{"id":322963,"date":"2019-04-14T00:00:00","date_gmt":"2019-04-13T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/la-gestion-individual-de-la-terapia-mejora-el-exito-del-tratamiento\/"},"modified":"2019-04-14T00:00:00","modified_gmt":"2019-04-13T22:00:00","slug":"la-gestion-individual-de-la-terapia-mejora-el-exito-del-tratamiento","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/la-gestion-individual-de-la-terapia-mejora-el-exito-del-tratamiento\/","title":{"rendered":"La gesti\u00f3n individual de la terapia mejora el \u00e9xito del tratamiento"},"content":{"rendered":"

La comprensi\u00f3n cada vez mejor de las relaciones patogen\u00e9ticas del carcinoma de c\u00e9lulas renales ha contribuido al desarrollo de nuevos f\u00e1rmacos. Estos interfieren espec\u00edficamente en las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n del VEGF, PDGF y mTOR. En los \u00faltimos a\u00f1os, tambi\u00e9n se han desarrollado terapias que dirigen el sistema inmunitario para combatir los tumores. \u00bfD\u00f3nde estamos hoy en el mRCC? \u00bfQu\u00e9 dicen las directrices actuales?<\/strong><\/p>\n

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El carcinoma de c\u00e9lulas renales es comparativamente raro en Suiza, con una incidencia de unos 950 casos y un 1,8% de muertes por c\u00e1ncer al a\u00f1o. Los hombres se ven afectados con mucha m\u00e1s frecuencia que las mujeres (67,9% frente a 32,1%) y aproximadamente un tercio de los pacientes ya presentan met\u00e1stasis locales o a distancia en el momento del diagn\u00f3stico [1]. En aproximadamente el 25% de los pacientes con enfermedad localizada se producen met\u00e1stasis a distancia tras una nefrectom\u00eda curativa [2].<\/p>\n

De los numerosos subtipos, el carcinoma de c\u00e9lulas renales de c\u00e9lulas claras es el m\u00e1s com\u00fan, representando el 70-75% de los casos, y est\u00e1 asociado a la inactivaci\u00f3n de los genes Von Hippel-Lindau (VHL), lo que conduce a un aumento de la actividad del factor inducido por la hipoxia (HIF) y, en \u00faltima instancia, a la sobreexpresi\u00f3n del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) [3,4]. La actividad de HIF tambi\u00e9n puede verse potenciada por la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) [5]. La comprensi\u00f3n de estas relaciones ha contribuido significativamente al desarrollo de nuevos f\u00e1rmacos que interfieren espec\u00edficamente en las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n del VEGF, el PDGF y la mTOR (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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En los \u00faltimos a\u00f1os, tambi\u00e9n se han desarrollado terapias que dirigen el sistema inmunitario para combatir el tumor. La expresi\u00f3n de CTLA-4 y PD-1 por las c\u00e9lulas T activadas conduce a una reducci\u00f3n de la actividad de las c\u00e9lulas T en diferentes fases de la respuesta inmunitaria. El anticuerpo monoclonal (mAB) antiCTLA-4 ipilimumab y el mAB anti-PD-1 nivolumab ayudan a inducir una respuesta eficaz de las c\u00e9lulas T antitumorales mediante el bloqueo de estos receptores de punto de control [6].<\/p>\n

Clasificaci\u00f3n de los grupos de riesgo y directrices<\/h2>\n

Los modelos de pron\u00f3stico y la clasificaci\u00f3n de los pacientes en diferentes grupos de riesgo constituyen una base importante para las decisiones terap\u00e9uticas. Los criterios del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) son anteriores al establecimiento de las terapias dirigidas [8]. Alternativamente, el Consorcio Internacional de la Base de Datos del Carcinoma Metast\u00e1sico de C\u00e9lulas Renales (IMDC) ha definido factores como base para la evaluaci\u00f3n del riesgo [9,10]. Los dos sistemas difieren s\u00f3lo en algunos puntos y dividen a los pacientes en grupos de riesgo favorable, intermedio y desfavorable (Tab. 1) <\/strong>. El tratamiento del CCRm ha estado en constante cambio desde la primera aprobaci\u00f3n de una terapia dirigida (sunitinib, 2006). A principios de 2018 se publicaron nuevas directrices de la Asociaci\u00f3n Europea de Urolog\u00eda (EAU) que, bas\u00e1ndose en el estudio CheckMate-214, ya enumeran la terapia combinada con nivolumab\/ipilimumab en pacientes con riesgo intermedio\/desfavorable [11]. En el estudio, la combinaci\u00f3n de nivolumab e ipilimumab logr\u00f3 una tasa de supervivencia a 1,5 a\u00f1os del 75% frente al 60% con sunitinib tras una mediana de seguimiento de 25,2 meses (HR 0,63, p<0,001). La mediana de la supervivencia sin progresi\u00f3n (SLP) fue de 11,6 meses en el grupo de nivolumab\/ipilimumab y de 8,4 meses en el grupo de sunitinib; sin embargo, esta diferencia entre los brazos de tratamiento no fue estad\u00edsticamente significativa (HR 0,82, p=0,03) [12]. La tasa de respuesta objetiva fue del 42% frente al 27% (p<0,001) y la tasa de remisiones completas tambi\u00e9n fue mayor con la combinaci\u00f3n de inmunoterapia (9%) que con sunitinib (1%). La terapia combinada ipilimumab\/nivolumab ha sido aprobada recientemente en Suiza para el tratamiento del CCRm. Actualmente, la Asociaci\u00f3n Suiza para la Investigaci\u00f3n Cl\u00ednica del C\u00e1ncer (SAKK) est\u00e1 llevando a cabo un ensayo de fase II con ipilimumab y nivolumab en primera o segunda l\u00ednea de tratamiento (SAKK 07\/17).<\/p>\n

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A continuaci\u00f3n, se tratar\u00e1 principalmente la gesti\u00f3n de la terapia con los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) antiangiog\u00e9nicos dirigidos y los inhibidores mTOR. La tabla 2<\/strong> muestra una visi\u00f3n general de las directrices actuales centr\u00e1ndose en las sustancias aprobadas en Suiza.<\/p>\n

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La nefrectom\u00eda como tratamiento est\u00e1ndar en el CCRm<\/h2>\n

La nefrectom\u00eda ha sido una parte integral de la terapia del CCRm durante casi 20 a\u00f1os, ya que se ha demostrado que la cirug\u00eda previa a la terapia con interfer\u00f3n alfa (IFN-\u03b1) confiere un beneficio de supervivencia en comparaci\u00f3n con el tratamiento con IFN-\u03b1 solo [17,18]. Sin embargo, el papel de la nefrectom\u00eda en el contexto de las terapias antiangiog\u00e9nicas dirigidas no ha quedado claro, aunque los estudios retrospectivos han tendido a confirmar el beneficio del procedimiento [19]. Los datos de la secuencia nefrectom\u00eda \u2192 sunitinib frente a sunitinib \u2192 nefrectom\u00eda (SURTIME) se presentaron en la ESMO 2017. Aunque el estudio se interrumpi\u00f3 antes de tiempo debido a la larga duraci\u00f3n del reclutamiento de pacientes, puede utilizarse como fuente de datos prospectivos. No se mostraron diferencias en la mediana de la SLP a los 7 meses (42,0% frente a 42,9%, p>0,99) entre los grupos de tratamiento, pero s\u00ed una tendencia hacia una mejor supervivencia global (SG) en el grupo de cirug\u00eda secundaria (HR 0,57, IC 95% 0,34-0,95, p=0,032) [20]. Con el ensayo de fase III CARMENA, recientemente publicado, se dispone de datos prospectivos que demuestran la no inferioridad del tratamiento con sunitinib solo en comparaci\u00f3n con la nefrectom\u00eda m\u00e1s sunitinib en pacientes de riesgo intermedio y desfavorable [21]. El estudio aleatoriz\u00f3 a 450 pacientes al tratamiento con nefrectom\u00eda\/sunitinib o sunitinib. Los pacientes tratados s\u00f3lo con sunitinib mostraron una mediana de SG m\u00e1s larga que el grupo de nefrectom\u00eda (18,4 frente a 13,9 meses, HR 0,89) y, en consecuencia, se cumplieron los criterios de no inferioridad del sunitinib [21]. Los autores concluyen que, aunque la nefrectom\u00eda puede ser \u00fatil para el control de los s\u00edntomas (macrohematuria, dolor renal), el tratamiento con un inhibidor del VEGF sin nefrectom\u00eda no presenta desventajas en t\u00e9rminos de SG [21]. Si el riesgo es bajo, probablemente se seguir\u00e1 optando por la nefrectom\u00eda para la mayor\u00eda de los pacientes en el futuro.<\/p>\n

Elecci\u00f3n de la terapia de primera l\u00ednea<\/h2>\n

El sunitinib y el pazopanib son las terapias de primera l\u00ednea m\u00e1s utilizadas en pacientes con riesgo favorable e intermedio, respectivamente [22]. Los datos del estudio CheckMate-214 y la aprobaci\u00f3n de nivolumab\/ipilimumab dar\u00e1n lugar a un cambio en el algoritmo terap\u00e9utico. Tambi\u00e9n se esperan con inter\u00e9s los datos del ensayo IMmotion151 (atezolizumab y bevacizumab frente a sunitinib) sobre la supervivencia global . Sin embargo, la elecci\u00f3n de la terapia de primera l\u00ednea tambi\u00e9n se basa en las condiciones individuales de cada paciente y en cualquier comorbilidad [22]. El sunitinib duplic\u00f3 con creces la mediana de la SLP (11 frente a 5 meses, HR 0,539, p<0,001) y alcanz\u00f3 una mediana de la SG de m\u00e1s de dos a\u00f1os (26,4 frente a 21,8 meses, HR 0,821, p=0,051) en comparaci\u00f3n con el IFN-\u03b1 [23]. En el estudio de acceso expandido en condiciones reales, tambi\u00e9n se observ\u00f3 que el sunitinib ten\u00eda una mediana de SLP de 9,4 meses y una mediana de SG de 18,7 meses [24]. Tras m\u00e1s de diez a\u00f1os de experiencia, el sunitinib ha sustituido al IFN-\u03b1 como tratamiento est\u00e1ndar de primera l\u00ednea [25].<\/p>\n

En el ensayo aleatorizado de fase III de no inferioridad COMPARZ, el pazopanib fue no inferior al sunitinib (9,5 meses) con una mediana de SLP de 8,4 meses (HR 1,05). La mediana de la SG tambi\u00e9n fue comparable entre las dos terapias (pazopanib: 28,3 meses, sunitinib 29,1 meses, HR 0,92), y la tasa de respuesta objetiva fue del 31% con pazopanib frente al 25% con sunitinib [26]. En un ensayo aleatorizado sobre la preferencia de los pacientes (PICES), el pazopanib obtuvo resultados estad\u00edsticamente significativos mejores que el sunitinib [27]. Como otra opci\u00f3n en la terapia de primera l\u00ednea, se observ\u00f3 una mejora de 3,3 meses en la mediana de la SLP con la combinaci\u00f3n de bevacizumab con IFN-\u03b1 en comparaci\u00f3n con IFN-\u03b1 (8,5 frente a 5,2 meses, HR 0,71) [28]. En los pacientes con riesgo desfavorable, tambi\u00e9n se observ\u00f3 una prolongaci\u00f3n significativa de la mediana de la SG con temsirolimus frente a IFN-\u03b1 (10,9 frente a 7,3 meses, HR 0,73) [29].<\/p>\n

Elecci\u00f3n de la terapia de segunda l\u00ednea y tratamientos de seguimiento<\/h2>\n

Adem\u00e1s de la duraci\u00f3n de la respuesta a la terapia de primera l\u00ednea, la sintomatolog\u00eda del paciente y las comorbilidades existentes, las toxicidades individuales previas tambi\u00e9n influyen en la elecci\u00f3n de la terapia de segunda l\u00ednea [22,30]. Los pacientes que han experimentado efectos secundarios graves o p\u00e9rdidas de calidad de vida con su terapia anterior pueden, por tanto, beneficiarse de un cambio de clase de f\u00e1rmaco [22]. Por ejemplo, la diabetes tipo 2 mal controlada puede empeorar con el uso de un inhibidor de mTOR, la enfermedad cardiovascular puede ser un factor de riesgo en el contexto de las terapias anti-VEGF y las enfermedades autoinmunes existentes deben tenerse en cuenta en el contexto de las terapias basadas en inhibidores de puntos de control [31\u201333].<\/p>\n

En el ensayo de fase III AXIS, se logr\u00f3 una mediana de SLP (HR 0,66, p<0,0001) y una mediana de SG significativamente m\u00e1s largas con axitinib frente a sorafenib en la segunda l\u00ednea de tratamiento (20,1 meses frente a 19,2 meses, HR 0,97, p=0,37) [34]. Adem\u00e1s, en comparaci\u00f3n con el everolimus, tanto el cabozantinib en el ensayo de fase III METEOR (21,4 frente a 17,1 meses, HR 0,70, p=0,0002) como el nivolumab en el ensayo de fase III CheckMate-025 (25,0 frente a 19,6 meses, HR 0,73, IC del 98,5% 0,57-0,93, p=0,002) condujeron a una mejora significativa de la mediana de SG [35,36]. Sin embargo, no se demostr\u00f3 ning\u00fan beneficio en la SLP con nivolumab (4,6 frente a 4,4 meses, HR 0,88, p=0,11) [36]. La combinaci\u00f3n de lenvatinib y everolimus dio lugar a una prolongaci\u00f3n significativa de la mediana de la SLP en comparaci\u00f3n con everolimus (14,6 frente a 5,5 meses, HR 0,40, p=0,0005), pero asociada a toxicidades [37,38].<\/p>\n

Terapia y gesti\u00f3n de los efectos secundarios<\/h2>\n

El \u00e9xito del tratamiento en el CCRm depende de la elecci\u00f3n de la terapia, pero tambi\u00e9n de la gesti\u00f3n de los efectos secundarios.<\/p>\n

En el estudio COMPARZ, se observaron diferentes perfiles de efectos secundarios con sunitinib y pazopanib, lo que puede influir en la elecci\u00f3n individual de la sustancia [26]. La fatiga, el s\u00edndrome mano-pie y la mucositis oral aumentaron en el brazo de sunitinib y la alteraci\u00f3n de los niveles de enzimas hep\u00e1ticas y la p\u00e9rdida de peso aumentaron en el brazo de pazopanib. La terapia del estudio se interrumpi\u00f3 con m\u00e1s frecuencia en el grupo de pazopanib que en el de sunitinib debido a efectos adversos [26].<\/p>\n

Los an\u00e1lisis farmacol\u00f3gicos retrospectivos indican que una mayor exposici\u00f3n al sunitinib se asocia a mejores resultados cl\u00ednicos, pero tambi\u00e9n a una mayor tasa de acontecimientos adversos [39]. Actualmente se sabe por diversos estudios que ajustar el r\u00e9gimen de tratamiento con sunitinib de “4 semanas de terapia\/2 semanas de descanso (4\/2)” a “2 semanas de terapia\/1 semana de descanso (2\/1)” puede ayudar a reducir los efectos adversos m\u00e1s comunes sin comprometer la eficacia de la terapia [40,41]. Esto tambi\u00e9n lo confirman los datos del registro prospectivo y real STAR-TOR en Alemania. Los ajustes de la dosis y\/o del r\u00e9gimen durante el tratamiento con sunitinib dieron lugar a una reducci\u00f3n de los acontecimientos adversos comunes (excepto la diarrea) y a una mejora de la mediana de la SG (Fig. 2)<\/strong> [42]. Los ajustes de dosis tambi\u00e9n son frecuentemente necesarios y comunes durante el tratamiento con pazopanib [43].<\/p>\n

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Outlook<\/h2>\n

Con la ahora amplia gama de opciones de tratamiento en el CCRm y los agentes adicionales que se esperan, la cuesti\u00f3n de la elecci\u00f3n y secuencia \u00f3ptimas del tratamiento sigue siendo un tema clave. Por ejemplo, la cohorte EuroTARGET est\u00e1 evaluando diferentes biomarcadores para personalizar la terapia del CCRm utilizando datos de pacientes tratados con sunitinib, pazopanib o sorafenib [44]. En el futuro, la gesti\u00f3n proactiva e individualizada de la terapia y los efectos secundarios tambi\u00e9n tendr\u00e1 una influencia significativa en los resultados cl\u00ednicos.<\/p>\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n
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  • En el riesgo intermedio\/desfavorable, la nefrectom\u00eda paliativa primaria no ha mostrado una ventaja sobre la terapia primaria anti-VEGF en t\u00e9rminos de supervivencia global. Si el riesgo es favorable, la nefrectom\u00eda citorreductora primaria sigue siendo la norma.<\/li>\n
  • En la terapia de primera l\u00ednea, el sunitinib y el pazopanib se recomiendan para el riesgo favorable\/intermedio, mientras que el temsirolimus puede utilizarse para el riesgo desfavorable o la histolog\u00eda no celular.<\/li>\n
  • Se puede utilizar nivolumab\/ipilimumab si los costes est\u00e1n aprobados o dentro del estudio SAKK 07\/17 y ahora tambi\u00e9n est\u00e1 aprobado en Suiza. El cabozantinib, por su parte, a\u00fan no cuenta con la aprobaci\u00f3n para la primera l\u00ednea.<\/li>\n
  • El tratamiento de segunda l\u00ednea depende de diversos factores individuales, as\u00ed como de la respuesta y las toxicidades durante la terapia de primera l\u00ednea.<\/li>\n
  • Ajustar el r\u00e9gimen de tratamiento con sunitinib de “4 semanas de terapia\/2 semanas de descanso (4\/2)” a “2 semanas de terapia\/1 semana de descanso (2\/1)” puede ayudar a mejorar la tolerabilidad sin p\u00e9rdida de eficacia del tratamiento.<\/li>\n<\/ul>\n

    Literatura:<\/p>\n

      \n
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      InFo ONcOLOG\u00edA & HEMATOLOG\u00edA 2018; 6(4): 17-22.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      La comprensi\u00f3n cada vez mejor de las relaciones patogen\u00e9ticas del carcinoma de c\u00e9lulas renales ha contribuido al desarrollo de nuevos f\u00e1rmacos. Estos interfieren espec\u00edficamente en las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n del…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":82725,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Carcinoma metast\u00e1sico de c\u00e9lulas renales (mRCC)","footnotes":""},"category":[11475,11478,11377,11336,11552,11461],"tags":[11943,11939,11940,11937,11942,11941,11944],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-322963","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudios","category-formacion-continua","category-nefrologia","category-oncologia","category-rx-es","category-urologia","tag-carcinoma-metastasico-de-celulas-renales","tag-directrices","tag-efectos-secundarios","tag-grupos-de-riesgo","tag-nefrectomia","tag-terapia-de-primera-linea","tag-terapia-de-segunda-linea","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-06-28 20:56:33","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/322963","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=322963"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/322963\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/82725"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=322963"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=322963"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=322963"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=322963"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}