{"id":322360,"date":"2021-09-02T01:00:00","date_gmt":"2021-09-01T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/el-papel-de-la-citocina-clave-il-13\/"},"modified":"2023-01-12T14:09:31","modified_gmt":"2023-01-12T13:09:31","slug":"el-papel-de-la-citocina-clave-il-13","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/el-papel-de-la-citocina-clave-il-13\/","title":{"rendered":"El papel de la citocina clave IL-13"},"content":{"rendered":"\n

La respuesta Th2 de la dermatitis at\u00f3pica est\u00e1 fuertemente controlada por la IL-13, que activa el receptor de tipo II uni\u00e9ndose a la cadena IL-13R\u03b1. La IL-13 se expresa a un nivel m\u00e1s elevado que la IL-4 en la piel lesional de los pacientes con dermatitis at\u00f3pica y sus efectos perjudiciales directos sobre la piel son cada vez m\u00e1s conocidos. Al influir espec\u00edficamente en estos patomecanismos, nos acercamos al objetivo de la medicina de precisi\u00f3n individualizada.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

La dermatolog\u00eda, como la propia piel, cambia constantemente. Al igual que en el resto de la medicina, nuestra comprensi\u00f3n de los procesos fisiopatol\u00f3gicos b\u00e1sicos se ha ampliado de forma espectacular y aprendemos cada d\u00eda. Durante mucho tiempo, el \u00fanico tratamiento de la dermatitis at\u00f3pica consisti\u00f3 predominantemente en el uso de esteroides muy potentes, complementados como mucho con inhibidores t\u00f3picos de la calcineurina, fototerapia y, en las formas graves, inmunosupresores como la ciclosporina A. En la actualidad, este enfoque puede ampliarse cada vez m\u00e1s mediante un uso mucho m\u00e1s selectivo de los f\u00e1rmacos gracias a nuestra comprensi\u00f3n m\u00e1s detallada de la patolog\u00eda subyacente [1].<\/p>\n\n

La dermatitis at\u00f3pica, al igual que la alopecia areata o el asma bronquial, es una enfermedad dominante de tipo 2 causada por complejas interacciones entre la gen\u00e9tica y el medio ambiente. No obstante, pueden identificarse puntos en com\u00fan entre fenotipos cl\u00ednicamente muy diferentes. Algunas interleucinas y sus receptores, as\u00ed como las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n descendentes, han demostrado tener una importancia fundamental.<\/p>\n\n

El origen de la respuesta inmunitaria T2 se encuentra probablemente en la protecci\u00f3n contra las infecciones parasitarias. Adem\u00e1s de las c\u00e9lulas T auxiliares de tipo 2 cl\u00e1sicas (c\u00e9lulas Th2), las fuentes de las citocinas esenciales IL-4, IL-13 e IL-5 incluyen las c\u00e9lulas linfoides innatas de tipo 2 (ILC-2), los mastocitos y los bas\u00f3filos. La IL-5 tambi\u00e9n desempe\u00f1a un papel clave en la maduraci\u00f3n y el reclutamiento de eosin\u00f3filos en la mayor\u00eda de los tejidos, donde act\u00faan como c\u00e9lulas efectoras de las reacciones al\u00e9rgicas [2].<\/p>\n\n

Modo de acci\u00f3n molecular<\/h2>\n\n

La IL-4 y la IL-13 se unen a receptores espec\u00edficos. Los receptores de tipo I se expresan principalmente en los ganglios linf\u00e1ticos y desempe\u00f1an un papel en la respuesta inmunitaria humoral, mientras que los receptores de tipo II median la respuesta inmunitaria en los tejidos perif\u00e9ricos y, por tanto, en la piel. La IL-4 puede activar ambos receptores, mientras que la IL-13 s\u00f3lo activa el receptor de tipo II [3]. Tanto la IL-13 como la IL-4 se unen al denominado receptor de tipo II, formado por la subunidad IL-4R\u03b1 y la subunidad IL-13R\u03b11. En este proceso, las dos citocinas compiten por unirse al receptor de tipo II – por lo tanto, la proporci\u00f3n de IL-4\/IL-13 presente determina cu\u00e1l de las dos citocinas controla la respuesta inflamatoria [4] (Fig. 1)<\/span>. Adem\u00e1s, la IL-13 se une al receptor IL-13R\u03b12, cuyo papel, sin embargo, a\u00fan no se ha aclarado del todo [5]. Es probable que la respuesta Th2 de la dermatitis at\u00f3pica no est\u00e9 controlada predominantemente por la IL-4, como se pensaba anteriormente, sino principalmente por la IL-13 a trav\u00e9s del receptor de tipo II [6\u20138].<\/p>\n\n

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Expresi\u00f3n y progresi\u00f3n de la enfermedad de la IL-13<\/h2>\n\n

Los estudios han demostrado que la IL-13 se expresa en mayor medida que la IL-4 en la piel lesional de los pacientes con dermatitis at\u00f3pica. El nivel de expresi\u00f3n del ARNm de la IL13 se correlaciona positivamente con el \u00edndice de gravedad (SCORAD, SCORing Atopic Dermatitis)<\/em> [9\u201311] (Fig. 2)<\/span>.<\/p>\n\n

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Cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n intracelular<\/h2>\n\n

Dirigirse a las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n implicadas en la enfermedad es el objetivo de la medicina de precisi\u00f3n (v\u00e9ase la secci\u00f3n siguiente). La uni\u00f3n de la IL-13 y la IL-4 a sus receptores activa las quinasas de la corriente descendente que se fosforilan entre s\u00ed. Al receptor de tipo II, la IL-4 se une a trav\u00e9s de la cadena IL-4R\u03b1 y la IL-13 se une a trav\u00e9s de la cadena IL-13R\u03b1 y activa la Janus quinasa (JAK) 1 y la tirosina quinasa 2 (TYK2). La uni\u00f3n de la IL-4 al receptor de tipo I activa JAK1 y JAK3 [4]. La IL-5, que es importante para el reclutamiento de eosin\u00f3filos como c\u00e9lulas efectoras importantes en las alergias, tambi\u00e9n activa la JAK2 [12]. La fosforilaci\u00f3n de las JAK respectivas activa el factor de transcripci\u00f3n STAT6 (transductor de se\u00f1ales y activador de la transcripci\u00f3n 6), que <\/em>inicia la expresi\u00f3n g\u00e9nica en el n\u00facleo celular. Dado que las JAK participan en diversas cascadas de se\u00f1alizaci\u00f3n a trav\u00e9s de distintos tipos de receptores, su bloqueo mediante inhibidores de las JAK (JAKis) es otro enfoque terap\u00e9utico posible y eficaz, aunque menos espec\u00edfico [13].<\/p>\n\n

Efectos de la sobreexpresi\u00f3n de IL-13 en la piel<\/h2>\n\n

En la dermatitis at\u00f3pica, la IL-13 es producida cada vez m\u00e1s por mastocitos, c\u00e9lulas Th2, ILC-2 y bas\u00f3filos. Los queratinocitos segregan las llamadas alarminas (TSLP, IL-33, IL-25) y estimulan as\u00ed a las c\u00e9lulas ILC-2 para que segreguen IL-13 e IL-5. Al mismo tiempo, esto reduce la secreci\u00f3n de p\u00e9ptidos y l\u00edpidos antimicrobianos, lo que hace m\u00e1s permeable la barrera cut\u00e1nea y provoca una mayor susceptibilidad al S. aureus e inflamaci\u00f3n de la piel. La sobreproducci\u00f3n de IL-13 tambi\u00e9n alerta al sistema inmunitario, provocando un aumento de la producci\u00f3n de eosin\u00f3filos y c\u00e9lulas Th2 y desencadenando una inflamaci\u00f3n del tejido mediada por citocinas (Fig. 3) <\/span>[7]. Tambi\u00e9n est\u00e1n implicadas otras citocinas como la IL-10, la IL-22 y la IL-31 [8].<\/p>\n\n

El aumento del picor se debe a la estimulaci\u00f3n repetida de las neuronas sensoriales cut\u00e1neas, que liberan m\u00e1s IL-4 e IL-13 [7]. Otra citocina con un alto potencial pruritog\u00e9nico es la IL-31 [15,16]. La liberaci\u00f3n de estas sustancias conduce a un ciclo de picor-rascado que aumenta a\u00fan m\u00e1s la permeabilidad de la barrera cut\u00e1nea. El bucle de retroalimentaci\u00f3n desencadenado por esto hace que los queratinocitos vuelvan a ponerse en alerta y produzcan m\u00e1s alarminas cut\u00e1neas, que estimulan de nuevo a las c\u00e9lulas ILC-2 para que produzcan a\u00fan m\u00e1s IL-13. A trav\u00e9s de este ciclo, la cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n se inicia de nuevo y el estado de la enfermedad empeora. Adem\u00e1s, se estimula la reproducci\u00f3n de los fibroblastos a trav\u00e9s de la IL-13; aumenta la producci\u00f3n de col\u00e1geno, lo que puede provocar un engrosamiento de la piel y una fibrosis cut\u00e1nea adicional. A largo plazo, esto conduce a la liquenificaci\u00f3n cr\u00f3nica de la piel [5,17\u201322].<\/p>\n\n

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Estrategias terap\u00e9uticas<\/h2>\n\n

La dermatitis at\u00f3pica es una enfermedad fuertemente controlada por la IL-13. Son posibles las siguientes estrategias terap\u00e9uticas para inhibir la actividad biol\u00f3gica [7]:<\/p>\n\n

    \n
  • peque\u00f1as mol\u00e9culas que influyen en la interacci\u00f3n entre la IL-13 y el receptor: Moduladores de la interacci\u00f3n prote\u00edna-prote\u00edna (PPIM).<\/li>\n\n\n\n
  • Peque\u00f1as mol\u00e9culas que influyen en las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n intracelular descendentes (inhibidores de la quinasa, JAKis).<\/li>\n\n\n\n
  • Biol\u00f3gicos que inhiben la se\u00f1alizaci\u00f3n a trav\u00e9s de la IL-13, por ejemplo bloqueando su uni\u00f3n al receptor.<\/li>\n<\/ul>\n\n

    Los PPIM son actualmente objeto de investigaci\u00f3n; se dise\u00f1an con ayuda de bibliotecas moleculares y simulaciones din\u00e1micas. Este enfoque in silico<\/em>permite el desarrollo de nuevos f\u00e1rmacos dirigidos a interleucinas espec\u00edficas y a sus receptores [7,23].<\/p>\n\n

    Ya se utilizan JAKis con diferente selectividad en el tratamiento de la artritis reumatoide. Las aplicaciones orales y t\u00f3picas son posibles para el tratamiento de la dermatitis at\u00f3pica, y el inicio de la acci\u00f3n es muy r\u00e1pido. Debido a su modo de acci\u00f3n, los JAKis inhiben parcialmente varias citocinas, por ejemplo, la IL4, la IL-5, la IL-31 y otras citocinas adem\u00e1s de la IL-13, a diferencia de los biol\u00f3gicos, que s\u00f3lo inhiben casi por completo las citocinas individuales. Los JAKis de primera generaci\u00f3n inhiben principalmente la JAK1 y la JAK2 (ruxolitinib y baricitinib) <\/em>o todas las JAK en una medida similar (pan-JAKis delgocitinib, tofacitinib, peficitinib, oclacitinib) <\/em>[13,24\u201327]. El baricitinib<\/em> ya est\u00e1 aprobado en Suiza para el tratamiento de pacientes adultos con EA de moderada a grave [28]. El oclacitinib <\/em>cuenta con una autorizaci\u00f3n de comercializaci\u00f3n veterinaria para el tratamiento de la EA en perros [29]. Los JAKis de segunda generaci\u00f3n son algo m\u00e1s selectivos y act\u00faan principalmente, aunque no de forma exclusiva, sobre JAK1 (abrocitinib, filgotinib, upadacitinib, itacitinib) <\/em>o TYK2 (BMS-986165)<\/em> [25\u201327]. Los perfiles de seguridad y tolerabilidad de los distintos JAKis difieren seg\u00fan la forma de dosificaci\u00f3n y la mol\u00e9cula. En general, se observan infecciones del tracto respiratorio superior como el efecto secundario m\u00e1s com\u00fan; adem\u00e1s, puede medirse un aumento de la creatina fosfoquinasa y de las transaminasas hep\u00e1ticas. Adem\u00e1s, un posible efecto secundario es el aumento del riesgo de desarrollar herpes z\u00f3ster [25,28].<\/p>\n\n

    Un biol\u00f3gico de primera generaci\u00f3n para el tratamiento de la dermatitis at\u00f3pica es el dupilumab,<\/em> un anticuerpo monoclonal de administraci\u00f3n subcut\u00e1nea que se une a la subunidad IL-4R\u03b1 de los receptores de tipo I y II. As\u00ed, el efecto de se\u00f1alizaci\u00f3n mediado por la IL-4 y la IL-13 se ve impedido por los receptores de tipo I y II. Dupilumab<\/em> est\u00e1 aprobado para el tratamiento de pacientes con dermatitis at\u00f3pica de moderada a grave en Suiza desde 2019 [30]. Tiene una eficacia muy buena y un perfil de tolerabilidad favorable. Adem\u00e1s de para la dermatitis at\u00f3pica, tambi\u00e9n puede utilizarse para otras afecciones como las formas graves de asma bronquial y la rinosinusitis cr\u00f3nica con p\u00f3lipos nasales. Cabe destacar la aparici\u00f3n de eosinofilia transitoria y el aumento de la conjuntivitis como los s\u00edntomas concomitantes m\u00e1s comunes; otros efectos secundarios o cambios en los par\u00e1metros de laboratorio son muy raros [2,31\u201333].<\/p>\n\n

    Medicina de precisi\u00f3n mediante la inhibici\u00f3n selectiva de la IL-13<\/h2>\n\n

    El bloqueo selectivo y espec\u00edfico de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n molecular es el objetivo de la medicina de precisi\u00f3n. Es probable que el desarrollo de las PPIM marque aqu\u00ed el camino hacia el futuro. Para la inhibici\u00f3n espec\u00edfica de la IL-13 se han desarrollado hasta ahora los biol\u00f3gicos lebrikizumab <\/em>y tralokinumab<\/em>, ambos ya investigados en la dermatitis at\u00f3pica [34]. El lebrikizumab <\/em>inhibe selectivamente la formaci\u00f3n de complejos de se\u00f1alizaci\u00f3n de receptores heterodim\u00e9ricos de IL-13R\u03b11 e IL-4R\u03b1 [35]. Los estudios de fase IIb mostraron efectos r\u00e1pidos y dependientes de la dosis sobre diversos par\u00e1metros cl\u00ednicos en la dermatitis at\u00f3pica [36]. El tralokinumab<\/em> es un anticuerpo monoclonal IgG4 totalmente humano que se une con muy alta afinidad a la IL-13. El ep\u00edtopo se solapa con el sitio de uni\u00f3n de los receptores IL-13R\u03b1, impidiendo la uni\u00f3n de la IL-13 tanto a IL-13R\u03b11 como a IL-13R\u03b12 [37]. De este modo, se elimina selectivamente un importante factor de la patog\u00e9nesis de la dermatitis at\u00f3pica.<\/p>\n\n

    Se ha postulado que esta estrategia puede ser m\u00e1s eficaz que bloquear \u00fanicamente la uni\u00f3n de IL-13R\u03b11 [9]. En ensayos cl\u00ednicos en pacientes con dermatitis at\u00f3pica de moderada a grave, el tralokinumab en combinaci\u00f3n con esteroides produjo una mejor\u00eda r\u00e1pida y sostenida de los s\u00edntomas de la DA durante al menos 52 semanas. El EASI, el \u00edndice SCORAD, el \u00edndice de calidad de vida dermatol\u00f3gica (DLQI) y la escala de valoraci\u00f3n num\u00e9rica del prurito mostraron puntuaciones significativamente mejores en comparaci\u00f3n con el grupo placebo [2,38\u201340]. Adem\u00e1s, se demostr\u00f3 un buen perfil de tolerabilidad y seguridad, tambi\u00e9n con eosinofilia mensurable transitoriamente y un ligero aumento de la incidencia de conjuntivitis, con reducci\u00f3n simult\u00e1nea de las infecciones cut\u00e1neas en comparaci\u00f3n con el grupo de control [7,39,40].<\/p>\n\n

    Outlook<\/h2>\n\n

    La dermatitis at\u00f3pica se caracteriza por un amplio espectro de fenotipos cl\u00ednicos. Cada vez reconocemos m\u00e1s que en esta enfermedad subyacen complejos mecanismos basales, gen\u00e9ticos e inmunopatog\u00e9nicos. La ausencia de un factor \u00fanico que lo explique todo complica la respuesta terap\u00e9utica y requiere una terapia individualizada. El tratamiento a medida es el reto y el objetivo de la medicina centrada en el paciente. La IL-13 se expresa a niveles m\u00e1s altos que la IL-4 en la piel lesional de los pacientes con dermatitis at\u00f3pica y cada vez se conocen mejor sus efectos da\u00f1inos directos sobre la piel. Cuanto m\u00e1s consigamos influir espec\u00edficamente en estos patomecanismos, m\u00e1s nos acercaremos al objetivo de una medicina de precisi\u00f3n individualizada tambi\u00e9n en la dermatitis at\u00f3pica.<\/p>\n\n

    Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n\n
      \n
    • Las fuentes de las citocinas IL-4, IL-13, IL-5 son las c\u00e9lulas Th2 y las c\u00e9lulas ILC-2, los mastocitos y los bas\u00f3filos.<\/li>\n\n\n\n
    • La IL-4 se une a receptores de tipo I y de tipo II.<\/li>\n\n\n\n
    • La IL-13 s\u00f3lo se une a los receptores de tipo II que se encuentran en la piel.<\/li>\n\n\n\n
    • La respuesta Th2 de la dermatitis at\u00f3pica est\u00e1 fuertemente controlada por la IL-13, que activa el receptor de tipo II uni\u00e9ndose a la cadena IL-13R\u03b1.<\/li>\n\n\n\n
    • La IL-13 se expresa a un nivel m\u00e1s alto que la IL4 en pacientes con dermatitis at\u00f3pica y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad.<\/li>\n<\/ul>\n\n
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      Literatura:<\/p>\n\n

        \n
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      28. Informaci\u00f3n sobre el producto Olumiant\u00ae (baricitinib). www.swissmedicinfo.ch<\/li>\n\n\n\n
      29. Informaci\u00f3n especializada Apoquel\u00ae (oclacitinib). www.tierarzneimittel.ch<\/li>\n\n\n\n
      30. Informaci\u00f3n t\u00e9cnica Dupixent\u00ae (Dupilumab). www.swissmedicinfo.ch<\/li>\n\n\n\n
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      38. Wollenberg A, Howell MD, Guttman-Yassky E, et al: Tratamiento de la dermatitis at\u00f3pica con tralokinumab, un mAb anti-IL-13. J Allergy Clin Immunol 2019; 143: 135-141.<\/li>\n\n\n\n
      39. Wollenberg A, Blauvelt A, Guttman-Yassky E, et al: Tralokinumab para la dermatitis at\u00f3pica de moderada a grave: resultados de dos ensayos de fase III aleatorizados, doble ciego, multic\u00e9ntricos y controlados con placebo de 52 semanas de duraci\u00f3n (ECZTRA 1 y ECZTRA 2). Br J Dermatol 2021; 184: 437-449.<\/li>\n\n\n\n
      40. Silverberg JI, Toth D, Bieber T, et al: Tralokinumab m\u00e1s corticosteroides t\u00f3picos para el tratamiento de la dermatitis at\u00f3pica de moderada a grave: resultados del ensayo ECZTRA 3 de fase III, doble ciego, aleatorizado, multic\u00e9ntrico y controlado con placebo. Br J Dermatol 2021; 184: 450-463.<\/li>\n<\/ol>\n\n

        PR\u00c1CTICA DERMATOL\u00d3GICA 2021; 31(4): 10-14<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

        La respuesta Th2 de la dermatitis at\u00f3pica est\u00e1 fuertemente controlada por la IL-13, que activa el receptor de tipo II uni\u00e9ndose a la cadena IL-13R\u03b1. La IL-13 se expresa a…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":110685,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Dermatitis at\u00f3pica ","footnotes":""},"category":[11298,11310,11475,22619,11699,11478,11364,11288,11552],"tags":[11758,11777,11778,11776],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-322360","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-alergologia-e-inmunologia-clinica","category-dermatologia-y-venereologia","category-estudios","category-formacion-cme","category-formacion-con-pareja","category-formacion-continua","category-genetica","category-medicina-interna-general","category-rx-es","tag-formacion-cme","tag-inmunopatologia","tag-reaccion-th2","tag-terapia-dirigida","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-02 22:42:33","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/322360","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=322360"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/322360\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":322361,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/322360\/revisions\/322361"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/110685"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=322360"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=322360"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=322360"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=322360"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}