{"id":324182,"date":"2022-11-17T12:00:00","date_gmt":"2022-11-17T11:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/investigacion-traslacional-y-enfoques-terapeuticos-innovadores\/"},"modified":"2022-11-17T12:00:00","modified_gmt":"2022-11-17T11:00:00","slug":"investigacion-traslacional-y-enfoques-terapeuticos-innovadores","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/investigacion-traslacional-y-enfoques-terapeuticos-innovadores\/","title":{"rendered":"Investigaci\u00f3n traslacional y enfoques terap\u00e9uticos innovadores"},"content":{"rendered":"

En la reuni\u00f3n anual transnacional de las Sociedades Alemana, Austriaca y Suiza de Hematolog\u00eda y Oncolog\u00eda M\u00e9dica (DGHO) se presentaron los \u00faltimos datos de la investigaci\u00f3n b\u00e1sica, aplicada y traslacional, as\u00ed como enfoques terap\u00e9uticos innovadores de los campos del diagn\u00f3stico y la terapia de las enfermedades hematol\u00f3gicas y el c\u00e1ncer.<\/strong><\/p>\n

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Especialmente en pacientes con neoplasias malignas avanzadas para los que no se dispone de otras terapias est\u00e1ndar, la toma de decisiones terap\u00e9uticas guiadas por biomarcadores se ha impuesto. El estudio observacional retrospectivo INFINITY pretende analizar sistem\u00e1ticamente este enfoque en la atenci\u00f3n cl\u00ednica rutinaria [1]. En 100 centros de Alemania se incluye a 500 pacientes con tumores s\u00f3lidos avanzados o neoplasias hematol\u00f3gicas malignas que han recibido una terapia dirigida no est\u00e1ndar (NSTT) basada en un biomarcador potencialmente eficaz. Una segunda evaluaci\u00f3n intermedia mostr\u00f3 que la mediana de tiempo desde el diagn\u00f3stico inicial hasta el inicio de la primera NSTT fue de 22,5 meses. La mayor\u00eda de los pacientes hab\u00edan recibido \u22652 l\u00edneas previas de terapia. Las entidades cancerosas m\u00e1s comunes fueron el c\u00e1ncer colorrectal, de es\u00f3fago, de mama y g\u00e1strico. Las clases de compuestos NSTT m\u00e1s utilizadas fueron los anticuerpos PD-(L)1 y los inhibidores de BRAF. En consecuencia, los biomarcadores utilizables m\u00e1s comunes fueron el estado PD-L1, el estado de inestabilidad de microsat\u00e9lites (MSI) y las alteraciones del gen BRAF. La mediana de supervivencia global fue de 10,9 meses en la poblaci\u00f3n general, de 11,5 meses para los pacientes en tratamiento con anticuerpos PD-(L)1 y de 8,1 meses para los pacientes en tratamiento con inhibidores de BRAF. Los resultados preliminares sugieren, por tanto, alg\u00fan beneficio potencial en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes.<\/p>\n

Efectos secundarios neurol\u00f3gicos de las inmunoterapias a la vista<\/h2>\n

Los inhibidores de los puntos de control (IPC) han enriquecido en los \u00faltimos a\u00f1os el arsenal terap\u00e9utico interdisciplinar para diversas enfermedades oncol\u00f3gicas. Sin embargo, pueden producirse efectos adversos graves como resultado de la terapia con IPC. Se notifican con frecuencia efectos adversos (EA) especialmente neurol\u00f3gicos. Por ello, desde diciembre de 2019 se ha establecido una cohorte prospectiva multidisciplinar (ICOG) de pacientes con IPC [2]. Los pacientes se someten a un examen neurol\u00f3gico completo antes del tratamiento con IPC. Se recoge una historia cl\u00ednica detallada, datos cl\u00ednicos y puntuaciones. Durante la terapia, se realizan ex\u00e1menes de seguimiento regulares hasta 6 meses despu\u00e9s del inicio de la terapia. Adem\u00e1s, se desarroll\u00f3 una puntuaci\u00f3n separada para el registro y la graduaci\u00f3n de la nAE. Hasta el momento, se han inscrito en el estudio un total de 232 pacientes. La entidad tumoral m\u00e1s frecuente es el melanoma maligno. Los IPC administrados fueron predominantemente nivolumab, ipilimumab y pembrolizumab. Un total de 91 pacientes (39%) desarrollaron s\u00edntomas neurol\u00f3gicos durante la terapia. La mayor\u00eda de los EAn fueron de leves a moderados. Se produjeron EAn m\u00e1s graves (grado 3 \u00f3 4) en 12 casos (13%). La prote\u00edna quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) y el factor neurotr\u00f3fico derivado del cerebro (BDNF) se identificaron como biomarcadores s\u00e9ricos potenciales de la aparici\u00f3n de EAn durante el tratamiento con IPC.<\/p>\n

Monitorizar el coraz\u00f3n tras la quimioterapia basada en platino<\/h2>\n

Los pacientes con tumores de c\u00e9lulas germinales (TCG) se benefician de la quimioterapia basada en platino. Dado que los pacientes son a\u00fan muy j\u00f3venes en el momento del diagn\u00f3stico, el reconocimiento y la gesti\u00f3n de las toxicidades relacionadas con el tratamiento a largo plazo son de suma importancia. Se sabe que los supervivientes del CCG presentan un mayor riesgo de cardiopat\u00eda coronaria y s\u00edndrome metab\u00f3lico, lo que conlleva una mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular en comparaci\u00f3n con las cohortes sanas. Sin embargo, los conocimientos sobre la funci\u00f3n cardiaca en este grupo de pacientes son escasos. Por lo tanto, se estudi\u00f3 a supervivientes de CCG \u22653 a\u00f1os despu\u00e9s de la quimioterapia basada en platino sin antecedentes de dolencias y s\u00edntomas cardiacos y a sujetos de control emparejados por edad mediante resonancia magn\u00e9tica cardiaca integral en 3T [3]. Se incluyeron en el an\u00e1lisis 44 supervivientes asintom\u00e1ticos de CCG y 21 controles emparejados por edad. Se observ\u00f3 que la FE del ventr\u00edculo izquierdo (VI) y del ventr\u00edculo derecho (VD) era significativamente inferior en los supervivientes de CCG en comparaci\u00f3n con los controles. El 7% de los pacientes con CCG ten\u00edan una FEVI reducida por debajo del 50%, el 41% ten\u00edan una FEVI en el rango inferior normal. El an\u00e1lisis de la deformaci\u00f3n revel\u00f3 una reducci\u00f3n significativa de la deformaci\u00f3n de los ventr\u00edculos izquierdo y derecho en comparaci\u00f3n con los controles. Adem\u00e1s, ocho supervivientes de CCG (18%) mostraron realce tard\u00edo no isqu\u00e9mico con gadolinio indicativo de cicatrizaci\u00f3n mioc\u00e1rdica. Los resultados del estudio indican que los supervivientes a largo plazo de CCG tras quimioterapia basada en platino pueden experimentar una atenuaci\u00f3n subcl\u00ednica de la funci\u00f3n del VI y el VD y una mayor incidencia de fibrosis mioc\u00e1rdica focal.<\/p>\n

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Posibles nuevas dianas terap\u00e9uticas en la LMA<\/h2>\n

La leucemia mieloide aguda (LMA) (Fig. 1)<\/span> es un c\u00e1ncer maligno de la sangre caracterizado por la proliferaci\u00f3n clonal de c\u00e9lulas mieloides en la m\u00e9dula \u00f3sea y la sangre. Aunque la caracterizaci\u00f3n gen\u00e9tica ha facilitado la estratificaci\u00f3n del riesgo de esta enfermedad, ha dado lugar a pocos tratamientos nuevos y el pron\u00f3stico sigue siendo malo. Por lo tanto, las modificaciones postraduccionales (PTM), como la ubiquitilaci\u00f3n, podr\u00edan ser nuevas y prometedoras dianas terap\u00e9uticas. La uni\u00f3n covalente de la peque\u00f1a prote\u00edna ubiquitina a las prote\u00ednas sustrato tiene diferentes efectos seg\u00fan el tipo de ubiquitilaci\u00f3n, lo que suele conducir a la degradaci\u00f3n proteasomal del sustrato. En busca de nuevas vulnerabilidades en el sistema ubiquitina-proteasoma, se realiz\u00f3 un cribado gen\u00e9tico funcional basado en CRISPR\/Cas9 en c\u00e9lulas de LMA dirigido a ubiquitina ligasas de tipo SCF (SKP1-CUL1-F-box) [4]. Para detectar las prote\u00ednas interactuantes del acierto m\u00e1s interesante FBXL6, se realiz\u00f3 una purificaci\u00f3n por afinidad en t\u00e1ndem (TAP) en c\u00e9lulas HEK293T y una inmunoprecipitaci\u00f3n (IP) FLAG en c\u00e9lulas AML seguida de un an\u00e1lisis por espectrometr\u00eda de masas. El cribado CRISPR-Cas9 y la validaci\u00f3n posterior identificaron la subunidad E3 ubiquitina ligasa FBXL6 como una nueva vulnerabilidad potencial en la LMA. Adem\u00e1s, la prote\u00edna fosfatasa PPM1G result\u00f3 ser uno de los socios de interacci\u00f3n m\u00e1s frecuentes en ambos cribados del interactoma basados en la afinidad. La PPM1G es miembro de la familia PP2C de prote\u00ednas fosfatasas Ser\/Thr y ha sido identificada como supresora de tumores y oncog\u00e9n en varias entidades tumorales. As\u00ed pues, esta v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n podr\u00eda ser una nueva y prometedora diana terap\u00e9utica en la LMA. Actualmente se est\u00e1n realizando m\u00e1s experimentos para investigar el papel de la PPM1G en la diferenciaci\u00f3n mieloide, la progresi\u00f3n del ciclo celular y la muerte celular de las c\u00e9lulas de la LMA.<\/p>\n

Evoluci\u00f3n clonal en pacientes con SMD de bajo riesgo<\/h2>\n

El estado gen\u00e9tico es crucial para la estratificaci\u00f3n del riesgo de SMD. La evoluci\u00f3n clonal (EC) es frecuente en los SMD y puede influir en el curso cl\u00ednico de la enfermedad. Existen varios estudios que analizan el CE en pacientes de alto riesgo y en la transformaci\u00f3n de la LMA. Ahora se ha estudiado el EC en pacientes de bajo riesgo [5]. Los 70 pacientes dispon\u00edan de cariotipo convencional (an\u00e1lisis de bandas cromos\u00f3micas, ACB) y cariotipo molecular mediante an\u00e1lisis de arrays de SNP. Se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis longitudinal FISH con un panel dise\u00f1ado para SMD y secuenciaci\u00f3n (Next Generation Sequencing) con un panel de hasta 49 genes. Para poder observar de cerca el posible CE, los an\u00e1lisis gen\u00e9ticos se realizaron en c\u00e9lulas CD34+ de sangre perif\u00e9rica o en c\u00e9lulas de m\u00e9dula \u00f3sea. En el momento del diagn\u00f3stico inicial, 49 pacientes ten\u00edan una citogen\u00e9tica normal y 21 presentaban un cariotipo anormal. La mediana del tiempo de observaci\u00f3n fue de 34 meses. La mediana de la supervivencia global y la mediana del tiempo hasta la transformaci\u00f3n de la LMA no se alcanzaron en la cohorte. 26 (37%) de los pacientes de bajo riesgo ten\u00edan CE. Cabe destacar que se observ\u00f3 CE sin terapia modificadora de la enfermedad en 22\/26. La mediana de tiempo desde el diagn\u00f3stico hasta la primera EC fue de 24 meses.<\/p>\n

Tratamiento de pacientes ancianos con linfoma de Hodgkin<\/h2>\n

Los adultos mayores con linfoma de Hodgkin (LH) representan alrededor del 15-30% de la poblaci\u00f3n total de LH. Por desgracia, el pron\u00f3stico de los pacientes de 60 a\u00f1os o m\u00e1s sigue siendo bastante malo. La causa de esto es multifactorial y conduce a una peor tolerancia de la terapia con un aumento de la toxicidad, incluida la mortalidad relacionada con el tratamiento. Pocos estudios prospectivos o aleatorizados de HL han investigado espec\u00edficamente a pacientes de edad avanzada. La actual directriz alemana S3 contiene recomendaciones basadas en el consenso para pacientes de edad avanzada. En las fases iniciales, se aplica la misma terapia est\u00e1ndar que en los pacientes m\u00e1s j\u00f3venes, a menos que existan contraindicaciones para dicha terapia debido a comorbilidades. Si el estado general lo permite, el tratamiento est\u00e1ndar es la administraci\u00f3n de dos ciclos de ABVD, seguidos de dos ciclos de AVD y radioterapia con una dosis de 30 Gy. La bleomicina no debe continuarse m\u00e1s all\u00e1 del 2\u00ba ciclo de ya que la tasa de complicaciones pulmonol\u00f3gicas aumenta significativamente. Como alternativa, puede considerarse una combinaci\u00f3n de prednisona, vinblastina, doxorrubicina y gemcitabina (PVAG) o una terapia \u00fanica. En estadios avanzados, se recomiendan dos ciclos de ABVD seguidos de 4-6 ciclos de AVD (alternativamente 6-8 ciclos de PVAG) y radioterapia localizada en los ganglios linf\u00e1ticos m\u00e1s grandes, si el estado general lo permite. A los pacientes que no puedan ser tratados con poliquimioterapia debido a comorbilidades se les debe ofrecer quimioterapia con un \u00fanico agente, por ejemplo gemcitabina, posiblemente en combinaci\u00f3n con corticosteroides. Si el c\u00e1ncer est\u00e1 localizado, tambi\u00e9n puede considerarse la radioterapia sola. Los pacientes ancianos con linfoma de Hodgkin recidivante y refractario normalmente s\u00f3lo pueden ser tratados con el objetivo de paliar la enfermedad. En unos pocos pacientes con reca\u00edda, puede realizarse una terapia de altas dosis seguida de un trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre si el paciente es apto. En la reca\u00edda, las terapias dirigidas como el conjugado anticuerpo-f\u00e1rmaco brentuximab vedotin o los inhibidores del punto de control (nivolumab, pembrolizumab) con tasas de respuesta prometedoras pueden considerarse una alternativa a la quimioterapia. Brentuximab vedotin m\u00e1s nivolumab es eficaz en pacientes ancianos con linfoma de Hodgkin no tratado con enfermedad concomitante [6].<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Martens U, Schr\u00f6der J, Sellmann L, et al: Segundo an\u00e1lisis provisional sobre INFINITY – un registro para la toma de decisiones en oncolog\u00eda de precisi\u00f3n basada en biomarcadores y su relevancia cl\u00ednica. V34, DGHO 2022.<\/li>\n
  2. Ivanyi P, Narten E, Duzzi L, et al: Efectos adversos neurol\u00f3gicos (EAn) de los inhibidores de puntos de control inmunitarios: un estudio de cohortes prospectivo monoc\u00e9ntrico (ICOG). V35, DGHO 2022.<\/li>\n
  3. Beitzen-Heineke A, Chen H, Seidel C, et al: La resonancia magn\u00e9tica cardiaca revela cambios funcionales y estructurales en pacientes con tumores de c\u00e9lulas germinales supervivientes a largo plazo tras la quimioterapia basada en platino. V46, DGHO 2022.<\/li>\n
  4. Koch D, Kuisl A, Brockelt D, et al: El papel de la ubiquitinaci\u00f3n de PPM1G mediada por FBXL6 en la LMA. V94, DGHO 2022.<\/li>\n
  5. Mazzeo P, Ganster C, Brzuszkiewicz EB, et al: Evoluci\u00f3n clonal en los SMD de bajo riesgo. V106, DGHO 2022<\/li>\n
  6. Naumann R. Tratamiento de pacientes ancianos. V120, DGHO 2022.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2022; 10(5): 28-29<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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