{"id":323981,"date":"2022-12-02T01:00:00","date_gmt":"2022-12-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapia-dirigida-con-inhibidores-de-braf-mek-una-actualizacion\/"},"modified":"2022-12-02T01:00:00","modified_gmt":"2022-12-02T00:00:00","slug":"terapia-dirigida-con-inhibidores-de-braf-mek-una-actualizacion","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/terapia-dirigida-con-inhibidores-de-braf-mek-una-actualizacion\/","title":{"rendered":"Terapia dirigida con inhibidores de BRAF\/MEK – una actualizaci\u00f3n"},"content":{"rendered":"

Los pacientes con melanoma metast\u00e1sico no resecable con mutaci\u00f3n BRAFV600 deben ser evaluados en primer lugar para determinar su idoneidad para la inmunoterapia. Adem\u00e1s de la inhibici\u00f3n de los puntos de control, la terapia dirigida con inhibidores de BRAF-MEK tambi\u00e9n es una opci\u00f3n de tratamiento establecida en la actualidad. En Suiza se dispone actualmente de tres combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK. Tanto en t\u00e9rminos de eficacia como de tolerabilidad, el uso combinado ha demostrado ser superior a la monoterapia. <\/strong><\/p>\n

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En los \u00faltimos a\u00f1os se han logrado varios avances en el campo de la terapia del melanoma maligno. Hasta mediados de la d\u00e9cada de 1990, s\u00f3lo se dispon\u00eda de quimioterapias. \u00c9stos impiden el crecimiento o la divisi\u00f3n celular de forma relativamente inespec\u00edfica, por lo que a veces provocan efectos secundarios considerables [1]. La aprobaci\u00f3n en el mercado de terapias inmuno-oncol\u00f3gicas y dirigidas ha cambiado de forma decisiva las opciones de tratamiento del melanoma metast\u00e1sico inoperable. En los pacientes con melanoma con met\u00e1stasis no resecables, debe considerarse en primer lugar la opci\u00f3n de la inmunoterapia con inhibidores de los puntos de control. Si los pacientes son aptos para la inmunoterapia, las directrices actuales de la ESMO recomiendan la inmunoterapia con inhibidores de los puntos de control como terapia de primera l\u00ednea (Fig. 1)<\/span> [2]. En el melanoma metast\u00e1sico no resecable con mutaci\u00f3n de BRAF, sin embargo, tambi\u00e9n es posible el uso de una terapia dirigida con inhibici\u00f3n de BRAF\/MEK. Tanto la inhibici\u00f3n de los puntos de control como la terapia dirigida tienen ventajas e inconvenientes [3]. Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Subdirector del Departamento. Director de la Cl\u00ednica Dermatol\u00f3gica y Jefe del Centro de Tumores Cut\u00e1neos del Hospital Universitario de Z\u00farich, resumi\u00f3 datos importantes sobre la inhibici\u00f3n de BRAF\/MEK en las Jornadas de Formaci\u00f3n Dermatol\u00f3gica de Z\u00farich de este a\u00f1o [4]. Esta terapia combinada dirigida inhibe la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de la “prote\u00edna quinasa activada por mit\u00f3genos” (MAPK) que se activa continuamente en las mutaciones de BRAFV600 (Fig. 2) <\/span>[5].<\/p>\n

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An\u00e1lisis de mutaciones para la detecci\u00f3n de un estado de mutaci\u00f3n BRAFV600E\/K<\/h2>\n

El estado de mutaci\u00f3n BRAFV600E\/K es un requisito previo para el uso de inhibidores de BRAF\/MEK. La mutaci\u00f3n BRAF es la m\u00e1s com\u00fan en el melanoma y suele darse en pacientes j\u00f3venes con melanoma. A menudo se trata de pacientes que tienen muchos nevus. En particular, los nevos melanoc\u00edticos m\u00e1s peque\u00f1os y adquiridos tienen una frecuencia muy alta de mutaciones BRAF, afirma el Prof. Dummer. En el melanoma localmente avanzado o metast\u00e1sico en estadios III y IV, debe realizarse un diagn\u00f3stico de patolog\u00eda molecular para determinar el estado de BRAF. [6]. El an\u00e1lisis de la mutaci\u00f3n BRAF puede realizarse en material de biopsia o punch de las zonas cut\u00e1neas afectadas, as\u00ed como en material tumoral fijado e incluido en parafina [7]. Mediante la t\u00e9cnica PCR, las regiones relevantes del gen BRAF pueden amplificarse a partir del ADN gen\u00f3mico y analizarse mediante secuenciaci\u00f3n del ADN [8]. Seg\u00fan la Clasificaci\u00f3n Gen\u00f3mica del Melanoma Cut\u00e1neo, puede hacerse una subdivisi\u00f3n en cuatro subtipos, que tienen prevalencias diferentes: Melanoma con mutaci\u00f3n BRAF (50%), mutaci\u00f3n N-Ras, K-Ras o H-Ras (25%), mutaci\u00f3n NF1 (15%) y melanoma triple de tipo salvaje (10%) [9]. El gen BRAF codifica la serina-treonina-prote\u00edna quinasa BRAF. Esto desempe\u00f1a un papel en la regulaci\u00f3n del crecimiento celular a trav\u00e9s de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n MAP quinasa y Ras-Raf. Una mutaci\u00f3n con intercambio del amino\u00e1cido valina en la posici\u00f3n V600 por glutamina (V600E) o por lisina (V600K) en la prote\u00edna BRAF aumenta de forma constitutiva la actividad de la quinasa BRAF [7]. Como resultado, se activa permanentemente una cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n que conduce a un crecimiento celular descontrolado.<\/p>\n

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\u00bfQu\u00e9 terapias con inhibidores de BRAF\/MEK est\u00e1n disponibles en Suiza?<\/h2>\n

Antes de que las combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK llegaran al mercado, los inhibidores de BRAF se probaron por primera vez en ensayos cl\u00ednicos como monoterapia en comparaci\u00f3n con la quimioterapia. Los inhibidores de la quinasa fueron muy superiores, con un cociente de riesgos instant\u00e1neos (CRI) de 0,37 a favor del dabrafenib y de 0,38 a favor del vemurafenib. “Esto supone una mejora de m\u00e1s del 60% en el intervalo libre de progresi\u00f3n con estos inhibidores. Es una diferencia enorme”, explic\u00f3 el profesor Dummer. El siguiente paso fue combinar los inhibidores de BRAF y MEK en ensayos cl\u00ednicos. La administraci\u00f3n adicional de un inhibidor de MEK a un inhibidor de BRAF deber\u00eda prevenir el desarrollo precoz de resistencia a trav\u00e9s de la reactivaci\u00f3n de la cascada MAPK y la activaci\u00f3n parad\u00f3jica de estas v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n en c\u00e9lulas sanas sin mutaci\u00f3n del gen BRAF [10].<\/p>\n

Se llevaron a cabo estudios cl\u00ednicos, en cada caso seg\u00fan el principio de monoterapia frente a terapia combinada, en los que siempre hubo una clara ventaja a favor de la aplicaci\u00f3n combinada. Las terapias combinadas BRAF-i\/MEK-i tienen una tolerabilidad similar o mejor que la monoterapia con BRAF-i, explica el ponente [4]. Actualmente, hay tres combinaciones BRAF-i\/MEK-i disponibles en Suiza: Dabrafenib\/trametinib, vemurafenib\/cobimetinib, encorafenib\/binimetinib. “Para el tratamiento triple, utilizamos principalmente vemurafenib\/cobimetinib. Para los pacientes que se vuelven progresivos directamente despu\u00e9s de la inmunoterapia, encorafenib\/binimetinib y en el entorno adyuvante, tenemos muy buenos datos para dabrafenib\/trametinib”, explica el Prof. Dummer y a\u00f1ade: “Tambi\u00e9n tenemos muy buenos resultados para la combinaci\u00f3n dabrafenib\/trametinib para las met\u00e1stasis cerebrales” [4].<\/p>\n

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El encorafenib tiene propiedades farmacol\u00f3gicas beneficiosas<\/h2>\n

Los perfiles de tolerabilidad de las distintas terapias combinadas difieren algo; esto debe discutirse con los pacientes. Por ejemplo, hay pruebas de que el riesgo de pirexia (fiebre) y fotosensibilidad es menor con encorafenib\/binimetinib, y existe una buena experiencia de uso a largo plazo. Mientras que con el vemurafenib la inhibici\u00f3n de la v\u00eda est\u00e1 muy estrechamente correlacionada con el nivel s\u00e9rico, con el encorafenib el nivel s\u00e9rico puede descender pero la inhibici\u00f3n permanece. Esto se prolonga durante m\u00e1s de 30 horas. Esta semivida de disociaci\u00f3n especialmente larga del encorafenib (Tab. 1),<\/span> significa un bloqueo estable de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n y esto es cl\u00ednicamente relevante, subraya el Prof. Dummer [4]. Adem\u00e1s, los valores del \u00edndice Paradox, que es una medida de los efectos secundarios en las c\u00e9lulas sanas (es decir, aquellas sin mutaci\u00f3n del gen BRAF), fueron favorables para el encorafenib, afirm\u00f3 el ponente. El uso combinado de encorafenib con el inhibidor de MEK binimetinib permite aumentar la dosis de encorafenib y aumentar a\u00fan m\u00e1s la eficacia. “Dado que el inhibidor de MEK mejora la tolerabilidad, la dosis de encorafenib puede aumentarse en combinaci\u00f3n con binimetinib”, explica el Prof. Dummer [4]. Esto se investig\u00f3 en el ensayo de fase III COLUMBUS de tres brazos [11]. Se compar\u00f3 encorafenib 450 mg (1\u00d7\/d) m\u00e1s binimetinib 45 mg (2\u00d7\/d) con encorafenib 300 mg (1\u00d7\/d) m\u00e1s vemurafenib 960 mg (2\u00d7\/d). Se incluy\u00f3 a un total de 577 pacientes con melanoma con mutaci\u00f3n BRAFV600 avanzado\/metast\u00e1sico reci\u00e9n diagnosticado o con progresi\u00f3n tras inmunoterapia de primera l\u00ednea. La terapia combinada dirigida de encorafenib m\u00e1s binimetinib (COMBO450) demostr\u00f3 ser significativamente superior a la monoterapia con vemurafenib o encorafenib, con una mediana de SLP de 14,9 meses. En cuanto a los riesgos de efectos secundarios, ahora se sabe que la retinopat\u00eda asociada a MEK-i es completamente regresiva y no se producen da\u00f1os permanentes en la retina, ni siquiera con un uso prolongado, afirma el Prof. Dummer. Si los pacientes experimentan efectos secundarios, \u00e9stos pueden tratarse localmente con agentes antiinflamatorios y suelen desaparecer al cabo de poco tiempo.<\/p>\n

\nCongreso: Jornadas de formaci\u00f3n dermatol\u00f3gica de Z\u00farich<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. “Pr\u00e4zisionsonkologie – Entwicklung der medikament\u00f6sen Krebstherapie bis hin zur personalisierten Krebstherapie”, Dr Thomas Kubin, www.kliniken-suedostbayern.de\/files\/PDF-Dokumente\/oz\/Newsletter_OnkoKrebszentr_3_2021_web.pdf, (\u00faltima consulta: 14.09.2022)<\/li>\n
  2. Michielin O, et al: Melanoma cut\u00e1neo: Gu\u00eda de pr\u00e1ctica cl\u00ednica de la ESMO para el diagn\u00f3stico, tratamiento y seguimientodagger. Ann Oncol 2019; 30(12): 1884-1901.<\/li>\n
  3. Reschke R, et al: Comprensi\u00f3n de la terapia y calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con melanoma en estadio III\/IV tratados con nuevas terapias adyuvantes. J Dtsch Dermatol Ges 2021; 19(2): 215-222.<\/li>\n
  4. “\u00bfQu\u00e9 deben saber los dermat\u00f3logos sobre los inhibidores de BRAF y MEK en el melanoma?”, Prof. Reinhard Dummer, MD, Jornadas de Formaci\u00f3n Dermatol\u00f3gica de Z\u00farich, 16\/17 de junio de 2022.<\/li>\n
  5. Koelblinger P, Dornbierer J, Dummer R: Una revisi\u00f3n del binimetinib para el tratamiento del melanoma cut\u00e1neo mutante. Futuro Oncol 2017; 13(20): 1755-1766.<\/li>\n
  6. Hoffmann M, \u00d6zdemir B: Melanoma maligno : terapia adyuvante: estado de la t\u00e9cnica, DERMATOLOGIE PRAXIS 2022; 32(1): 11-16<\/a>.<\/li>\n
  7. “An\u00e1lisis de mutaciones del melanoma maligno: el camino hacia la terapia individual”, www.wisplinghoff.de\/fileadmin\/user_upload\/Redakteure\/Drucksachen\/Laborinformationen\/LabInfo_Mutationsanalyse_des_malignen_Melanoms_web.pdf, (\u00faltima consulta: 14.09.2022)<\/li>\n
  8. “Determinaci\u00f3n del estado de mutaci\u00f3n BRAF”, www.ukaachen.de\/fileadmin\/files\/institute\/pathologie\/Bestimmung_des_BRAF-Mutationsstatus_v2022.pdf, (\u00faltima consulta: 14.09.2022)<\/li>\n
  9. Akbani R, et al: Clasificaci\u00f3n gen\u00f3mica del melanoma cut\u00e1neo. Cell 2015; 161(7): 1681-1696.<\/li>\n
  10. Hermann RM, Christiansen H: Melanoma metast\u00e1sico con mutaci\u00f3n de BRAF: Primeros datos sobre la eficacia a largo plazo de las terapias dirigidas. Radiation Oncol 2019; 195: 940-942.<\/li>\n
  11. Dummer R, et al: Encorafenib m\u00e1s binimetinib frente a vemurafenib o encorafenib en pacientes con melanoma mutante para BRAF (COLUMBUS): un ensayo de fase 3 multic\u00e9ntrico, abierto y aleatorizado. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.<\/li>\n
  12. Koelblinger P, Thuerigen O, Dummer R: Desarrollo del encorafenib para el melanoma avanzado con mutaci\u00f3n de BRAF. Curr Opin Oncol. 2018;30(2): 125-133.<\/li>\n
  13. Adelmann C, et al.: Perfiles comparativos de los inhibidores de BRAF: el \u00edndice de paradoja como predictor de la toxicidad cl\u00ednica. Oncotarget 2016; 7: 30453-30460.<\/li>\n<\/ol>\n

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    PR\u00c1CTICA DERMATOL\u00d3GICA 2022; 32(5): 43-45<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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