{"id":323944,"date":"2022-12-10T01:05:00","date_gmt":"2022-12-10T00:05:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/son-necesarios-nuevos-farmacos-hipolipemiantes-en-la-era-de-los-inhibidores-de-la-pcsk9-progresos-recientes\/"},"modified":"2023-01-11T03:19:58","modified_gmt":"2023-01-11T02:19:58","slug":"son-necesarios-nuevos-farmacos-hipolipemiantes-en-la-era-de-los-inhibidores-de-la-pcsk9-progresos-recientes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/son-necesarios-nuevos-farmacos-hipolipemiantes-en-la-era-de-los-inhibidores-de-la-pcsk9-progresos-recientes\/","title":{"rendered":"\u00bfSon necesarios nuevos f\u00e1rmacos hipolipemiantes en la era de los inhibidores de la PCSK9? Progresos recientes"},"content":{"rendered":"\n

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo la principal causa de muerte en todo el mundo. Las recientes directrices sobre la prevenci\u00f3n de la HKE destacan hasta qu\u00e9 punto la elevaci\u00f3n del colesterol de lipoprote\u00ednas de baja densidad (LDL-C) es uno de los factores que m\u00e1s contribuyen a la HKE ateroscler\u00f3tica. En consecuencia, est\u00e1 indicada una reducci\u00f3n eficaz del LDL-C.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo la principal causa de muerte en todo el mundo [1]. Las \u00faltimas estad\u00edsticas de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) muestran que cada a\u00f1o mueren 17,9 millones de personas en todo el mundo a causa de la HKE, lo que supone aproximadamente el 32% de todas las muertes. De ellos, cerca del 85% se deben a infartos de miocardio (ataques al coraz\u00f3n) y derrames cerebrales.<\/p>\n\n

Las directrices recientes sobre la prevenci\u00f3n de la HKE destacan hasta qu\u00e9 punto el colesterol elevado de lipoprote\u00ednas de baja densidad (LDL-C) es uno de los factores que m\u00e1s contribuyen a la HKE ateroscler\u00f3tica [2]. Dado que los niveles elevados de LDL-C responden a la reducci\u00f3n farmacol\u00f3gica, las directrices europeas y estadounidenses pertinentes para la dislipidemia han propuesto objetivos de tratamiento en diferentes categor\u00edas de pacientes para enfatizar la necesidad de una reducci\u00f3n beneficiosa del LDL-C en pacientes con alto riesgo de HKE o pacientes con HKE existente. Las estatinas se han establecido como el patr\u00f3n oro para el tratamiento del colesterol en prevenci\u00f3n primaria y secundaria durante casi dos d\u00e9cadas. En los \u00faltimos a\u00f1os, la ezetimiba ha sido el segundo f\u00e1rmaco a\u00f1adido al tratamiento con estatinas. La ezetimiba inhibe la absorci\u00f3n del colesterol en el intestino y proporciona as\u00ed una reducci\u00f3n adicional del LDL-C.<\/p>\n\n

A pesar del \u00e9xito de las estatinas, los datos de los registros muestran que las terapias actualmente disponibles est\u00e1n infrautilizadas. El estudio NOR-COR (NORwegian CORonary)<\/em> publicado en 2017 mostr\u00f3 que en los pacientes que sobrevivieron a un infarto agudo de miocardio (infarto de miocardio), el 57% ten\u00eda niveles de LDL-C superiores a 1,8 mmol\/l; el 22% superiores a 2,5 mmol\/l; y el 10% superiores a 3,0 mmol\/l, en un momento entre 2 y 36 meses despu\u00e9s del infarto [3]. En el estudio POLASPIRE, realizado en 2017-2018 como parte del ensayo EUROASPIRE V, los valores objetivo de LDL-C solo los alcanzaron el 20 % de las mujeres y el 25 % de los hombres [4]. Seg\u00fan las directrices actuales, estos pacientes deben aspirar a un nivel de LDL-C de 1,4 mmol\/l o inferior [2]. Alcanzar las recomendaciones actuales de concentraciones de LDL-C incluso m\u00e1s bajas es un reto importante en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica.<\/p>\n\n

Entre los grupos de pacientes de alto riesgo se encuentran los que padecen hipercolestero-rin-emia familiar (HF). Debido a los altos niveles de colesterol desde el nacimiento, los pacientes con HF tienen un riesgo mucho mayor de HKE que aquellos con hipercolesterolemia de aparici\u00f3n m\u00e1s tard\u00eda [5]. La mayor\u00eda de los pacientes con HF no alcanzan sus objetivos de tratamiento de LDL-C. En un grupo noruego de personas, el 25% de los pacientes en prevenci\u00f3n primaria y s\u00f3lo el 8% de los pacientes en prevenci\u00f3n secundaria alcanzaron objetivos de LDL-C por debajo de 2,5 mmol\/l y por debajo de 1,8 mmol\/l, respectivamente, en tratamiento principalmente con estatinas y ezetimiba [6]. Al igual que con la prevenci\u00f3n secundaria, las directrices conjuntas de 2019 de la Sociedad Europea de Cardiolog\u00eda (ESC) y la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS) para el tratamiento de la dislipidemia redujeron significativamente los objetivos de tratamiento de la HF a un LDL-C <1,8 mmol\/l en prevenci\u00f3n primaria y <1,4 mmol\/l en prevenci\u00f3n secundaria, lo que subraya la necesidad de nuevas opciones de tratamiento [7].<\/p>\n\n

Otro problema de la cardio-log\u00eda preventiva es el riesgo residual de eventos recurrentes en pacientes con HKE establecida, a pesar de las terapias preventivas actuales. Recientemente, se ha reconocido el papel de las lipoprote\u00ednas ricas en triglic\u00e9ridos en el desarrollo de la aterosclerosis y la HKE [7]. Estas part\u00edculas pueden mediar en la acumulaci\u00f3n de colesterol en la \u00edntima arterial y desencadenar procesos proinflamatorios. Aunque los fibratos tienen importantes propiedades para reducir los triglic\u00e9ridos, su \u00e9xito en la reducci\u00f3n de los eventos cardiovasculares es limitado, lo que ha despertado el inter\u00e9s por los f\u00e1rmacos que modifican o reducen los riesgos cardiovasculares asociados a estas lipoprote\u00ednas. Otro factor que aumenta el riesgo residual es el aumento de la concentraci\u00f3n de lipoprote\u00edna(a) [Lp(a)]. La Lp(a) es una part\u00edcula gen\u00e9tica similar a la LDL caracterizada por la adici\u00f3n de la apolipoprote\u00edna(a) [apo(a)] a una part\u00edcula basada en la apolipoprote\u00edna B100. Hasta un 20% de la poblaci\u00f3n tiene niveles que podr\u00edan aumentar su riesgo de HKE. Las grandes terapias hipolipemiantes tienen poco efecto sobre las concentraciones de Lp(a), pero se est\u00e1n desarrollando nuevas terapias basadas en genes que se dirigen espec\u00edficamente a la apo(a).<\/p>\n\n

En el siguiente art\u00edculo, revisaremos las pruebas de los principales agentes hipolipemiantes que se han introducido recientemente o que a\u00fan est\u00e1n en desarrollo, tras la introducci\u00f3n de las estatinas y la ezetimiba.<\/p>\n\n

Inhibidor de la proprote\u00edna convertasa subtilisina\/kexina tipo 9 (PCSK9)<\/h2>\n\n

La PCSK9 es una enzima que se expresa en muchos tejidos y c\u00e9lulas. Se une al receptor LDL en las membranas de los hepatocitos, lo que dirige al receptor para su degradaci\u00f3n intracelular en los lisosomas. Los receptores de LDL que no est\u00e1n unidos a la PCSK9 pueden recircular m\u00e1s de 100 veces. El bloqueo de la PCSK9 provoca un aumento de los receptores LDL funcionales, un mayor transporte de las part\u00edculas LDL del espacio extracelular al intracelular y, por tanto, una disminuci\u00f3n de la concentraci\u00f3n de LDL-C en la sangre. (Fig. 1). <\/span>Los dos primeros inhibidores de la PCSK9, el alirocumab y el evolocumab, fueron aprobados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2015 como inyecciones una vez cada quince d\u00edas o una vez al mes. Un metaan\u00e1lisis reciente en pacientes con HKE ateroscler\u00f3tica pero no HF, en el que participaron 66 478 pacientes de 39 ensayos controlados aleatorizados, descubri\u00f3 que los inhibidores de la PCSK9 lograban una reducci\u00f3n del LDL-C de aproximadamente el 60%. Esta reducci\u00f3n se asoci\u00f3 a un menor riesgo de infarto de miocardio (riesgo relativo [RR], 0,80; intervalo de confianza del 95% [KI], 0,74-0,86; p<0,0001), ictus isqu\u00e9mico (RR, 0,78; IC 95%, 0,67-0,89; p=0,0005), y revascularizaci\u00f3n coronaria (RR, 0,83; IC 95%, 0,78-0,89; p<0,0001), en comparaci\u00f3n con los valores de control. Sin embargo, los efectos de la inhibici\u00f3n de la PCSK9 sobre la mortalidad por todas las causas y la muerte cardiovascular no fueron estad\u00edsticamente significativos durante la mediana del periodo de observaci\u00f3n de 2,3 a\u00f1os; un lapso de tiempo que puede haber sido demasiado corto para demostrar efectos sobre la mortalidad. El estudio PCSK9 m\u00e1s reciente, seguimiento de uno de los mayores ensayos de fase III, tuvo un periodo de observaci\u00f3n de 8,4 a\u00f1os y mostr\u00f3 una reducci\u00f3n significativa del 23% de la mortalidad cardiovascular en comparaci\u00f3n con el placebo [8]. El uso de estos inhibidores de la PCSK9 no se ha asociado a un mayor riesgo de acontecimientos adversos neurocognitivos, aumento de los niveles de enzimas hep\u00e1ticas, rabdomi\u00f3lisis o diabetes mellitus de nueva aparici\u00f3n [8].<\/p>\n\n

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En estudios aleatorizados a doble ciego con alirocumab y evolocumab en pacientes con HF heterocig\u00f3tica en tratamiento hipolipemiante estable, principalmente con estatinas y ezetimiba, las concentraciones de LDL-C se redujeron entre un 50 y un 60 hasta alrededor de 1,8 mmol\/l [9,10]. Alrededor del 60% de los pacientes pueden alcanzar objetivos de tratamiento de LDL-C inferiores a 1,8 mmol\/l [8,9]. Los resultados de los ensayos de tratamiento abierto a largo plazo con alirozumab y evolocumab han sido alentadores, con niveles de LDL-C m\u00e1s bajos de forma sostenida, bajas tasas de interrupci\u00f3n debido a efectos secundarios y baja prevalencia de anticuerpos antif\u00e1rmaco [11,12]. En la rara condici\u00f3n de HF homocigota (es decir, mutaciones causantes de HF heredadas de ambos progenitores), queda poca o ninguna actividad residual del receptor de LDL. Por lo tanto, los f\u00e1rmacos que act\u00faan regulando al alza los receptores de LDL, incluidas las estatinas y la ezetimiba, tienen un efecto limitado. Los inhibidores de la PCSK9 tambi\u00e9n regulan al alza los receptores de LDL, pero en los pacientes con HF homocig\u00f3tica que tienen alguna funci\u00f3n residual del receptor de LDL, los inhibidores de la PCSK9 pueden ser eficaces en diversos grados [13,14].<\/p>\n\n

Inclisiran<\/h2>\n\n

Inclisiran (Leqvio\u00ae) es un peque\u00f1o ARN de interferencia (ARNsi) que inhibe la traducci\u00f3n de la prote\u00edna PCSK9 (Fig. 1) <\/span>. Tres ensayos en los que participaron pacientes con HF heterocig\u00f3tica o HKE existente investigaron la eficacia de este f\u00e1rmaco adem\u00e1s de las estatinas [15]. El criterio de valoraci\u00f3n principal en estos ensayos fue la reducci\u00f3n de los niveles de LDL-C, y el f\u00e1rmaco o el placebo se administraron por v\u00eda subcut\u00e1nea al inicio y en los meses 3, 9 y 15. En general, la reducci\u00f3n de los niveles de LDL-C fue de alrededor del 45%. Hasta ahora, ning\u00fan estudio ha documentado un beneficio para la morbilidad o la mortalidad, pero est\u00e1n en curso. La EMA aprob\u00f3 la comercializaci\u00f3n de Inclisiran en 2020 y la FDA en 2021. Curiosamente, el Instituto Nacional para la Excelencia Sanitaria y Asistencial (NICE) del Reino Unido aval\u00f3 su uso en la pr\u00e1ctica general del pa\u00eds incluso antes de que se publicara ning\u00fan estudio de resultados. Una de las ventajas de Inclisiran es su farmacocin\u00e9tica, que conduce a una reducci\u00f3n permanente de las concentraciones de LDL-C. Inclisiran se administra a los 0 y tres meses y despu\u00e9s dos veces al a\u00f1o, lo que garantiza un mejor cumplimiento (adherencia a la terapia). Por otro lado, pueden persistir posibles efectos adversos, pero su perfil de seguridad sigue siendo excelente hasta la fecha. En todos los estudios, Inclisiran se utiliz\u00f3 junto con un tratamiento hipolipemiante de eficacia probada.<\/p>\n\n

Lomitapide<\/h2>\n\n

La lomitapida, un inhibidor de la prote\u00edna microsomal de transferencia de triglic\u00e9ridos, inhibe la formaci\u00f3n de apolipoprote\u00edna B, que contienen las lipoprote\u00ednas en el intestino y el h\u00edgado, y por lo tanto disminuye el LDL-C s\u00e9rico, independientemente de los receptores de LDL (Fig. 2)<\/span>. Dependiendo de la dosis, las concentraciones de LDL-C pueden reducirse en torno a un 50% [16]. El tratamiento adicional con lomitapida puede prolongar los intervalos entre af\u00e9resis de LDL en pacientes seleccionados y motivados con HF homocig\u00f3tica. Los efectos secundarios incluyen alteraciones gastrointestinales, aumento de las enzimas hep\u00e1ticas y aumento de la grasa hep\u00e1tica. La lomitapida (Lojuxta\u00ae) se aprob\u00f3 en 2013 para el tratamiento de la HF homocig\u00f3tica en adultos. Por otro lado, los costes son muy elevados, lo que limita la disponibilidad.<\/p>\n\n

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\u00c1cido bempedoico<\/h2>\n\n

El \u00e1cido bempedoico est\u00e1 aprobado en la Uni\u00f3n Europea (Nilemdo\u00ae) y en Estados Unidos (Nexletol\u00ae) para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Como prof\u00e1rmaco, el \u00e1cido bempedoico requiere la activaci\u00f3n por la acil-CoA sintetasa-1 de cadena muy larga, que se expresa principalmente en el h\u00edgado (pero no en el m\u00fasculo esquel\u00e9tico). El metabolito activo inhibe la adenos\u00edn trifosfato citrato liasa, una enzima esencial en la v\u00eda de la s\u00edntesis del colesterol, antes de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (Fig. 3 <\/span>). Al igual que con las estatinas, la inhibici\u00f3n de la s\u00edntesis de colesterol conduce a la regulaci\u00f3n al alza de los receptores de LDL y, por tanto, a la eliminaci\u00f3n de las part\u00edculas de LDL. Con una semivida de 15-24 horas, el \u00e1cido bempedoico puede administrarse por v\u00eda oral una vez al d\u00eda. Como monoterapia, el \u00e1cido bempedoico redujo las concentraciones de LDL-C hasta en un 25% (restando el placebo) en pacientes con valores basales de 3,4-5,7 mmol\/l [17].<\/p>\n\n

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Como ya se ha mencionado, ha surgido la necesidad de lograr mayores reducciones del LDL-C que las conseguidas s\u00f3lo con estatinas, y el \u00e1cido bempedoico puede desempe\u00f1ar un papel importante. En pacientes que recib\u00edan un tratamiento de fondo con estatinas y cuyos niveles de LDL-C se manten\u00edan entre 3,0 y 5,7 mmol\/l, el \u00e1cido bempedoico 180 mg diarios redujo a\u00fan m\u00e1s el LDL-C en un ~20%, a pesar de dirigirse a la misma v\u00eda de bios\u00edntesis del colesterol que las estatinas, pero a trav\u00e9s de enzimas diferentes [18]. Las tasas de acontecimientos adversos, incluidos los s\u00edntomas relacionados con los m\u00fasculos, fueron similares a las del placebo [19]. Del mismo modo, en pacientes con enfermedad cardiovascular ateroscler\u00f3tica o HF, o ambas, cuyos niveles de C-LDL se mantuvieron >1,8 mmol\/l con un tratamiento lip\u00eddico tolerado al m\u00e1ximo (incluida la estatina), se observaron reducciones del C-LDL de 17-18 [20]. En un estudio paralelo de pacientes similares con niveles de LDL-C >2,6 mmol\/l en su primer examen, se observ\u00f3 una reducci\u00f3n correspondiente en el que los pacientes no necesitaban tomar una estatina para participar en el estudio [21]. Los efectos secundarios habituales del \u00e1cido bempedoico son un aumento del \u00e1cido \u00farico [20,21] y un aumento de la gota [21,22]. En un metaan\u00e1lisis reciente [21] se indic\u00f3 una tendencia al empeoramiento de la funci\u00f3n renal.<\/p>\n\n

En los \u00faltimos a\u00f1os ha surgido la necesidad de controlar los l\u00edpidos en pacientes que no toleran las estatinas. Aunque los ensayos controlados aleatorizados muestran tasas bajas de s\u00edntomas musculares, los datos observacionales sugieren que hasta un tercio de los pacientes tratados con estatinas refieren intolerancia absoluta o incapacidad para tomar las dosis adecuadas para alcanzar los objetivos de LDL-C [22]. En un n\u00famero considerable de pacientes, los s\u00edntomas que se consideran efectos secundarios de las estatinas son probablemente efectos nocebo. Los estudios realizados en pacientes con s\u00edntomas relacionados con los m\u00fasculos durante el tratamiento con estatinas muestran que la mayor\u00eda de las personas son incapaces de distinguir las fases del tratamiento con placebo de las fases del tratamiento con estatinas [23,24]. Los estudios se han dirigido hacia el uso del \u00e1cido bempedoico en pacientes con intolerancia a las estatinas [25] y como terapia a\u00f1adida a la ezetimiba [26]. En pacientes con intolerancia a las estatinas, se observaron niveles de LDL-C de 4,1 mmol\/l, de los cuales 21% [25]. En un estudio de pacientes intolerantes a las estatinas que tomaban ezetimiba, un tercio de los cuales tomaba una estatina de dosis baja, las concentraciones de LDL-C se redujeron en >28% [27]. El \u00e1cido bempedoico fue bien tolerado por estos grupos de pacientes, sin aumento de los s\u00edntomas musculares.<\/p>\n\n

Dado el coste de los inhibidores de la PCSK9, los estudios de seguimiento han intentado alcanzar niveles de LDL-C tan bajos como los que proporcionan los inhibidores de la PCSK9. En un estudio de dosis fija de \u00e1cido bempedoico m\u00e1s ezetimiba, en pacientes con alto riesgo cardiovascular con un LDL-C basal medio de 3,9 mmol\/l a pesar de un tratamiento m\u00e1ximo con estatinas, las reducciones de los niveles de LDL-C fueron sustanciales (>38%), aunque inferiores a las esperadas con un inhibidor de la PCSK9 [28]. La terapia triple con \u00e1cido bempedoico, ezetimiba y atorvastatina (20 mg\/d\u00eda) dio lugar a una reducci\u00f3n aproximadamente equivalente del LDL-C de >64%, como cabr\u00eda esperar con un inhibidor de la PCSK9 [29], aunque no se han publicado estudios comparativos. La adici\u00f3n de \u00e1cido bempedoico junto al tratamiento de fondo con evolocumab 420 mg una vez al mes redujo significativamente el LDL-C en casi un 30% [29].<\/p>\n\n

En general, las reducciones de los niveles de LDL-C con \u00e1cido bempedoico parecen ser algo mayores en los grupos de pacientes que no toman una estatina [18\u201320]. Con respecto a otras fracciones lip\u00eddicas, el \u00e1cido bempedoico reduce la apolipoprote\u00edna B, los triglic\u00e9ridos y las concentraciones de colesterol de lipoprote\u00ednas de no alta densidad (colesterol no HDL-C). Las reducciones de los niveles de PCR observadas en varios estudios pueden ser prometedoras, pero requieren una mayor comprensi\u00f3n del mecanismo [21,22,26].<\/p>\n\n

El papel del \u00e1cido bempedoico en el futuro parece estar en (1) pacientes intolerantes a las estatinas combinadas con otros agentes hipolipemiantes tolerados y (2) pacientes que requieren terapias adicionales para alcanzar los objetivos de LDL-C. El estudio de resultados cardiovasculares en curso (CLEAR Outcome) en pacientes con antecedentes de HKE o alto riesgo de padecerla, intolerancia a las estatinas y niveles de LDL-C \u22652,6 mmol\/l aclarar\u00e1 a\u00fan m\u00e1s el papel del f\u00e1rmaco y si las posibles reducciones de los criterios de valoraci\u00f3n cl\u00ednicos est\u00e1n relacionadas exclusivamente con la disminuci\u00f3n de los l\u00edpidos o tambi\u00e9n con una reducci\u00f3n de la PCR.<\/p>\n\n

Debido a los elevados costes, como ya se ha mencionado, la disponibilidad de los inhibidores de la PCSK9 es limitada. Con la llegada de los biosimilares y otras formas de inhibici\u00f3n de la PCSK9, es posible que los precios bajen en el futuro y que esta terapia eficaz y bien tolerada est\u00e9 disponible para un mayor n\u00famero de pacientes.<\/p>\n\n

Triglic\u00e9ridos\/hiperlipidemia combinada – terapias dirigidas<\/h2>\n\n

Los triglic\u00e9ridos elevados a pesar de las terapias de reducci\u00f3n del LDL-C son uno de los problemas m\u00e1s comunes en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. Los pacientes con hipertrigliceridemia pueden tener un alto riesgo residual de enfermedad cardiovascular [30]. Dado que el estilo de vida se perfila como una de las principales causas de hipertrigliceridemia en pacientes con s\u00edndrome metab\u00f3lico, obesidad abdominal o diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), as\u00ed como en personas que consumen demasiado alcohol o son f\u00edsicamente inactivas, \u00bfqu\u00e9 m\u00e1s puede hacer un m\u00e9dico para abordar estos factores de riesgo? Aunque la dieta, la actividad y la p\u00e9rdida de peso son las piedras angulares del tratamiento, la gen\u00e9tica y otros factores no modificables tambi\u00e9n desempe\u00f1an un papel. Por ejemplo, los pacientes con hiperlipidemia familiar combinada son frecuentes en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica y pueden presentar hipertrigliceridemia a pesar de un peso corporal normal [31]. Una afecci\u00f3n muy rara es el s\u00edndrome de hipercilomicronaemia familiar monog\u00e9nica.<\/p>\n\n

Las pruebas epidemiol\u00f3gicas y gen\u00e9ticas han respaldado la hip\u00f3tesis de que las variantes de varios genes clave del metabolismo de los triglic\u00e9ridos que afectan a los triglic\u00e9ridos y a las lipoprote\u00ednas ricas en triglic\u00e9ridos y residuales est\u00e1n asociadas causalmente con las enfermedades cardiovasculares y la mortalidad general [32]. Gracias a estas pruebas, han surgido nuevas terapias dirigidas a estas manifestaciones.<\/p>\n\n

\u00c1cido eicosapentaenoico<\/h2>\n\n

Los suplementos de aceite de pescado se han promocionado durante d\u00e9cadas por sus efectos cardiovasculares positivos. Tambi\u00e9n se han utilizado bastante en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica para reducir las concentraciones de triglic\u00e9ridos, pero los estudios con \u00e1cidos grasos omega-3 no han demostrado su protecci\u00f3n con respecto a la HKE [33]. Por ello, los resultados del estudio REDUCE-IT (Reduction of Cardioascular Events with Icosapent Ethyl-Interention Trial <\/em>) fueron una sorpresa. Los pacientes que recibieron diariamente 4 g de icosapent-etilo o un aceite mineral con placebo mostraron una reducci\u00f3n del 25% en el criterio de valoraci\u00f3n primario de un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal (ataque al coraz\u00f3n), ictus no mortal, revascularizaci\u00f3n coronaria o angina inestable [34]. Los an\u00e1lisis posteriores mostraron un beneficio consistente para todos los subgrupos de pacientes y una reducci\u00f3n del 31% de los acontecimientos isqu\u00e9micos (primeros y posteriores) [35]. La mayor\u00eda de los pacientes incluidos en el estudio part\u00edan de una HKE existente (71%); casi el 60% padec\u00edan diabetes y el nivel medio de triglic\u00e9ridos era de 2,4 mmol\/l. Por ejemplo, la impresionante reducci\u00f3n de acontecimientos se produjo en un grupo de pacientes con alto riesgo cardiovascular, de los que m\u00e1s del 90% fueron tratados con estatinas de intensidad moderada o alta.<\/p>\n\n

Desde esta publicaci\u00f3n, las preguntas se han centrado en la diferencia entre el icosapent-etilo, que se utiliz\u00f3 en el estudio REDUCE-IT, y el \u00e1cido carbox\u00edlico omega-3, que es una mezcla de \u00e1cido eicosapentaenoico (EPA) y \u00e1cido docosahexaenoico. Este compuesto se utiliz\u00f3 a una dosis de 4 g\/d\u00eda en el estudio STRENGTH (Statin Residual Risk Reduction with Epanoa in High Cardioascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia <\/em>), un estudio que no mostr\u00f3 ninguna reducci\u00f3n de los acontecimientos cardiovasculares [36]. A\u00fan no se ha podido aclarar del todo si estas diferencias pueden atribuirse a los posibles da\u00f1os del \u00e1cido docosahexaenoico o a la mayor dosis de EPA en el estudio REDUCE-IT en comparaci\u00f3n con el estudio STRENGTH. Otra explicaci\u00f3n que se ha sugerido es la elecci\u00f3n del placebo en el ensayo REDUCE-IT. En el grupo de control de aceite mineral, los niveles de LDL-C, apolipoprote\u00edna B y prote\u00edna C reactiva aumentaron un 10,9%, 7,8% y 32,3%, respectivamente, lo que sugiere que los beneficios del icosapente-etilo pueden haberse visto parcialmente confundidos por los da\u00f1os en el grupo de control [34,37]. Sin embargo, la EPA puede tener propiedades que mitiguen algunas de estas diferencias.<\/p>\n\n

Los mecanismos de los beneficios observados en el ensayo REDUCE-IT pueden ser multifactoriales, ya que las reducciones del riesgo observadas superaron las expectativas por el grado de reducci\u00f3n de los triglic\u00e9ridos. De media, el nivel de triglic\u00e9ridos disminuy\u00f3 un 18,3% (-0,44 mmol\/l) en el grupo de icosapent-etil, mientras que aument\u00f3 un 2,2% en el grupo placebo. Debido a la variaci\u00f3n de los triglic\u00e9ridos, alrededor del 10% de los participantes ten\u00edan niveles normales, pero las reducciones del riesgo fueron constantes en todos los niveles iniciales de triglic\u00e9ridos. Los \u00e1cidos grasos omega-3 pueden reducir la inflamaci\u00f3n, influir en las arritmias cardiacas debido a la modulaci\u00f3n de la fluidez de la membrana y atenuar la formaci\u00f3n y progresi\u00f3n de la placa ateroscler\u00f3tica [38]. Aunque por un lado se produjo una reducci\u00f3n significativa del 30% de las muertes cardiacas s\u00fabitas en el grupo de icosapent-etilo en el ensayo REDUCE-IT (un an\u00e1lisis terciario), la tasa de fibrilaci\u00f3n auricular fue significativamente mayor en el grupo de icosapent-etilo que en el de placebo (5,3% frente a 3,9%) [34].<\/p>\n\n

A pesar de algunas incertidumbres, una revisi\u00f3n del icosapent-etilo (Vazkepa\u00ae<\/sup>) por la EMA en 2021 para la aprobaci\u00f3n del f\u00e1rmaco como tratamiento para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo tratados con estatinas con triglic\u00e9ridos elevados (\u22651,7 mmol\/l) y HKE existente (o diabetes y uno o m\u00e1s factores de riesgo cardiovascular adicionales).<\/p>\n\n

Pemafibrato<\/h2>\n\n

Los fibratos son agonistas de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) que se han utilizado como f\u00e1rmacos reductores de los triglic\u00e9ridos durante d\u00e9cadas. Como la mayor\u00eda de los estudios incluyeron un amplio abanico de participantes, sus efectos cardioprotectores han sido cuestionados y se observan principalmente en subgrupos con hipertrigliceridemia [39]. El pemafibrato destaca como un nuevo modulador altamente selectivo de PPAR-\u03b1 que produce reducciones significativas de los triglic\u00e9ridos y de las part\u00edculas de colesterol residual. Sin embargo, un estudio reciente no encontr\u00f3 reducciones significativas en el colesterol no HDL-C [40], lo que sugiere que los posibles efectos beneficiosos pueden estar relacionados principalmente con las reducciones de triglic\u00e9ridos y residuos de triglic\u00e9ridos. El estudio PROMINENT en curso (Pemafibrate to Reduce Cardio ascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes <\/em>) ha inscrito a m\u00e1s de 10 000 participantes con DMT2 (prevenci\u00f3n primaria o secundaria), triglic\u00e9ridos de 2,26-5,64 mmol\/l y niveles de HDL-C <1,03 mmol\/l aleatorizados a pemafibrato o placebo, con el criterio de valoraci\u00f3n del estudio determinado por los acontecimientos. Los resultados se presentar\u00e1n en breve [41]. Los resultados positivos podr\u00edan mejorar significativamente el tratamiento de los pacientes con DMT2.<\/p>\n\n

Terapias con apolipoprote\u00edna C-III y prote\u00edna similar a la angiopoyetina<\/h2>\n\n

En el control del metabolismo de los triglic\u00e9ridos intervienen varias prote\u00ednas y v\u00edas enzim\u00e1ticas. Los triglic\u00e9ridos de los quilomicrones y las lipoprote\u00ednas de muy baja densidad se someten a una lip\u00f3lisis intravascular por la lipoprote\u00edna lipasa para liberar \u00e1cidos grasos libres que se utilizar\u00e1n o almacenar\u00e1n como combustible. Las prote\u00ednas centrales que regulan estos procesos son la apolipoprote\u00edna C-III (ApoCIII), la prote\u00edna 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3) y la ANGPTL4, todas ellas potentes inhibidores de la lipoprote\u00edna lipasa (Fig. 4)<\/span>.<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Las pruebas gen\u00e9ticas relacionan las variantes de p\u00e9rdida de funci\u00f3n de la ApoCIII con la reducci\u00f3n de los niveles de triglic\u00e9ridos y el riesgo cardiovascular [42]. Adem\u00e1s, la ApoCIII parece contribuir a la aterogenicidad de varias lipoprote\u00ednas a las que est\u00e1 unida, incluidas las HDL [43]. En particular, el bajo riesgo de HKE en heterocigotos con p\u00e9rdida de funci\u00f3n de ApoCIII parece estar mediado por su asociaci\u00f3n con un bajo colesterol residual en lugar de un bajo LDL-C [44], lo que establece a\u00fan m\u00e1s el papel de los residuos de triglic\u00e9ridos en la aterosclerosis. Estos conocimientos de la gen\u00e9tica y la fisiopatolog\u00eda han actuado como catalizadores clave para el desarrollo de f\u00e1rmacos terap\u00e9uticos contra la hipertrigliceridemia mediante la inhibici\u00f3n de la ApoCIII.<\/p>\n\n

Un estudio reciente descubri\u00f3 que los niveles de ANGPTL3 segu\u00edan siendo determinantes independientes de los acontecimientos cardiovasculares tras ajustar los factores de riesgo tradicionales y los medicamentos hipolipemiantes [45].<\/p>\n\n

En consecuencia, se ha demostrado que las mutaciones de p\u00e9rdida de funci\u00f3n en el gen ANGPTL3 est\u00e1n asociadas a la hipobeta-lipoproteinemia y a la reducci\u00f3n de los niveles de triglic\u00e9ridos y de los niveles de LDL-C y HDL-C, as\u00ed como al riesgo de enfermedad coronaria [44], mientras que las mutaciones en el gen ANGPTL4 est\u00e1n asociadas a la reducci\u00f3n de los triglic\u00e9ridos y al aumento de los niveles de colesterol HDL [45]. Los pacientes con deficiencia de ANGPTL3 no mostraron aterosclerosis coronaria [46], lo que lleva a la conclusi\u00f3n de que los bloqueantes de ANGPTL3 podr\u00edan ser agentes prometedores de reducci\u00f3n del riesgo. Por otra parte, el desarrollo de inhibidores de angptl4 se vio obstaculizado por la observaci\u00f3n de lesiones lipogranulomatosas en el intestino de ratones deficientes en angptl4.<\/p>\n\n

Evinacumab<\/h2>\n\n

El evinacumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se une a los inhibidores de la angptl3 y los inhibe, aumentando as\u00ed la actividad de la lipoprote\u00edna lipasa (Fig. 5) <\/span>. El evinacumab reduce los niveles elevados de triglic\u00e9ridos, pero no en pacientes con triglic\u00e9ridos gravemente elevados debido a la falta de actividad de la lipoprote\u00edna lipasa en el s\u00edndrome de hipercilomicronaemia familiar poco frecuente [47,48]. El evinacumab tambi\u00e9n reduce los niveles de LDL-C a trav\u00e9s de un mecanismo independiente de los receptores de LDL que no se conoce del todo. En un reciente estudio de fase 3 en pacientes con HF homocig\u00f3tica, las infusiones intravenosas mensuales de evinacumab redujeron los niveles de LDL-C en un 47% (49% frente a placebo) y parecieron ser una nueva y prometedora opci\u00f3n de tratamiento para estos pacientes dif\u00edciles de tratar [49]. Los s\u00edntomas gripales fueron m\u00e1s frecuentes en los pacientes que recibieron evinacumab. Los efectos secundarios a largo plazo en la aterosclerosis y el embarazo se registran a partir de un registro continuo de usuarios. El evinacumab (Evkeeza\u00ae) se aprob\u00f3 en 2021 para el tratamiento de la HF homocig\u00f3tica a partir de los 12 a\u00f1os.<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Vupanorsen<\/h2>\n\n

El vupanorsen es un oligonucle\u00f3tido antisentido del ARNm del ANGPTL3 que se est\u00e1 desarrollando como tratamiento potencial de la dislipidemia [50]. En pacientes con diabetes, esteatosis hep\u00e1tica (h\u00edgado graso) e hipertrigliceridemia, el f\u00e1rmaco redujo significativamente los triglic\u00e9ridos y el colesterol total y no HDL sin reducir el recuento de plaquetas [51].<\/p>\n\n

Volanesorsen<\/h2>\n\n

El volanesorsen es un oligonucle\u00f3tido antisentido contra el ARNm de la Apo-CIII que reduce en gran medida los niveles de triglic\u00e9ridos y de ApoCIII a trav\u00e9s de v\u00edas independientes de la lipoprote\u00edna lipasa (Fig. 4)<\/span>. Ensayos cl\u00ednicos controlados aleatorizados han demostrado una reducci\u00f3n de los niveles de triglic\u00e9ridos de alrededor del 70% y un menor riesgo de pancreatitis aguda asociada a la hipertrigliceridemia [52]. Se ha dado un paso importante en el tratamiento de enfermedades raras en pacientes con s\u00edndrome de quilomicronaemia familiar, un trastorno gen\u00e9tico raro y potencialmente mortal debido a la p\u00e9rdida de actividad de la lipoprote\u00edna lipasa, caracterizado por una quilomicronaemia con pancreatitis recurrente y pocas opciones terap\u00e9uticas. El volanesorsen redujo los niveles de triglic\u00e9ridos en un 77%, y la mayor\u00eda de los participantes alcanzaron niveles de triglic\u00e9ridos inferiores a 8,5 mmol, un umbral asociado a un riesgo significativamente menor de pancreatitis [53]. El volansorsen redujo la apolipoprote\u00edna B-48 en un 76%, pero aument\u00f3 el LDL-C en un 136% y la apolipoprote\u00edna B total en un 20%. Aunque estos resultados pueden reflejar un posible aumento del riesgo cardiovascular, los niveles de lipoprote\u00ednas aterog\u00e9nicas eran muy bajos, como suele observarse en los pacientes con quilomicronaemia familiar.<\/p>\n\n

Uno de los principales efectos adversos del volanesorsen es la trombocitopenia, que llev\u00f3 a la FDA a denegar su aprobaci\u00f3n, as\u00ed como la preocupaci\u00f3n por las hemorragias graves. Sin embargo, la trombocitopenia se revierte al suspender el f\u00e1rmaco. La EMA ha aprobado el volanesorsen (Waylivra\u00ae) en pacientes adultos con s\u00edndrome de quilomicronemia familiar en 2019.<\/p>\n\n

Olezarsen<\/h2>\n\n

El olezarsen es un oligonucle\u00f3tido antisentido que se dirige al ARNm de la ApoCIII hep\u00e1tica para inhibir la producci\u00f3n de prote\u00edna ApoCIII (Fig. 4).<\/span> En un estudio reciente, el tratamiento con olezarsen durante 6-12 meses redujo los triglic\u00e9ridos de forma dependiente de la dosis entre un 23 y un 60 %, sin cambios en el recuento de plaquetas ni en la funci\u00f3n hep\u00e1tica o renal, en participantes con triglic\u00e9ridos elevados y alto riesgo cardiovascular o enfermedad cardiovascular. [51].<\/p>\n\n

Terapias contra la lipoprote\u00edna (A) elevada<\/h2>\n\n

La relaci\u00f3n entre la Lp(a) elevada y las enfermedades cardiovasculares se estableci\u00f3 mediante estudios despu\u00e9s de que la mol\u00e9cula fuera identificada en 1968 por Berg en Oslo, Noruega. Un metaan\u00e1lisis de estudios prospectivos hall\u00f3 un aumento aproximado del riesgo de cardiopat\u00eda coronaria de 1,16 (1,11-1,22) por cada aumento de 3,5 veces en la concentraci\u00f3n de Lp(a), disminuyendo s\u00f3lo ligeramente a 1,13 (1,09-1,18) tras el ajuste [54].<\/p>\n\n

Tambi\u00e9n se han demostrado asociaciones entre la Lp(a) y la mortalidad, as\u00ed como el ictus, la arteriopat\u00eda perif\u00e9rica y la estenosis de la v\u00e1lvula a\u00f3rtica calcificada. Esta breve revisi\u00f3n se centra \u00fanicamente en las terapias espec\u00edficas para la apo(a). Se cree que, aunque algunos estudios han constatado que la reducci\u00f3n de la Lp(a) entre un 20% y un 25% no representaba una reducci\u00f3n del riesgo cardiovascular por encima de la reducci\u00f3n concomitante del LDL-C, esta observaci\u00f3n puede explicarse por la suposici\u00f3n de que se requieren grandes reducciones de los niveles absolutos, como han constatado los estudios de las siguientes terapias novedosas [55].<\/p>\n\n

Pelacarsen<\/h2>\n\n

El pelacarsen es el oligonucle\u00f3tido antisentido que se dirige a la producci\u00f3n hep\u00e1tica de apo(a) y es el que m\u00e1s ha progresado en los ensayos finalizados o iniciados (Fig. 6)<\/span>. En comparaci\u00f3n con el placebo, el pelacars\u00e9n redujo los niveles de Lp(a) de forma consistente y dependiente de la dosis hasta en un 80% en pacientes con niveles elevados y HKE existente [56].<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Adem\u00e1s, se observaron disminuciones de los fosfol\u00edpidos oxidados en la apolipoprote\u00edna B y la apo(a), componentes de la Lp(a) susceptibles de tener efectos proinflamatorios. El estudio HORIZON sobre la Lp(a) es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multic\u00e9ntrico para evaluar el efecto del pelacars\u00e9n sobre los acontecimientos cardiovasculares en pacientes con HKE existente y concentraciones de Lp(a) \u2265175 nmol\/l [57].<\/p>\n\n

Peque\u00f1a terapia de ARN de intervenci\u00f3n<\/h2>\n\n

El olpasiran, una peque\u00f1a mol\u00e9cula de interferencia dise\u00f1ada para inhibir directamente el ARN mensajero de la Lp(a), mostr\u00f3 grandes reducciones, dependientes de la dosis y duraderas, del 71% al 97% en las concentraciones de Lp(a), con efectos que duraron varios meses [58]. Recientemente, se conocieron los resultados de un estudio de escalada de otra peque\u00f1a terapia de ARN de intervenci\u00f3n (SLN360), que inhibe la traducci\u00f3n del gen codificante de la apo(A) en los hepatocitos y que tambi\u00e9n se administr\u00f3 como dosis \u00fanica. Se observaron reducciones medias de Lp(a) del 98% en el grupo que recibi\u00f3 la dosis m\u00e1s alta despu\u00e9s de hasta 150 d\u00edas [59]. Las cuestiones de seguridad relacionadas con estas dos terapias requerir\u00e1n estudios m\u00e1s largos y amplios.<\/p>\n\n

Conclusi\u00f3n<\/h2>\n\n

En conjunto, existe una necesidad insatisfecha de terapias hipolipemiantes m\u00e1s eficaces, as\u00ed como de ampliar el arsenal terap\u00e9utico actual. Los recientes avances en farmacoterapia sugieren una serie de posibles v\u00edas mecanicistas y farmacol\u00f3gicas que se est\u00e1n utilizando con el objetivo de llevar a m\u00e1s pacientes a objetivos lip\u00eddicos. Este campo est\u00e1 avanzando m\u00e1s r\u00e1pido que en las \u00faltimas d\u00e9cadas y es posible que en el futuro se produzcan cambios significativos en la forma de abordar la carga ateroscler\u00f3tica mundial.<\/p>\n\n

Fuente: Este art\u00edculo es una publicaci\u00f3n secundaria, una traducci\u00f3n del art\u00edculo original en ingl\u00e9s publicado en la revista “Kardiol.Pol. se public\u00f3. La referencia es: Cardiol.Pol 2022; 80(7-8): 741-749. doi: 10.33963\/KP.a2022.0117.<\/em><\/p>\n\n

Damos las gracias a Kari C. Toverud (ilustradora m\u00e9dica certificada) por las figuras.<\/em><\/p>\n\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n\n
    \n
  • La aterosclerosis sigue siendo la causa m\u00e1s com\u00fan de muerte en todo el mundo.<\/li>\n\n\n\n
  • Gran parte de la aparici\u00f3n y el desarrollo de la aterosclerosis se debe a la dislipidemia.<\/li>\n\n\n\n
  • Con la llegada de las estatinas, la ezetimiba y, m\u00e1s recientemente, los inhibidores de la proprote\u00edna convertasa subtilisina\/kexina tipo 9 (PCSK9), los m\u00e9dicos de todas las especialidades tienen acceso a un arsenal terap\u00e9utico para abordar este importante motor fisiopatol\u00f3gico.<\/li>\n\n\n\n
  • No obstante, sigue existiendo una gran necesidad insatisfecha de estrategias de optimizaci\u00f3n para la reducci\u00f3n farmacoterap\u00e9utica de los l\u00edpidos.<\/li>\n\n\n\n
  • Se centran en reducir los triglic\u00e9ridos (TG) o la lipoprote\u00edna(a) [Lp(a)].<\/li>\n<\/ul>\n\n

    Literatura:<\/p>\n\n

      \n
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      CARDIOVASC 2022; 21(4): 6-15<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo la principal causa de muerte en todo el mundo. Las recientes directrices sobre la prevenci\u00f3n de la HKE destacan hasta qu\u00e9 punto la elevaci\u00f3n…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":126991,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Aterosclerosis","footnotes":"","_members_access_role":[],"_members_access_error":""},"category":[11302,11324,11475,11478,11288,11552],"tags":[12162,12214,12165,12213],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-323944","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-angiologia","category-cardiologia","category-estudios","category-formacion-continua","category-medicina-interna-general","category-rx-es","tag-aterosclerosis","tag-dilipidemia-es","tag-enfermedades-cardiovasculares","tag-reductor-de-lipidos","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-07-25 12:44:19","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/323944","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=323944"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/323944\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":323945,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/323944\/revisions\/323945"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/126991"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=323944"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=323944"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=323944"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=323944"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}