgicos perif\u00e9ricos, en particular n\u00e1useas e hipotensi\u00f3n. Sin embargo, a pesar de la inhibici\u00f3n de la AADC, el metabolismo hep\u00e1tico sigue teniendo lugar con la terapia cl\u00e1sica de L-dopa, que utiliza la v\u00eda de degradaci\u00f3n menos utilizada a trav\u00e9s de la catecol-o-metil transferasa. Esta v\u00eda metab\u00f3lica de la L-dopa conduce a la formaci\u00f3n del metabolito principal 3-o-metil-dopa (3-OMD), cuya semivida es significativamente m\u00e1s larga que la de la L-dopa y cuyo nivel en sangre en los pacientes de Parkinson tratados con L-dopa es muchas veces superior al de la L-dopa (Fig. 2)<\/span>.<\/p>\n\n

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Un bloqueo adicional de la COMT (doble inhibici\u00f3n enzim\u00e1tica de la AADC y la COMT) conduce a una prolongaci\u00f3n de la semivida de la L-dopa, as\u00ed como a un aumento de la biodisponibilidad [14]. Hist\u00f3ricamente, la tolcapona fue el primer inhibidor de la COMT introducido en la terapia del Parkinson, mostrando una eficacia muy buena con una reducci\u00f3n del tiempo de desconexi\u00f3n diario de hasta dos horas, pero tuvo que ser retirada temporalmente del mercado en la UE debido a una hepatotoxicidad grave y ahora s\u00f3lo se utiliza como f\u00e1rmaco de segunda l\u00ednea bajo una estrecha vigilancia de la funci\u00f3n hep\u00e1tica. El inhibidor de la COMT entacapona, que se aprob\u00f3 aproximadamente un a\u00f1o despu\u00e9s de que se aprobara por primera vez la tolcapona en 1997, est\u00e1 libre de tales efectos hepatot\u00f3xicos pero es menos eficaz que la tolcapona [15]. Ambos inhibidores de la COMT de primera generaci\u00f3n pueden producir diarrea, lo que obliga a interrumpir el tratamiento en un 3% a 5% de las personas tratadas, y provocar una decoloraci\u00f3n de la orina debido al efecto colorante de los metabolitos de estos dos compuestos nitrocatec\u00f3licos excretados en la orina [14].<\/p>\n\n

En 2016, se aprob\u00f3 un nuevo inhibidor selectivo de la COMT de acci\u00f3n perif\u00e9rica, la opicapona, para el tratamiento de las fluctuaciones de los efectos en la UE y tambi\u00e9n est\u00e1 disponible en Suiza desde 2020.<\/p>\n\n

Farmacolog\u00eda de la opicapona<\/h2>\n\n

La opicapona es un inhibidor selectivo de acci\u00f3n perif\u00e9rica de la COMT. En comparaci\u00f3n con la entacapona, existe una alta afinidad de uni\u00f3n a la enzima y una tasa de disociaci\u00f3n m\u00e1s lenta de la opicapona del complejo COMT [16]. Este \u00faltimo requiere una duraci\u00f3n de acci\u00f3n mucho m\u00e1s larga en comparaci\u00f3n con la entacapona o la tolcapona, con la posibilidad de una dosis diaria de opicapona. Los estudios de la actividad COMT en eritrocitos tanto de voluntarios sanos como de pacientes de Parkinson mostraron una reducci\u00f3n m\u00e1xima de hasta el 100% y de alrededor del 60% 24 horas despu\u00e9s de una dosis \u00fanica. (Fig. 3). <\/span>La mayor inhibici\u00f3n de la actividad COMT por la opicapona en comparaci\u00f3n con la entacapona tambi\u00e9n se reflej\u00f3 en una mayor reducci\u00f3n de los niveles plasm\u00e1ticos de 3 OMD (Fig. 2).<\/span> La biodisponibilidad (\u00e1rea bajo la curva, AUC) de una dosis \u00fanica de L-dopa m\u00e1s un inhibidor de la descarboxilasa aumenta hasta un 35% con la opicapona de forma dependiente de la dosis.La opicapona se convierte principalmente en metabolitos inactivos en el h\u00edgado y alrededor del 70% se elimina en las heces por excreci\u00f3n hepatobiliar. En pacientes con insuficiencia hep\u00e1tica moderadamente grave (Child-Pugh B), se producen aumentos significativos de la concentraci\u00f3n y la biodisponibilidad de la opicapona en comparaci\u00f3n con los individuos sanos, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis. Para uso en pacientes con trastornos hep\u00e1ticos graves (Child-Pugh C), no se dispone de datos y no se recomienda el uso de opicapona en este caso. En Suiza, en general no se recomienda el uso de opicapona en caso de disfunci\u00f3n hep\u00e1tica (Child-Pugh A,B,C) o cirrosis hep\u00e1tica.<\/p>\n\n

Estudios cl\u00ednicos sobre la eficacia del Opicapone<\/h2>\n\n

La aprobaci\u00f3n de la opicapona para el tratamiento de las fluctuaciones motoras en pacientes con Parkinson tratados con L-dopa se basa en las pruebas de eficacia de dos grandes estudios doble ciego de fase III (BIPARK I y II), que incluyeron un total de m\u00e1s de 1000 pacientes. [18] (Fig. 4). <\/span>En BIPARK I, se compararon tres dosis de opicapona (5 mg, 25 mg, 50 mg) con placebo y entacapona como comparador activo, mientras que en BIPARK II, se compararon 25 y 50 mg de opicapona con placebo. La mediana de la duraci\u00f3n de la enfermedad de los pacientes incluidos era de entre 7 y 8 a\u00f1os y, en el momento de la inclusi\u00f3n en el estudio, la mediana del tiempo de descanso diario era de aproximadamente seis horas. El criterio de valoraci\u00f3n primario de ambos estudios fue el cambio en el tiempo de descanso diario entre la inclusi\u00f3n en el estudio y el final de la fase de tratamiento doble ciego tras 15 semanas. Los an\u00e1lisis secundarios determinaron la prolongaci\u00f3n de la puntualidad en el mismo periodo, los cambios en los porcentajes de puntualidad y de puntualidad, el n\u00famero de los llamados respondedores de puntualidad con reducci\u00f3n de al menos una hora y de respondedores de puntualidad con prolongaci\u00f3n de al menos una hora. Adem\u00e1s, se evaluaron las valoraciones globales de los cambios en la EP por parte de los investigadores y los pacientes, as\u00ed como las escalas de calidad de vida (PDQ-39).<\/p>\n\n

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Los resultados del estudio en relaci\u00f3n con el criterio de valoraci\u00f3n primario de BIPARK I y BIPARK II se muestran en la figura 5<\/span>. La reducci\u00f3n media del tiempo de desconexi\u00f3n con 50 mg de opicapona fue de algo menos de dos horas y fue num\u00e9ricamente mayor que en el brazo de tratamiento con entacapona (1,6 h). Sin embargo, la comparaci\u00f3n entre opicapona y entacapona en BIPARK I s\u00f3lo se dise\u00f1\u00f3 para demostrar la no inferioridad; no se pudo demostrar una superioridad estad\u00edsticamente significativa de la opicapona en el dise\u00f1o elegido. El efecto placebo fue similar en ambos estudios (aproximadamente una hora) y los cambios en el tiempo de inicio se reflejaron en la reducci\u00f3n del tiempo de finalizaci\u00f3n en ambos estudios (1,4 y 1,8 horas, respectivamente, para 50 mg de opicapona en comparaci\u00f3n con 0,8 horas para el placebo).<\/p>\n\n

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Tras la finalizaci\u00f3n de la fase doble ciego de tres meses de BIPARK I y BIPARK II, se ofreci\u00f3 a los pacientes la continuaci\u00f3n del tratamiento abierto con opicapona en una fase de extensi\u00f3n de un a\u00f1o. Aqu\u00ed, todos los pacientes recibieron inicialmente 25 mg de opicapona una vez al d\u00eda con la posibilidad de ajustar la dosis en el curso. Los hallazgos m\u00e1s significativos de estos estudios de extensi\u00f3n fueron la persistencia del efecto sobre la reducci\u00f3n del tiempo off y la prolongaci\u00f3n del tiempo on en aquellos pacientes que ya hab\u00edan sido tratados con opicapona en la fase doble ciego. En el estudio de extensi\u00f3n BIPARK I, tambi\u00e9n se observ\u00f3 una mejora adicional estad\u00edsticamente significativa en el tiempo de desconexi\u00f3n diario absoluto de 40 minutos tras pasar del tratamiento doble ciego con entacapona al tratamiento abierto con 50 mg de opicapona [22]. En un an\u00e1lisis post hoc de este estudio de extensi\u00f3n de etiqueta abierta, los efectos fueron a\u00fan m\u00e1s sorprendentes en un subgrupo de 122 pacientes tratados con 50 mg de opicapona hasta el final del estudio, con una reducci\u00f3n aproximada de 70 minutos del tiempo off en comparaci\u00f3n con el tratamiento doble ciego con entacapona y una ganancia de 53 minutos del tiempo on sin discinesias angustiosas. (Fig. 6). <\/span>Otro an\u00e1lisis post-hoc determin\u00f3 la proporci\u00f3n de pacientes que mostraron una reducci\u00f3n de las horas de descanso diarias o un aumento de las horas de actividad diarias de al menos dos horas desde el inicio hasta el final del estudio (los llamados “superrespondedores”) en la fase doble ciego de BIPARK I y BIPARK II con 50 mg de opicapona. De un total de 265 pacientes en ambos estudios combinados, 100 (37%) cumpl\u00edan este criterio (Antonini et al., p\u00f3ster EAN 2020).<\/p>\n\n

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Tolerabilidad de la opicapona en ensayos cl\u00ednicos<\/h2>\n\n

Los acontecimientos adversos m\u00e1s frecuentes de la opicapona en los estudios resumidos anteriormente fueron la discinesia, que se produjo en el 16% en el brazo de dosificaci\u00f3n de 50 mg (BIPARK I) y el 24% (BIPARK II) en comparaci\u00f3n con el 4% y el 8% en los brazos de placebo de los dos estudios (Tabla 2)<\/span>. Aproximadamente el 6% de los pacientes de BIPARK I y BIPARK II que tomaban 50 mg de opicapona informaron de estre\u00f1imiento, mientras que no se notific\u00f3 ning\u00fan caso de diarrea cl\u00ednicamente relevante ni de decoloraci\u00f3n de la orina. Del mismo modo, en los estudios BIPARK I y II (incluidos los estudios de extensi\u00f3n de etiqueta abierta), no hubo pruebas de toxicidad hep\u00e1tica ni diferencias en las interrupciones del estudio relacionadas con efectos secundarios entre la opicapona y el placebo [18,23,24].<\/p>\n\n

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Uso de la opicapona en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica<\/h2>\n\n

La dosis diaria recomendada de opicapona es de 50 mg y debe tomarse como dosis \u00fanica una hora antes o despu\u00e9s de una dosis de L-dopa. La ingesta simult\u00e1nea de preparados de L-dopa y Opicapone puede provocar un aumento significativo de la tasa de absorci\u00f3n de L-dopa, por lo que desde un punto de vista pragm\u00e1tico se recomienda tomar Opicapone antes de acostarse, lo que suele facilitar el intervalo de una hora hasta la \u00faltima dosis diaria. Un cambio de un tratamiento previamente existente con Entacapona o Tolcapona a Opicapona puede realizarse en 24 horas sin una fase de “lavado”, ya que la inhibici\u00f3n de la COMT de los dos preparados dura menos de 24 horas. Aunque hasta ahora no se han observado algunos de los efectos secundarios limitantes de la entacapona o la tolcapona (diarrea, decoloraci\u00f3n urinaria o hepatotoxicidad en la tolcapona), la opicapona tambi\u00e9n puede causar efectos secundarios dopamin\u00e9rgicos al aumentar la biodisponibilidad de la L-dopa. Lo m\u00e1s habitual es la inducci\u00f3n o exacerbaci\u00f3n de la discinesia inducida por f\u00e1rmacos, que normalmente puede corregirse reduciendo la dosis diaria de L-dopa o las terapias dopamin\u00e9rgicas concomitantes, como los inhibidores de la MAO-B o los agonistas dopamin\u00e9rgicos. En los pacientes que ya presentan discinesias funcionalmente relevantes antes de la adici\u00f3n de Opicapone, puede considerarse una reducci\u00f3n de la dosis de L-dopa en un 20-30% simult\u00e1neamente al inicio del tratamiento. En este caso, sin embargo, un control a corto plazo (en la consulta o por tel\u00e9fono) deber\u00eda comprobar si se ha producido un deterioro del estado parkinsoniano como consecuencia de la reducci\u00f3n, y deber\u00edan realizarse nuevos ajustes si fuera necesario. Tambi\u00e9n existe un mayor riesgo de efectos dopamin\u00e9rgicos adversos tras la adici\u00f3n de opicapona en pacientes con disfunci\u00f3n cognitiva cl\u00ednicamente relevante, especialmente con antecedentes de alucinosis o confusi\u00f3n inducida por f\u00e1rmacos. Tambi\u00e9n en este caso son necesarios controles a corto plazo, as\u00ed como ajustes de la medicaci\u00f3n en caso necesario (reducci\u00f3n de la dosis de dopamin\u00e9rgicos, adici\u00f3n de quetiapina o clozapina).<\/p>\n\n

Un estudio observacional reciente de 495 pacientes en un entorno de pr\u00e1ctica cl\u00ednica mostr\u00f3 una tasa global de interrupci\u00f3n del tratamiento debido a efectos secundarios del 17% en los primeros tres a seis meses. La discinesia se produjo en el 11%, pero s\u00f3lo fue motivo de interrupci\u00f3n del tratamiento en el 1% [25]. En cambio, la proporci\u00f3n de pacientes que se asignaron a s\u00ed mismos uno de los tres grados de mejor\u00eda (de poco a mucho mejor) en la escala de autoevaluaci\u00f3n (‘Patient Global Impression of Change’, P-GIC) tras 3 meses de tratamiento con opicapona fue del 77% (48% “mucho” o “much\u00edsimo” mejor).<\/p>\n\n

Resumen<\/h2>\n\n

La adici\u00f3n de inhibidores de la COMT es una estrategia eficaz para mejorar las fluctuaciones motoras en tratamiento continuo con L-dopa, como han demostrado numerosos estudios de alta calidad [11]. La entacapona y la opicapona se encuentran entre los f\u00e1rmacos de primera elecci\u00f3n en esta indicaci\u00f3n, mientras que la tolcapona es un f\u00e1rmaco de segunda elecci\u00f3n debido a su hepatotoxicidad. La inhibici\u00f3n farmacol\u00f3gica de la COMT es el \u00fanico enfoque en la terapia farmacol\u00f3gica del Parkinson que modifica directamente uno de los factores patogen\u00e9ticos m\u00e1s esenciales para el desarrollo de las fluctuaciones del efecto: la corta vida media de la L-dopa. Esto hace que la administraci\u00f3n combinada de L-dopa e inhibidores de la COMT en pacientes con estas complicaciones motoras sea un enfoque racional que debe utilizarse precozmente. Por razones te\u00f3ricas, incluso se ha postulado que una combinaci\u00f3n con un inhibidor de la COMT ya utilizado al inicio del tratamiento con L-dopa podr\u00eda conducir a la prevenci\u00f3n de complicaciones motoras – sin embargo, un \u00fanico estudio que lo ha investigado hasta ahora encontr\u00f3 efectos negativos en t\u00e9rminos de discinesias m\u00e1s r\u00e1pidas y frecuentes en el transcurso de hasta cuatro a\u00f1os. [10].<\/p>\n\n

Hasta ahora, la terapia con inhibidores de la COMT se ha visto limitada por la toxicidad de la tolcapona, muy eficaz, y el efecto m\u00e1s d\u00e9bil de la entacapona en comparaci\u00f3n con la tolcapona. Adem\u00e1s, se produjeron reacciones de intolerancia intestinal con diarrea grave y decoloraci\u00f3n indeseable de la orina causada por ambas sustancias. Con la opicapona, se dispone de un nuevo representante altamente eficaz de esta clase, que presenta varias ventajas: el efecto inhibidor sobre la COMT es significativamente m\u00e1s fuerte que el de la entacapona, lo que tambi\u00e9n se ha reflejado en unos efectos num\u00e9ricamente mayores sobre la reducci\u00f3n diaria del tiempo OFF en los ensayos cl\u00ednicos en comparaci\u00f3n con la entacapona. La duraci\u00f3n de la inhibici\u00f3n de la COMT por la opicapona es duradera, lo que permite una dosificaci\u00f3n una vez al d\u00eda, y en los ensayos cl\u00ednicos no se han observado diarrea ni decoloraci\u00f3n de la orina. Esto deber\u00eda impulsar el uso de inhibidores de la COMT en el tratamiento de las fluctuaciones del efecto, pero teniendo en cuenta que la potenciaci\u00f3n de los efectos de la L-dopa tambi\u00e9n puede provocar efectos secundarios dopamin\u00e9rgicos. La discinesia es la m\u00e1s com\u00fan, pero casi siempre puede controlarse reduciendo la dosis de L-dopa. Los “efectos de ahorro” de la L-dopa mediante la adici\u00f3n de inhibidores potentes de la COMT, como la opicapona, tambi\u00e9n pueden utilizarse en la pr\u00e1ctica para evitar un aumento de la frecuencia de dosificaci\u00f3n de L-dopa.<\/p>\n\n

La inhibici\u00f3n de la COMT es un enfoque racional para optimizar la ingesta de L-dopa en pacientes con EP con fluctuaciones en el efecto, que tambi\u00e9n resulta \u00fatil y eficaz en combinaci\u00f3n con otras clases de f\u00e1rmacos (Tab. 1) <\/span>. Un requisito previo para el tratamiento oportuno es el diagn\u00f3stico cl\u00ednico a tiempo de las fluctuaciones de desgaste, que s\u00f3lo es posible con tiempo suficiente para el interrogatorio espec\u00edfico de los pacientes y, si es necesario, de los familiares o cuidadores.<\/p>\n\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n\n
    \n
  • M\u00e1s de la mitad de los pacientes de Parkinson tratados con L-dopa desarrollan fluctuaciones motoras (on-off fluctuations) en el curso a largo plazo. Las fases bajas son especialmente desagradables para los afectados debido a la combinaci\u00f3n de s\u00edntomas motores y no motores, pero las fluctuaciones de “desgaste” se pasan por alto f\u00e1cilmente en la pr\u00e1ctica sin un interrogatorio espec\u00edfico.<\/li>\n\n\n\n
  • La corta vida media de la L-dopa conduce a fluctuaciones del nivel sangu\u00edneo dependientes de la dosis y es un factor central en la patog\u00e9nesis de las fluctuaciones del efecto bajo L-dopa Los inhibidores de la COMT interfieren en el metabolismo perif\u00e9rico de la L-dopa y conducen a prolongaciones de la vida media y la biodisponibilidad. Por lo tanto, son f\u00e1rmacos de primera elecci\u00f3n para reducir las fluctuaciones del efecto bajo L-dopa.<\/li>\n\n\n\n
  • La opicapona es un nuevo inhibidor de la COMT de acci\u00f3n perif\u00e9rica con una larga duraci\u00f3n de acci\u00f3n y la opci\u00f3n de una dosis diaria. El efecto inhibidor sobre la COMT es m\u00e1s fuerte en comparaci\u00f3n con la entacapona y los ensayos cl\u00ednicos han mostrado reducciones num\u00e9ricamente mayores del tiempo diario OFF.<\/li>\n\n\n\n
  • La opicapona presenta ventajas sobre los anteriores inhibidores de la COMT en cuanto a la ausencia de inducci\u00f3n de diarrea o decoloraci\u00f3n de la orina. El efecto secundario m\u00e1s importante del Opicapone para la pr\u00e1ctica es una posible potenciaci\u00f3n de las discinesias inducidas por la L-dopa, por lo que puede ser necesario reducir la dosis de L-dopa.<\/li>\n\n\n\n
  • La adici\u00f3n de inhibidores de la COMT es una medida farmacol\u00f3gica racional y obvia para optimizar la farmacocin\u00e9tica de la L-dopa cuando se producen fluctuaciones del efecto.<\/li>\n<\/ul>\n\n
    \"\"<\/figure>\n\n

    Literatura:<\/p>\n\n

      \n
    1. Djamshidian A, Poewe W: Apomorfina y levodopa en la enfermedad de Parkinson: dos f\u00e1rmacos revolucionarios de los a\u00f1os 50. Parkinsonism Relat Disord 2016; S9-S12.<\/li>\n\n\n\n
    2. LeWitt PA, Fahn S: Terapia con levodopa para la enfermedad de Parkinson: una mirada hacia adelante y hacia atr\u00e1s. Neurolog\u00eda 2016; 86: S3-S12<\/li>\n\n\n\n
    3. Ahlskog JE, Muenter MD: Frecuencia de las discinesias y fluctuaciones motoras relacionadas con la levodopa seg\u00fan la estimaci\u00f3n de la literatura acumulada. Mov Disord 2001; 16: 448-458.<\/li>\n\n\n\n
    4. Chaudhuri RK, Poewe W, Brooks D: Complicaciones motoras y no motoras de la levodopa: fenomenolog\u00eda, factores de riesgo y caracter\u00edsticas de imagen. Mov Disord. 2018;33: 909-919.<\/li>\n\n\n\n
    5. Hung SW, Adeli GM, Arenovich T, et al: Percepci\u00f3n del paciente de la discinesia en la enfermedad de Parkinson. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81: 1112<\/li>\n\n\n\n
    6. Chou KL, Stacy M, Simuni T, et al: El espectro del “off” en la enfermedad de Parkinson: \u00bfQu\u00e9 hemos aprendido en 40 a\u00f1os? Parkinsonismo y trastornos relacionados 2018; 51: 9-16.<\/li>\n\n\n\n
    7. Politis M, Wu K, Molloy S, et al: S\u00edntomas de la enfermedad de Parkinson: la perspectiva del paciente. Mov Disord. 2010;25: 1646-1651.<\/li>\n\n\n\n
    8. Stocchi F, Antonini A, Barone P, grupo de estudio DEEP, et al: Early DEtection of wEaring off in Parkinson disease: the DEEP study. Parkinsonism Relat Disord. 2014 feb;20(2): 204-211.<\/li>\n\n\n\n
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    19. Lees AJ, Ferreira J, Rascol O, et al: Opicapone as Adjunct to Levodopa Therapy in Patients with Parkinson Disease and Motor Fluctuations: A Randomized Clinical Trial. JAMA neurolog\u00eda. 2017;74(2): 197-206.<\/li>\n\n\n\n
    20. Ferreira JJ, Lees A, Rocha JF, et al: Investigadores de Bi-Park 1. Opicapona como complemento de la levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras al final de la dosis: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado. Lancet Neurol. 2016 Feb;15(2): 154-165<\/li>\n\n\n\n
    21. Ferreira JJ, Lees A, Rocha JF, et al: Eficacia a largo plazo de la opicapona en pacientes con enfermedad de Parkinson fluctuante: un an\u00e1lisis conjunto de los datos de dos ensayos cl\u00ednicos de fase 3 y sus extensiones de etiqueta abierta. Eur J Neurol. 2019 Jul;26(7): 953-960.<\/li>\n\n\n\n
    22. Ferreira JJ, Lees A, Poewe W, et al: Eficacia de la opicapona y cambio de la entacapona en la enfermedad de Parkinson fluctuante. Neurolog\u00eda 2018; 90: e1849-e1857<\/li>\n\n\n\n
    23. Lees A, Ferreira JJ, Rocha JF, et al: Perfil de seguridad de la opicapona en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. J Parkinsons Dis. 2019;9(4): 733-740.<\/li>\n\n\n\n
    24. Scott LJ. Opicapona: Una revisi\u00f3n en la enfermedad de Parkinson. F\u00e1rmacos del SNC. 2021 Ene;35(1): 121-131.<\/li>\n\n\n\n
    25. Reichmann H, Lees A, Rocha JF, et al: Investigadores de OPTIPARK. Eficacia y seguridad de la opicapona en pacientes con enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras: el estudio abierto OPTIPARK. Transl Neurodegener. 2020 Mar 4;9: 9.<\/li>\n\n\n\n
    26. Poewe W, Deuschl G, Seppi K, et al: Enfermedad de Parkinson – terapia. En: G.Deuschl, WH Oertel, W Poewe: S\u00edndromes de Parkinson y otros trastornos del movimiento, 2\u00aa edici\u00f3n, Thieme Stuttgart, 2020, 109-157.<\/li>\n<\/ol>\n\n

      InFo NEUROLOG\u00cdA Y PSIQUIATR\u00cdA 2021; 19(2). Publicado el 17.3.21 (antes de impresi\u00f3n)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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