{"id":322498,"date":"2021-12-20T12:00:00","date_gmt":"2021-12-20T11:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/agonistas-dopaminergicos-parciales-d2-farmacologia-e-importancia-clinica\/"},"modified":"2023-01-12T14:09:20","modified_gmt":"2023-01-12T13:09:20","slug":"agonistas-dopaminergicos-parciales-d2-farmacologia-e-importancia-clinica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/agonistas-dopaminergicos-parciales-d2-farmacologia-e-importancia-clinica\/","title":{"rendered":"Agonistas dopamin\u00e9rgicos parciales D2: farmacolog\u00eda e importancia cl\u00ednica"},"content":{"rendered":"\n

La esquizofrenia se caracteriza, entre otras cosas, por una desregulaci\u00f3n dopamin\u00e9rgica. Todos los antipsic\u00f3ticos aprobados para su tratamiento son antagonistas de los receptores de dopamina, especialmente de los receptores D2 y D3. Los tres agonistas dopamin\u00e9rgicos parciales D2 aripiprazol, brexpiprazol y cariprazina muestran un efecto significativamente mejor como antipsic\u00f3ticos que el placebo en el tratamiento farmacol\u00f3gico de los trastornos esquizofr\u00e9nicos.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

El mecanismo de acci\u00f3n de los antipsic\u00f3ticos actualmente introducidos apoya la hip\u00f3tesis neurobiol\u00f3gica de que la esquizofrenia se caracteriza, entre otras cosas, por una desregulaci\u00f3n dopamin\u00e9rgica [1]. Todos los antipsic\u00f3ticos aprobados para su tratamiento son antagonistas de los receptores de dopamina, especialmente de los receptores D2 y D3. En los \u00faltimos 20 a\u00f1os se han introducido en Suiza tres nuevos antipsic\u00f3ticos para el tratamiento de la esquizofrenia; pertenecen al grupo de los agonistas parciales de los receptores dopamin\u00e9rgicos D2: el aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina. Sus propiedades farmacol\u00f3gicas y cl\u00ednicas fueron descritas en detalle por Eich y Gertsch en esta revista en 2019 [2]. El presente documento pretende actualizar la literatura publicada desde entonces, pero tambi\u00e9n presentar algunos temas con mayor profundidad, haciendo hincapi\u00e9 en el brexpiprazol. Sin embargo, las recientes recomendaciones de tratamiento y las revisiones [3\u20135] tambi\u00e9n muestran que la situaci\u00f3n de los datos para los nuevos representantes de este grupo de f\u00e1rmacos, el brexpiprazol y la cariprazina, sigue siendo escasa en comparaci\u00f3n con la del aripiprazol, disponible desde hace casi 20 a\u00f1os. Resulta especialmente llamativo que las comparaciones directas entre estos tres antipsic\u00f3ticos sean extremadamente raras, tanto en t\u00e9rminos de su eficacia cl\u00ednica como de su perfil de efectos secundarios (tolerancia, seguridad) [6].<\/p>\n\n

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Hip\u00f3tesis neurobiol\u00f3gicas de la esquizofrenia: aspectos farmacol\u00f3gicos<\/h2>\n\n

Una hip\u00f3tesis neurobiol\u00f3gica de la esquizofrenia se basa en la suposici\u00f3n de que el t\u00e1lamo ya no cumple su funci\u00f3n de \u00f3rgano filtro de los est\u00edmulos externos (Fig. 1)<\/span> [7]. La informaci\u00f3n sensorial se conduce desde los n\u00facleos tal\u00e1micos hasta las neuronas piramidales del c\u00f3rtex l\u00edmbico y el neoc\u00f3rtex a trav\u00e9s de aferentes estimuladores glutamat\u00e9rgicos. Una respuesta excesiva de las neuronas piramidales podr\u00eda ser el mecanismo responsable de la psicosis, en consonancia con la hiperestimulaci\u00f3n observada en los pacientes esquizofr\u00e9nicos. Diferentes n\u00facleos subcorticales facilitan la respuesta de las neuronas. La disfunci\u00f3n de diversos neurotransmisores como el glutamato, la dopamina (DA), el GABA, la serotonina (5-HT) y la noradrenalina se postula en relaci\u00f3n con la etiopatogenia de la esquizofrenia [7,8]. Es posible que el sistema glutamat\u00e9rgico sea el principal afectado, pero los f\u00e1rmacos que inhiben selectivamente la neurotransmisi\u00f3n glutamat\u00e9rgica y que han demostrado ser \u00fatiles en el tratamiento de la psicosis est\u00e1n a\u00fan en fase de desarrollo [9]. Ahora bien, todos los antipsic\u00f3ticos disponibles actualmente tienen un mecanismo dopamin\u00e9rgico pero no todos serotonin\u00e9rgico. La DA del \u00e1rea tegmental ventral activa los receptores D1 y D2, que aumentan la respuesta neuronal al glutamato. La serotonina del n\u00facleo del rafe dorsal activa los receptores 5-HT2A, lo que facilita la liberaci\u00f3n de glutamato de las terminales nerviosas. Indirectamente, la actividad glutamat\u00e9rgica puede disminuir a trav\u00e9s de un efecto sobre la 5-HT y la DA. En general, los antipsic\u00f3ticos inhiben el efecto estimulante de la DA y la 5-HT, as\u00ed como el de la DA de la sustancia negra en los ganglios basales, por lo que provocan trastornos motores (Fig. 2)<\/span>. Para especificar el papel de cada una de las regiones anat\u00f3micas, existen ahora pruebas de un aumento de la actividad dopamin\u00e9rgica en la zona mesol\u00edmbica. Ser\u00eda responsable de la sintomatolog\u00eda positiva o psic\u00f3tica, como las alucinaciones y los delirios, mientras que una actividad reducida en el sistema mesocortical con proyecciones al c\u00f3rtex frontal ser\u00eda coherente con la neurotransmisi\u00f3n hipodopamin\u00e9rgica. Dar\u00eda cuenta de s\u00edntomas negativos como la apat\u00eda, la anhedonia, el retraimiento social y la pobreza de pensamiento (Fig. 2)<\/span> [10].<\/p>\n\n

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Este breve resumen olvida hablar del papel de los receptores D1, D3, 5-HT1a y 5-HT2 y de su farmacolog\u00eda [11]. Ahora resulta sorprendente que la cariprazina tenga una mayor afinidad por los receptores D3 en comparaci\u00f3n con el aripiprazol y el brexpiprazol [12,13]. La cariprazina tiene una afinidad por los receptores D3 10 veces mayor que por los receptores D2. Actualmente existe la hip\u00f3tesis, basada en modelos animales, de que los antagonistas de los receptores D3 influyen favorablemente en el deterioro cognitivo al aumentar la transmisi\u00f3n dopamin\u00e9rgica en el c\u00f3rtex prefrontal. En cuanto al mecanismo, la cariprazina, por ejemplo, anula una alteraci\u00f3n desencadenada por el antagonista de los receptores NMDA del glutamato, la feniciclidina (PCP). Sin embargo, el antagonismo D3 por s\u00ed solo no es suficiente para un efecto antipsic\u00f3tico. Por otro lado, cabe recordar que ciertos antipsic\u00f3ticos como la lurasidona, la amisulprida, el brexpiprazol y, en menor medida, el aripiprazol son fuertes antagonistas de los receptores 5-HT7 en comparaci\u00f3n con otros antipsic\u00f3ticos, incluida la cariprazina, tambi\u00e9n un mecanismo que se cree que explica los efectos positivos sobre los trastornos cognitivos [5,14,15].<\/p>\n\n

Farmacolog\u00eda de los agonistas parciales de los receptores dopamin\u00e9rgicos D2<\/h2>\n\n

Mientras que la mayor\u00eda de los antipsic\u00f3ticos son antagonistas dopamin\u00e9rgicos puros, los agonistas D2 parciales tienen hasta cierto punto la propiedad de actuar como agonistas en caso de baja actividad dopamin\u00e9rgica, como ocurre en la esquizofrenia en el sistema mesocortical, y como antagonistas en caso de aumento de la actividad dopamin\u00e9rgica, como ocurre en el sistema mesol\u00edmbico. [10]. Por ello, hay autores que, quiz\u00e1 en el sentido de una estrategia de marketing, se refieren al efecto de estos f\u00e1rmacos como “estabilizadores del sistema dopamin\u00e9rgico” (DSS) [16].<\/p>\n\n

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La figura 3<\/span> ilustra las diferencias entre antagonistas y agonistas parciales. La dopamina en s\u00ed es un agonista, el antipsic\u00f3tico cl\u00e1sico haloperidol es un antagonista sin ning\u00fan efecto agonista sobre los receptores dopamin\u00e9rgicos, mientras que el aripiprazol tiene un efecto agonista sobre estos receptores en ausencia o baja concentraci\u00f3n de dopamina hasta un m\u00e1ximo del 25%. En presencia de dopamina, el haloperidol tambi\u00e9n tiene un efecto puramente antagonista gracias a su mayor afinidad por estos receptores, mientras que la actividad del aripiprazol es antagonista hasta una inhibici\u00f3n m\u00e1xima del 75%. El brexpiprazol y la cariprazina tienen un efecto similar al aripiprazol. Como ya se ha mencionado, la cariprazina difiere de los otros dos antipsic\u00f3ticos relacionados en su afinidad particularmente pronunciada por el receptor D3 y su actividad agonista parcial en este receptor, lo que tambi\u00e9n podr\u00eda explicar un efecto sobre los s\u00edntomas negativos y el deterioro cognitivo.<\/p>\n\n

La hip\u00f3tesis de la noradrenalina en la esquizofrenia: aspectos farmacol\u00f3gicos<\/h2>\n\n

Aunque el aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina comparten la propiedad de ser agonistas D2 parciales, su efecto sobre el sistema noradren\u00e9rgico es diferente. La primera cuesti\u00f3n es si existen pruebas de su disfunci\u00f3n en los trastornos esquizofr\u00e9nicos y si el efecto terap\u00e9utico de los antipsic\u00f3ticos puede explicarse a trav\u00e9s de este sistema neurotransmisor. Se supone que la hiperactividad del sistema noradren\u00e9rgico, m\u00e1s que del dopamin\u00e9rgico, desempe\u00f1a un papel en el desarrollo de los s\u00edntomas positivos, mientras que la hipoactividad del sistema noradren\u00e9rgico es decisiva para los s\u00edntomas negativos [17]. Recientemente, un grupo de autores ha formulado ampliamente la hip\u00f3tesis de que la fenomenolog\u00eda de la esquizofrenia, en particular los s\u00edntomas cognitivos, se explica por una interacci\u00f3n anormal entre la susceptibilidad gen\u00e9tica y la disfunci\u00f3n noradren\u00e9rgica inducida por el estr\u00e9s del locus coeruleus (un n\u00facleo de neuronas noradren\u00e9rgicas) [18]. La investigaci\u00f3n actual sobre la esquizofrenia se centra, en efecto, en los aspectos de gen\u00e9tica – desarrollo (fase de vida prenatal y postnatal, infancia, adolescencia, edad adulta) – estr\u00e9s, pero tambi\u00e9n es cierto que la hip\u00f3tesis noradren\u00e9rgica no es un punto focal en este momento y de ning\u00fan modo debe considerarse aislada de otras hip\u00f3tesis.<\/p>\n\n

Ahora, sin embargo, tambi\u00e9n hay hallazgos farmacol\u00f3gicos interesantes sobre la hip\u00f3tesis noradren\u00e9rgica de la esquizofrenia. Un metaan\u00e1lisis sugiere que la comedicaci\u00f3n (“aumento”) con los antagonistas \u03b12<\/span>mirtazapina o mianserina mejora la eficacia de los antagonistas D2 en el tratamiento de la esquizofrenia al reducir los s\u00edntomas negativos [19]. Seg\u00fan una revisi\u00f3n de 2020, pr\u00e1cticamente todos los antipsic\u00f3ticos, incluidos el aripiprazol y el brexpiprazol, son antagonistas de los receptores<\/span> \u03b11-<\/span>, \u03b12a-<\/span>y \u03b12b<\/span>, pero faltan los datos correspondientes para la cariprazina [20]. Hasta ahora, estas propiedades farmacol\u00f3gicas se han asociado principalmente a efectos secundarios. De hecho, la asenapina (en los receptores<\/span> \u03b12b<\/span>) y el brexpiprazol (en los receptores \u03b12c<\/span>) destacan como los antagonistas m\u00e1s potentes. Los estudios en animales permiten plantear la hip\u00f3tesis de que el bloqueo de los receptores \u03b11<\/span>contribuye a la mejora de los s\u00edntomas positivos y el de los receptores \u03b12<\/span>a la mejora de los s\u00edntomas negativos y cognitivos. El antagonismo \u03b12c<\/span>ser\u00eda posiblemente responsable de los efectos procognitivos y de la mejora de la ansiedad y la depresi\u00f3n [21]. Estos receptores tienen una distribuci\u00f3n diferente en el cerebro: los receptores \u03b12<\/span>est\u00e1n muy extendidos y son m\u00e1s frecuentes (90%) que los receptores \u03b12c<\/span>(10%), que se localizan principalmente en el cuerpo estriado, el hipocampo y el c\u00f3rtex [22].<\/p>\n\n

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Metabolismo y farmacocin\u00e9tica del aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina<\/h2>\n\n

Los tres agonistas parciales D2 son derivados de la piperazina estructuralmente similares, pero difieren en su metabolismo (Fig. 4, Tab. 1)<\/span>. Cabe destacar que la cariprazina es el is\u00f3mero trans de un compuesto qu\u00edmico, siendo el is\u00f3mero cis farmacol\u00f3gicamente menos activo [23]. Tanto el aripiprazol como el brexpiprazol no tienen una estructura que d\u00e9 lugar a dicho isomerismo cis-trans.<\/p>\n\n

El aripiprazol se deshidrata a dehidroaripipiprazol, que ejerce una actividad farmacol\u00f3gica similar a la de su sustancia madre. El brexpiprazol es sulfoxidado por el CYP2D6 al metabolito (DM-3411) [24], que, sin embargo, es farmacol\u00f3gicamente significativamente menos activo que la sustancia madre y tampoco entra en el cerebro [24]. Esto no era necesariamente de esperar ya que, por ejemplo, el metabolito sulf\u00f3xido de la tioridazina, la mesoridazina, tambi\u00e9n se comercializaba como antipsic\u00f3tico. La biotransformaci\u00f3n de la cariprazina es m\u00e1s complicada, ya que aunque la desmetilcariprazina farmacol\u00f3gicamente activa se forma a trav\u00e9s de una primera N-desmetilaci\u00f3n, sus concentraciones de equilibrio en la sangre de los pacientes tratados con cariprazina son significativamente inferiores a las de la sustancia madre y el siguiente metabolito, tambi\u00e9n producto de la N-desmetilaci\u00f3n: se trata de la N-desmetilcariprazina farmacol\u00f3gicamente activa, cuyas concentraciones en estado estacionario superan a las de la cariprazina debido a su semivida de eliminaci\u00f3n especialmente larga. (Tab. 1)<\/span> [25, 26].<\/p>\n\n

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Dado que apenas existen publicaciones hasta la fecha sobre la importancia cl\u00ednica del polimorfismo gen\u00e9tico del CYP2D6 en el tratamiento de pacientes con brexpiprazol (o cariprazina), el tema s\u00f3lo se abordar\u00e1 brevemente aqu\u00ed. No s\u00f3lo el aripiprazol sino tambi\u00e9n su metabolito activo son sustratos del CYP2D6; sus niveles plasm\u00e1ticos dependen en gran medida del genotipo CYP2D6. Esto explica la recomendaci\u00f3n en recientes art\u00edculos de revisi\u00f3n y metaan\u00e1lisis de considerar el genotipado CYP2D6 en pacientes tratados con aripiprazol en determinadas condiciones. Esto tambi\u00e9n es cierto para el brexpiprazol, tambi\u00e9n un sustrato de CYP2D6, pero los datos son limitados [27\u201330]. Por ejemplo, no existen estudios farmacogen\u00e9ticos<\/a> publicados sobre el brexpiprazol, salvo uno realizado en Jap\u00f3n: en \u00e9l s\u00f3lo se examinaron los metabolizadores normales (extensos (ME) e intermedios (MI) de los sustratos del CYP2D6, ya que apenas existen parejas con una deficiencia gen\u00e9tica del CYP2D6 (metabolizadores pobres (MP)) en este grupo de personas. Tambi\u00e9n cabe mencionar un estudio basado en un modelo farmacocin\u00e9tico. Se utiliza una simulaci\u00f3n para comparar la farmacocin\u00e9tica del brexpiprazol en los llamados metabolizadores “extensivos” (normales) con la cin\u00e9tica en PM calculada seg\u00fan el modelo te\u00f3rico [31]. Estos estudios confirman la recomendaci\u00f3n de ajustar la dosis de brexpiprazol al genotipo CYP2D6 del paciente. Esto significa prescribir s\u00f3lo la mitad de la dosis habitual a los pacientes con una deficiencia gen\u00e9tica o una dosis m\u00e1s alta a los metabolizadores ultrarr\u00e1pidos. La dosis de ambos antipsic\u00f3ticos tambi\u00e9n debe reducirse en caso de comedicaci\u00f3n con inhibidores potentes del CYP2D6 como la fluoxetina o la paroxetina. Para los tres agonistas parciales D2, la dosis debe ajustarse a la baja en caso de comedicaci\u00f3n con inhibidores del CYP3A4 como el ketoconazol, y aumentarse si se pretende utilizar como comedicaci\u00f3n f\u00e1rmacos inductores del CYP3A4 como la carbamazepina o ciertos extractos de hierba de San Juan que contienen hiperforina. La mayor\u00eda de los datos s\u00f3lo se han recogido para el aripiprazol [32,33]. El brexpiprazol inhibe por s\u00ed mismo moderadamente la CYP2B6, y s\u00f3lo d\u00e9bilmente la CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, y su efecto inhibidor de mol\u00e9culas transportadoras como la glicoprote\u00edna P (P-gP) es tambi\u00e9n escasamente relevante desde el punto de vista cl\u00ednico seg\u00fan los experimentos in vitro. El brexpiprazol tampoco es un sustrato de la P-gP [34].<\/p>\n\n

La tabla 1<\/span> muestra ejemplos de concentraciones sangu\u00edneas de equilibrio medidas en sujetos o pacientes durante la administraci\u00f3n de uno de los tres agonistas parciales D2 [26,35,36].<\/p>\n\n

Agonistas parciales D2 como preparados de dep\u00f3sito y su farmacocin\u00e9tica<\/h2>\n\n

Los preparados de dep\u00f3sito de antipsic\u00f3ticos existen desde hace d\u00e9cadas, por ejemplo con el decanoato de haloparidol, mediante la esterificaci\u00f3n de los grupos hidroxi existentes de los f\u00e1rmacos con \u00e1cidos grasos largos [37\u201339]. A continuaci\u00f3n se disuelven en aceite y se administran por v\u00eda intramuscular al paciente como LAI (f\u00e1rmaco antipsic\u00f3tico inyectable de acci\u00f3n prolongada). Esta t\u00e9cnica ya no era aplicable a productos como la risperidona, ya que no tienen grupo OH esterificable. Para ellos, se utiliz\u00f3 una nueva t\u00e9cnica inyectando dichos antipsic\u00f3ticos encerrados en microesferas. Dado que ni el aripiprazol, ni el brexpiprazol ni la cariprazina son compuestos hidroxilados (Fig. 1),<\/span> habr\u00eda que desarrollar un m\u00e9todo similar para ellos. Hasta ahora, s\u00f3lo existe en el mercado un preparado LAI para el aripiprazol, pero hay estudios con el objetivo de ofrecer tambi\u00e9n brexpiprazol como LAI [40]. Existen incluso dos formas de dep\u00f3sito para el aripiprazol: en Suiza se ha introducido el aripiprazol monohidrato, mientras que en EE.UU. tambi\u00e9n se ofrece el aripiprazol lauroxil [41]. Es el producto de un enlace covalente del \u00e1cido l\u00e1urico (\u00e1cido dodecanoico) a un \u00e1tomo de nitr\u00f3geno del aripiprazol (Fig. 4)<\/span> [42]. Esto debe tenerlo en cuenta el m\u00e9dico tratante para los pacientes procedentes del extranjero, ya que las dosis difieren para los dos preparados. Dado que los antipsic\u00f3ticos at\u00edpicos de dep\u00f3sito suelen presentar el problema del aumento de peso y del IMC y de la elevaci\u00f3n de la prolactina (excepci\u00f3n: aripiprazol) [43], ser\u00eda ventajoso disponer tambi\u00e9n de LAI de brexipirazol y cariprazina [44], que tienen un perfil m\u00e1s favorable a este respecto, como se muestra a continuaci\u00f3n.<\/p>\n\n

Medici\u00f3n de la uni\u00f3n de agonistas parciales D2 en el sistema nervioso central mediante tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de positrones (PET).<\/h2>\n\n

Una cuesti\u00f3n importante es hasta qu\u00e9 punto los antipsic\u00f3ticos son activos en el cerebro y en qu\u00e9 medida se unen a receptores terap\u00e9uticamente importantes. Los estudios PET lograron demostrar por primera vez la uni\u00f3n del aripiprazol a los receptores D2 y D3 en el cerebro humano [45\u201348]. La saturaci\u00f3n completa de la uni\u00f3n de los receptores centrales D2\/D3 ya se alcanza con una concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica de 100-150 ng\/mL de aripiprazol en pacientes esquizofr\u00e9nicos tratados con este antipsic\u00f3tico [47], y en este estudio se midi\u00f3 una concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica media de aripiprazol de 228 ng\/mL (s.d.: 142 ng\/mL) en todo el grupo de pacientes (n=16).<\/p>\n\n

Tambi\u00e9n se han publicado estudios PET de este tipo para la cariprazina [49] y el brexpiprazol [24,50,51]. Dependiendo del ligando PET utilizado, no es posible distinguir entre la uni\u00f3n a receptores D2 o D3. Esta t\u00e9cnica tampoco determina directamente la proporci\u00f3n del metabolito activo en la uni\u00f3n, por lo que en realidad proporciona pruebas de la uni\u00f3n de la “fracci\u00f3n activa” (a saber, aripiprazol + dehidroaripipiprazol; brexpiprazol; cariprazina + N-desmetilcariprazina + N-didesmetilcariprazina). Dado que el brexpiprazol no tiene ning\u00fan metabolito activo, la uni\u00f3n observada se refiere \u00fanicamente a la mol\u00e9cula madre, ya que, adem\u00e1s, el metabolito no entra en el cerebro [24]. Otra limitaci\u00f3n de la t\u00e9cnica PET es que la proporci\u00f3n respectiva de antagonismo\/agonismo no puede deducirse directamente de los datos recogidos. No obstante, los estudios PET aportan hallazgos muy importantes, como la observaci\u00f3n de que tambi\u00e9n existe una curva dosis-respuesta para el brexpiprazol entre su nivel plasm\u00e1tico y su uni\u00f3n a los receptores D2\/D3 en la zona estriada, como ya se ha informado para el aripiprazol [45]. Cuatro horas despu\u00e9s de una dosis \u00fanica (5 \u00f3 6 mg) de brexpiprazol, la uni\u00f3n alcanza el 77-78% en el putamen y el caudado; permanece relativamente estable hasta 23,5 h despu\u00e9s de la administraci\u00f3n [51]. Se recuerda que el efecto de un antipsic\u00f3tico tiene un rango de uni\u00f3n del 60-80%, y que una uni\u00f3n m\u00e1s fuerte aumenta el riesgo de efectos secundarios extrapiramidales [52], lo que puede ocurrir con los antagonistas D2\/D3 puros m\u00e1s que con los agonistas D2 parciales como el aripiprazol [45]. Con una uni\u00f3n del 50% de la uni\u00f3n m\u00e1xima (Omax: aprox. 90-95%), los niveles plasm\u00e1ticos de brexpiprazol correspondientes ser\u00edan de aprox. 8 ng\/mL [51]. Si los datos se extrapolan ahora al tratamiento con dosis m\u00faltiples de 2 mg\/d\u00eda de brexpiprazol, cabe esperar una uni\u00f3n al receptor D2\/D3 superior al 80%, valor algo superior al comunicado en otro estudio PET [50] debido a la elecci\u00f3n de un ligando diferente.<\/p>\n\n

Estudios sobre la relaci\u00f3n: niveles plasm\u00e1ticos de agonistas parciales D2 – efecto cl\u00ednico<\/h2>\n\n

Para el aripirazol en particular, existen varios estudios sobre la relaci\u00f3n entre sus niveles plasm\u00e1ticos y su efecto cl\u00ednico en pacientes esquizofr\u00e9nicos. Las directrices de consenso del grupo AGNP-TDM (Arbeitsgemeinschaft f\u00fcr Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie) [53] y las publicadas con la Sociedad Americana de Psicofarmacolog\u00eda Cl\u00ednica [54] recomiendan unos rangos de niveles plasm\u00e1ticos, que se muestran en la Tabla 1 <\/span>. Los intervalos de niveles plasm\u00e1ticos indicados para el brexpiprazol y la cariprazina deben considerarse provisionales debido a la insuficiencia de datos. Los intervalos dados para la cariprazina no especifican si incluyen tambi\u00e9n los metabolitos.<\/p>\n\n

Estudios recientes de eficacia cl\u00ednica sobre el aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina<\/h2>\n\n

En los \u00faltimos dos a\u00f1os se han publicado varias revisiones sobre las propiedades cl\u00ednicas del brexpiprazol [55] y la cariprazina [56,57]. Dado que en la actualidad se carece de estudios comparativos directos entre los tres agonistas parciales D2, deben utilizarse estudios en red para realizar comparaciones indirectas [6,58]. Un metaan\u00e1lisis de la eficacia cl\u00ednica de 32 antipsic\u00f3ticos orales descubri\u00f3 que pr\u00e1cticamente todos estos f\u00e1rmacos eran significativamente m\u00e1s beneficiosos que el placebo [58], incluidos el aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina. Se trataba de la puntuaci\u00f3n total, as\u00ed como de los s\u00edntomas positivos, negativos y depresivos. No obstante, la presentaci\u00f3n de los datos sugiere que el brexpiprazol difiere menos del placebo que el aripiprazol y la cariprazina. Los autores lo justifican con la observaci\u00f3n de que, a lo largo de las d\u00e9cadas, el efecto placebo en tales estudios comparativos ha aumentado de forma constante, y esto fue particularmente evidente con el agonista parcial D2 m\u00e1s reciente. El brexpiprazol result\u00f3 ser mejor que el placebo en el “funcionamiento social”, en contraste con el aripiprazol, que no se diferenci\u00f3 del placebo, mientras que no hubo datos al respecto para la cariprazina. Al comparar los datos sobre la interrupci\u00f3n del tratamiento, el aripiprazol y el brexpiprazol obtuvieron mejores resultados que el placebo, al contrario que la cariprazina. Para una comparaci\u00f3n mutua de las propiedades cl\u00ednicas de estos antipsic\u00f3ticos directos, ahora ser\u00edan necesarios estudios comparativos directos, pero hasta ahora s\u00f3lo existen de forma limitada [59,60], concretamente s\u00f3lo un estudio abierto y exploratorio de 6 semanas entre el aripiprazol y el brexpiprazol [61].<\/p>\n\n

Sin embargo, un estudio con cariprazina hab\u00eda atra\u00eddo gran atenci\u00f3n al demostrar que funcionaba significativamente mejor que la risperidona para el tratamiento de los s\u00edntomas negativos en pacientes esquizofr\u00e9nicos con s\u00edntomas negativos predominantes [62,63]. Por desgracia, este estudio a\u00fan no se ha reproducido para confirmar este importante hallazgo. En un interesante metaan\u00e1lisis, que tambi\u00e9n inclu\u00eda otros antipsic\u00f3ticos, se descubri\u00f3 que las dosis diarias \u00f3ptimas para el tratamiento de los s\u00edntomas negativos y positivos difer\u00edan de un f\u00e1rmaco a otro: Aripiprazol (11,9 mg [f\u00fcr die negative Symptomatik], 11 mg [f\u00fcr die positive Symptomatik]). Las dosis correspondientes para el brexpiprazol son: (2,1 mg y 4 mg respectivamente); para la cariprazina: (4 mg y 6,51 mg respectivamente): En sentido estricto, se trata de las dosis ED95 (dosis eficaz 95%) con las que los s\u00edntomas respectivos se reducen al m\u00e1ximo [64]. En un estudio similar, tambi\u00e9n se calcul\u00f3 la ED95, es decir, la reducci\u00f3n del 95% de los s\u00edntomas positivos medidos con la escala PANSS o la BPRS en comparaci\u00f3n con el placebo. [65]Es de 11,5 mg\/d\u00eda (dosis equivalente a 1 mg\/d\u00eda de risperidona: 1,8 mg\/d\u00eda) para el aripiprazol, 3,36 mg\/d\u00eda (0,54 mg\/d\u00eda) para el brexpiprazol y 7,6 mg\/d\u00eda para la cariprazina. La curva dosis-respuesta para el brexpiprazol y la cariprazina muestra una meseta a dosis m\u00e1s altas, y una curva en forma de campana para el aripiprazol, lo que significa que dosis m\u00e1s altas no prometen ning\u00fan efecto adicional.<\/p>\n\n

Reacciones adversas a los medicamentos (RAM)<\/h2>\n\n

Con pocas excepciones, los antipsic\u00f3ticos que se siguen utilizando hoy en d\u00eda no difieren significativamente en su eficacia cl\u00ednica en los trastornos esquizofr\u00e9nicos [58]. La situaci\u00f3n es diferente con sus perfiles de efectos secundarios, tal y como se presenta en tres notables revisiones o metaan\u00e1lisis en red [58,6,25] (Tab. 2)<\/span>, as\u00ed como en otras publicaciones [20,66,67]. Muchas RAM de los antipsic\u00f3ticos muestran una dependencia de la dosis seg\u00fan la bibliograf\u00eda, como se ha documentado para el aripiprazol pero a\u00fan no para el brexpiprazol y la cariprazina [68].<\/p>\n\n

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En el estudio comparativo directo entre el brexpiprazol y el aripiprazol citado anteriormente, la acatisia se produjo con menos frecuencia con el brexpiprazol (9,4%) que con el aripiprazol (21,2%), pero no hubo diferencias significativas entre los dos inhibidores parciales D2 en el efecto cl\u00ednico [61], ni en los niveles de prolactina medidos. Sin embargo, muchos pacientes experimentaron un aumento de peso cl\u00ednicamente significativo(\u22657%<\/span>) tras 6 semanas de farmacoterapia tanto en el grupo de brexpiprazol (35% de los pacientes) como en el de aripiprazol (19%): un hallazgo que se confirm\u00f3 en un an\u00e1lisis en red [60] pero que parece bastante elevado seg\u00fan otras revisiones [59,69]. Como se muestra en la Tabla 2 <\/span>, bas\u00e1ndose en la literatura, los tres agonistas parciales D2 se comportan bastante bien en comparaci\u00f3n con muchos otros antipsic\u00f3ticos en t\u00e9rminos de aumento de peso o incremento del IMC. Puede haber aumento de peso en algunos pacientes y p\u00e9rdida de peso en otros, pero esto s\u00f3lo refleja la amplitud del intervalo de confianza que no se muestra aqu\u00ed (en su mayor\u00eda IC: 95%), que se expresa en mayor o menor medida en dichos c\u00e1lculos estad\u00edsticos de un f\u00e1rmaco a otro. El aripiprazol tiende a funcionar ligeramente mejor que el brexpiprazol y la cariprazina [6,25,58], y un reciente estudio retrospectivo demostr\u00f3 que el peso corporal y el IMC aumentaban significativamente en los pacientes tratados con brexpiprazol pero no con cariprazina [70]. En comparaci\u00f3n con otros antipsic\u00f3ticos de 2\u00aa generaci\u00f3n, la dislipidemia se produce con menos frecuencia con los tres agonistas parciales D2 (Tab. 2)<\/span>.<\/p>\n\n

Remiti\u00e9ndonos de nuevo al estudio comparativo [61], el ECG apenas mostr\u00f3 cambios de media, y si lo hizo, cambios cl\u00ednicamente irrelevantes bajo aripiprazol y brexpiprazol. No obstante, estas mediciones son apropiadas, ya que en un paciente que tomaba brexpiprazol el valor del QTcF aument\u00f3 (399 ms antes del tratamiento; 442 ms cuando se interrumpi\u00f3). Tambi\u00e9n hubo que interrumpir el tratamiento en un paciente que tomaba aripiprazol debido a cambios en el ECG. Ser\u00edan necesarios m\u00e1s estudios de comparaci\u00f3n directa de este tipo para mostrar diferencias claras entre estos agonistas parciales D2.<\/p>\n\n

En comparaci\u00f3n con otros antipsic\u00f3ticos con un fuerte antagonismo D2, los antagonistas parciales D2 no aumentan la prolactina en sangre (Tab. 2) <\/span>. Con el aripiprazol, al igual que con la clozapina, ocasionalmente puede observarse incluso una disminuci\u00f3n de los niveles de prolactina en comparaci\u00f3n con el placebo. Por ello, el aripiprazol se considera la primera opci\u00f3n para reducir los niveles plasm\u00e1ticos elevados de prolactina en pacientes esquizofr\u00e9nicos [71]. Un estudio farmacocin\u00e9tico mostr\u00f3 correlaciones negativas significativas entre los niveles de prolactina y las concentraciones plasm\u00e1ticas de aripiprazol y la suma de aripiprazol y dehidro-aripiprazol en pacientes esquizofr\u00e9nicos tratados con aripiprazol. Se produjo hipoprolactinemia (<8 ng\/mL) en varios pacientes, aunque las posibles consecuencias cl\u00ednicas no est\u00e1n claras (disfunci\u00f3n er\u00e9ctil, disminuci\u00f3n de la producci\u00f3n de leche, s\u00edntomas de ansiedad) [72]. Por otra parte, los pacientes sometidos a aripiprazol o cariprazina sufren con m\u00e1s frecuencia acatisia que los sometidos a brexpiprazol (Tab. 2<\/span>).<\/p>\n\n

Un “aumento” de una terapia antidepresiva con max. 2 mg\/d\u00eda de brexpiprazol en pacientes deprimidos [73] que no responden a la monoterapia con antidepresivos es una opci\u00f3n terap\u00e9utica interesante [74]. Sin embargo, la polimedicaci\u00f3n tambi\u00e9n conlleva riesgos, como se describe en un informe de un paciente que desarroll\u00f3 hipoman\u00eda tras una semana de comedicaci\u00f3n con brexpiprazol despu\u00e9s de que el paciente deprimido hubiera respondido inadecuadamente al tratamiento combinado con mirtazapina y duloxetina. Llamativamente, tras suspender el brexpiprazol, este efecto secundario desapareci\u00f3 [75]. Esta observaci\u00f3n estar\u00eda m\u00e1s o menos en consonancia con los resultados de 2 estudios que no mostraron ning\u00fan beneficio del brexpiprazol en comparaci\u00f3n con el placebo en el tratamiento de la man\u00eda bipolar [76].<\/p>\n\n

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Preguntas cl\u00ednicas especiales<\/h2>\n\n

Discinesias tard<\/strong> \u00edas:<\/strong> Un reciente metaan\u00e1lisis de estudios sobre los EPS en pacientes psiqui\u00e1tricos tratados con antipsic\u00f3ticos encontr\u00f3 una alta prevalencia de efectos secundarios motores: EPS: 20%; acatisia: 11%; discinesias tard\u00edas: 7% [77]. El mismo grupo de autores inform\u00f3 de una incidencia anual de discinesia tard\u00eda del 0,68-6,5%. Se producen en alrededor del 15-30% de los pacientes tratados cr\u00f3nicamente con antipsic\u00f3ticos [78]. Hoy en d\u00eda, los antipsic\u00f3ticos pueden prescribirse con mayor frecuencia, no s\u00f3lo para los trastornos esquizofr\u00e9nicos sino tambi\u00e9n para los trastornos bipolares y como medicaci\u00f3n complementaria para las psicosis afectivas. Por lo tanto, es urgente preguntarse hasta qu\u00e9 punto los f\u00e1rmacos modernos, como los antipsic\u00f3ticos agonistas parciales D2, pueden causar discinesia tard\u00eda. La cuesti\u00f3n de la discinesia tard\u00eda tambi\u00e9n es de actualidad, ya que la deutetrabenazina y la valbenazina se han introducido con la indicaci\u00f3n de discinesia tard\u00eda en EE.UU., pero a\u00fan no en Suiza [79]. El aripiprazol causa menos discinesia tard\u00eda que el haloperidol seg\u00fan un estudio m\u00e1s antiguo [80]. Una revisi\u00f3n de 2018 describi\u00f3 la aparici\u00f3n de estas RAM tras el tratamiento con aripiprazol, pero posiblemente debido a su reciente introducci\u00f3n, a\u00fan no se han notificado casos de este tipo tras el tratamiento con brexpiprazol o cariprazina [81].<\/p>\n\n

Agonistas parciales D2 en pacientes psicogeri\u00e1tricos: <\/strong>Los antipsic\u00f3ticos suelen llevar una advertencia para su uso en pacientes psicogeri\u00e1tricos que sufren psicosis asociada a la demencia. El riesgo de mortalidad aumenta en los pacientes tratados con antipsic\u00f3ticos at\u00edpicos (incluido el aripiprazol) en comparaci\u00f3n con el placebo, es decir, como consecuencia de reacciones adversas cardiovasculares (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, muerte s\u00fabita cardiaca), infecciosas (por ejemplo, neumon\u00eda) o cerebrovasculares. Sin embargo, tambi\u00e9n existen estudios sobre el efecto de los agonistas parciales D2 en pacientes agitados diagnosticados de enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, dos ensayos de 12 semanas controlados con placebo demostraron recientemente una eficacia satisfactoria y una tolerabilidad relativamente buena de 2 mg\/d\u00eda de brexpiprazol en pacientes de Alzheimer agitados, en los que el s\u00edntoma objetivo era la agitaci\u00f3n [82]. El \u00e9xito de este estudio motiv\u00f3 entonces a los fabricantes de brexpiprazol a realizar m\u00e1s estudios. Una revisi\u00f3n recientemente publicada sobre innovaciones farmacoterap\u00e9uticas en pacientes psicogeri\u00e1tricos citaba este estudio en este \u00e1mbito [82], pero ninguno referido al aripiprazol o la cariprazina [83].<\/p>\n\n

Cambio de tratamiento antipsic\u00f3tico a bre<\/strong> xpiprazol:<\/strong> En un estudio cl\u00ednico, se investigaron las consecuencias de cambiar a pacientes que sufr\u00edan esquizofrenia o psicosis afectiva de un tratamiento con diferentes antipsic\u00f3ticos a brexpiprazol (Fig. 5) <\/span>[84]. El cambio se realiz\u00f3 durante cuatro semanas manteniendo el tratamiento antipsic\u00f3tico anterior durante cuatro semanas. Se retir\u00f3 lentamente al principio de la semana 3, y a partir de la semana 4 s\u00f3lo se continu\u00f3 con la medicaci\u00f3n de brexpiprazol, que se hab\u00eda introducido al principio de la semana 1 con una dosis baja (1 mg\/d\u00eda, luego 1-2 mg\/d\u00eda, 4 mg\/d\u00eda). (Fig. 5).<\/span> La dosis m\u00e1xima de brexpiprazol fue de 4 mg\/d\u00eda (en el 50% de los 200 pacientes), pero se ajust\u00f3 individualmente seg\u00fan los criterios del CGI. Tras la octava semana del estudio, la tasa de interrupci\u00f3n alcanz\u00f3 el 17%. Como era m\u00e1s o menos de esperar, esta tasa fue s\u00f3lo del 4,9% en los pacientes cambiados de aripiprazol a brexpiprazol, pero del 25,4% en los pacientes tratados con otros antipsic\u00f3ticos. En resumen, un periodo de cambio de 4 semanas parece demasiado corto, especialmente con una medicaci\u00f3n previa con, por ejemplo, olanzapina, que se caracteriza por sus propiedades anticolin\u00e9rgicas. Tambi\u00e9n hay que tener en cuenta que las largas semividas (Tab. 1<\/span> ) del aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina hacen que las concentraciones de equilibrio no se alcancen antes de 10 d\u00edas. En otro estudio de conversi\u00f3n, se observ\u00f3 que la introducci\u00f3n de brexpiprazol ten\u00eda un efecto beneficioso sobre la sintomatolog\u00eda preexistente del EPS. No s\u00f3lo se produjo un aumento del colesterol HDL y una disminuci\u00f3n del peso corporal y del IMC de los pacientes, sino tambi\u00e9n un descenso significativo de los niveles de prolactina (la mayor\u00eda de los pacientes fueron pretratados con risperidona o paliperidona) [85]. Este efecto beneficioso del brexpiprazol tambi\u00e9n se observ\u00f3 en la paciente aqu\u00ed descrita (descripci\u00f3n del caso) <\/span>tras pasar de la risperidona al agonista parcial D2.<\/p>\n\n

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Observaciones finales<\/h2>\n\n

Comparando el perfil pr\u00e1ctico deseado de los antipsic\u00f3ticos presentado por Eich y Gentsch (2019) en su revisi\u00f3n sobre su seguridad y tolerabilidad \u00f3ptimas [2], a saber: Ausencia o escasez de EPS, ausencia de agranulocitosis, ausencia o escasez de aumento de peso, ausencia o escasez de sedaci\u00f3n, ausencia de cardiotoxicidad (ausencia de prolongaci\u00f3n del QTc, ausencia de hipotensi\u00f3n), ausencia de elevaci\u00f3n de la prolactina\/sin disfunci\u00f3n sexual, ausencia o escasez de interacciones, los tres agonistas parciales D2 aripiprazol, brexpiprazol y cariprazina cumplen satisfactoriamente algunos de estos deseos. No obstante, tras unos 70 a\u00f1os de investigaci\u00f3n de orientaci\u00f3n biol\u00f3gica, uno desear\u00eda ver un “salto cu\u00e1ntico” en el desarrollo de f\u00e1rmacos antipsic\u00f3ticos eficaces. Probablemente esto s\u00f3lo ser\u00e1 posible una vez que la investigaci\u00f3n nos haya proporcionado m\u00e1s conocimientos sobre las causas neurobiol\u00f3gicas de los trastornos esquizofr\u00e9nicos, que podremos utilizar para desarrollar nuevas herramientas terap\u00e9uticas.<\/p>\n\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n\n