{"id":324870,"date":"2022-09-02T17:07:30","date_gmt":"2022-09-02T15:07:30","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/estudios-sobre-anticuerpos-de-union-a-la-%ce%b1-sinucleina-decepcionados\/"},"modified":"2022-09-02T17:07:30","modified_gmt":"2022-09-02T15:07:30","slug":"estudios-sobre-anticuerpos-de-union-a-la-%ce%b1-sinucleina-decepcionados","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/estudios-sobre-anticuerpos-de-union-a-la-%ce%b1-sinucleina-decepcionados\/","title":{"rendered":"Estudios sobre anticuerpos de uni\u00f3n a la \u03b1-sinucle\u00edna decepcionados"},"content":{"rendered":"

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa cr\u00f3nicamente progresiva que puede conducir r\u00e1pidamente a una calidad de vida muy reducida debido a sus s\u00edntomas motores si no se trata. Actualmente, s\u00f3lo existen terapias para mejorar los s\u00edntomas. Desde el punto de vista patog\u00e9nico, la enfermedad de Parkinson provoca dep\u00f3sitos de alfa-sinucle\u00edna en el cerebro. Por lo tanto, se esperaba que al prevenir tales agregaciones prote\u00ednicas tambi\u00e9n se pudiera frenar la progresi\u00f3n de la enfermedad. Dos anticuerpos con este modo de acci\u00f3n han decepcionado ya en los ensayos. No obstante, la investigaci\u00f3n de una terapia causal debe continuar, explica el Prof. Lars Timmermann, director adjunto del Instituto. Presidente de la DGN.<\/strong><\/p>\n

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En la enfermedad de Parkinson, las c\u00e9lulas nerviosas de la sustancia negra mueren. El resultado es una falta del neurotransmisor dopamina en el cerebro, necesario para transmitir los impulsos nerviosos. En el caso de una deficiencia de dopamina, las \u00f3rdenes del cerebro a los m\u00fasculos se retrasan, son incompletas o no se reciben en absoluto. As\u00ed es como se desarrollan los s\u00edntomas motores t\u00edpicos del Parkinson, la movilidad reducida, los m\u00fasculos r\u00edgidos y el temblor en reposo. A\u00fan no se ha explicado qu\u00e9 causa exactamente la muerte de las c\u00e9lulas nerviosas de la sustancia negra. Hasta ahora, se sospechaba que los dep\u00f3sitos de \u03b1-sinucle\u00edna pod\u00edan causar el proceso degenerativo, ya que los cuerpos de Lewy, inclusiones redondas en el citoplasma de las c\u00e9lulas nerviosas t\u00edpicas de la enfermedad, est\u00e1n formados por \u03b1-sinucle\u00edna. Por lo tanto, hab\u00eda grandes esperanzas de que los anticuerpos de uni\u00f3n a la \u03b1-sinucle\u00edna proporcionaran una terapia causal contra la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, esta esperanza se vio defraudada. Dos ensayos aleatorios de fase 2 controlados con placebo publicados a mediados de la semana pasada en The New England Journal of Medicine (NEJM) descubrieron que dos anticuerpos diferentes de uni\u00f3n a la \u03b1-sinucle\u00edna, el cinpanemab y el prasinezumab, no ten\u00edan efectos significativos ni sobre la progresi\u00f3n cl\u00ednica ni sobre los cambios en las im\u00e1genes cerebrales en pacientes con enfermedad de Parkinson en fase inicial.<\/span><\/p>\n

En el primer estudio [1], se administr\u00f3 cinpanemab controlado con placebo en un dise\u00f1o 2:1:2:2. Se compar\u00f3 el efecto del f\u00e1rmaco en la administraci\u00f3n cada cuatro semanas de 250 mg, 1.250 mg, 3.500 mg y placebo durante 52 semanas. Se incluy\u00f3 en el estudio a un total de 357 pacientes. Esto deber\u00eda ir seguido de una extensi\u00f3n ciega a la dosis durante 112 semanas. Sin embargo, tras la evaluaci\u00f3n intermedia en la semana 72, el estudio se interrumpi\u00f3 prematuramente por falta de eficacia de la sustancia. El criterio de valoraci\u00f3n primario de la evaluaci\u00f3n fueron los cambios tras 52 y 72 semanas en la llamada Escala Unificada de Valoraci\u00f3n de la Enfermedad de Parkinson (MDS-UPDRS), una escala de seguimiento cl\u00ednico. Los cambios secundarios se realizaron mediante <\/span>
\nsubescalas MDS-UPDRS y en im\u00e1genes funcionales (DaT-SPECT). Los cambios en la escala MDS-UPDRS (cuanto mayor es la puntuaci\u00f3n, peor es el estado cl\u00ednico) en la semana 53 fueron de 10,8 en el grupo de control, 10,5 en el grupo de 250 mg, 11,3 en el grupo de 1.250 mg y 10,9 en el grupo de 3.500 mg. Por tanto, los resultados no fueron significativamente diferentes. Tampoco se encontraron diferencias con respecto a los criterios de valoraci\u00f3n secundarios. Los efectos secundarios comunes con el cinpanemab fueron dolor de cabeza, nasofaringitis y ca\u00eddas.<\/span><\/p>\n

Los resultados del estudio con prasinezumab [2], que se realiz\u00f3 en un dise\u00f1o 1:1:1, fueron igualmente decepcionantes. 316 pacientes recibieron placebo intravenoso o prasinezumab i.v. en dosis de 1.500 mg o 4.500 mg. De nuevo, el criterio de valoraci\u00f3n primario fueron los cambios en el MDS-UPDRS y el secundario, la p\u00e9rdida de neuronas dopamin\u00e9rgicas evaluada mediante gammagraf\u00eda cerebral del transportador de dopamina (DaT-SPECT). Los cambios en el MDS-UPDRS tras 52 semanas fueron de 9,4\u00b11,2 en el grupo placebo, 7,4\u00b11,2 en el grupo de dosis baja de verum (1.500 mg) y 8,8\u00b11,2 en el grupo de dosis alta de verum (4.500 mg), por lo que no fueron significativos. Tampoco hubo diferencias sustanciales en el diagn\u00f3stico por imagen. Sin embargo, hab\u00eda un peque\u00f1o rayo de esperanza: el ensayo se dividi\u00f3 en tres fases (fase 1: semana 0-52, fase 2: semana 56-104 y fase 3: Una continuaci\u00f3n de 5 a\u00f1os en curso) y como se\u00f1ala el autor del editorial acompa\u00f1ante en el NEJM [3], en la fase 3 se encontr\u00f3 un indicio de que la administraci\u00f3n de dosis bajas de prasinezumab pod\u00eda ralentizar la progresi\u00f3n del criterio de valoraci\u00f3n secundario, – y motiva a la comunidad investigadora a continuar los trabajos de ensayo sobre este enfoque terap\u00e9utico con una cita de Churchill: “El \u00e9xito es la capacidad de pasar de un fracaso a otro sin perder el entusiasmo.”<\/span><\/p>\n

“Sin embargo, tambi\u00e9n existe la posibilidad de que la \u03b1-sinucle\u00edna sea simplemente un biomarcador de la enfermedad, pero no su motor patog\u00e9nico – y por tanto una terapia dirigida contra la \u03b1-sinucle\u00edna quede en nada”, admite el Prof. Dr. Lars Timmermann, de Marburgo, jefe adjunto del departamento. Presidente de la DGN, a considerar. Una situaci\u00f3n similar se hab\u00eda observado en la enfermedad de Alzheimer, cuando los estudios con un anticuerpo que descompone el beta-amiloide en el cerebro, el supuesto agente causante de la enfermedad, no mostraron ning\u00fan efecto. Aunque todav\u00eda se hab\u00eda especulado con la posibilidad de que la sustancia se hubiera utilizado demasiado tarde en los ensayos, en los dos ensayos actuales los anticuerpos de uni\u00f3n a la \u03b1-sinucle\u00edna se probaron exclusivamente en pacientes en fases tempranas de la enfermedad de Parkinson. “Los datos ahora disponibles son, por tanto, relativamente aleccionadores: con una cadena causa-efecto entre la \u03b1-sinucle\u00edna y la progresi\u00f3n del Parkinson, los resultados deber\u00edan haber sido positivos, al menos en cuanto a la tendencia”, explica el experto en Parkinson de Marburgo. <\/span><\/p>\n

Sin embargo, Timmermann no es del todo pesimista sobre la situaci\u00f3n: “Actualmente, tambi\u00e9n se est\u00e1n investigando las llamadas “peque\u00f1as mol\u00e9culas” y los enfoques terap\u00e9uticos basados en el ARN para prevenir las agregaciones prote\u00ednicas supuestamente pat\u00f3genas. Queda por ver si estas sustancias podr\u00edan ser m\u00e1s eficaces”. Adem\u00e1s, se habla de “la” enfermedad de Parkinson, pero detr\u00e1s de ella hay muchos cuadros cl\u00ednicos diferentes con cursos distintos. Uno de los objetivos debe ser, por tanto, clasificar mejor los subtipos y probar las opciones terap\u00e9uticas en los distintos tipos de enfermedad. “Un estudio sobre un medicamento contra el c\u00e1ncer que es eficaz para un tipo de tumor probablemente tambi\u00e9n resultar\u00eda negativo si se incluyeran pacientes con enfermedades tumorales diferentes. La investigaci\u00f3n de una terapia causal contra el Parkinson debe, por tanto, proseguirse en\u00e9rgicamente.”<\/span>
\n <\/p>\n

Literatura<\/span>
\n[1] Lang AE, Siderowf AD, Macklin EA, Poewe W, Brooks DJ, Fernandez HH, Rascol O, Giladi N, Stocchi F, Tanner CM, Postuma RB, Simon DK, Tolosa E, Mollenhauer B, Cedarbaum JM, Fraser K, Xiao J, Evans KC, Graham DL, Sapir I, Inra J, Hutchison RM, Yang M, Fox T, Budd Haeberlein S, Dam T; SPARK Investigators. Ensayo de cinpanemab en la enfermedad de Parkinson temprana. N Engl J Med. 2022 Ago 4;387(5):408-420. doi: 10.1056\/NEJMoa2203395. PMID: 35921450. <\/span><\/p>\n

[2] Pagano G, Taylor KI, Anzures-Cabrera J, Marchesi M, Simuni T, Marek K, Postuma RB, Pavese N, Stocchi F, Azulay JP, Mollenhauer B, L\u00f3pez-Manzanares L, Russell DS, Boyd JT, Nicholas AP, Luquin MR, Hauser RA, Gasser T, Poewe W, Ricci B, Boulay A, Vogt A, Boess FG, Dukart J, D’Urso G, Finch R, Zanigni S, Monnet A, Pross N, Hahn A, Svoboda H, Britschgi M, Lipsmeier F, Volkova-Volkmar E, Lindemann M, Dziadek S, Holiga \u0160, Rukina D, Kustermann T, Kerchner GA, Fontoura P, Umbricht D, Doody R, Nikolcheva T, Bonni A; Investigadores de PASADENA y Grupo de Estudio de Prasinezumab. Ensayo de prasinezumab en la enfermedad de Parkinson en fase inicial. N Engl J Med. 2022 Ago 4;387(5):421-432. doi: 10.1056\/NEJMoa2202867. PMID: 35921451. <\/span><\/p>\n

[3] Whone A. Terapia con anticuerpos monoclonales en la enfermedad de Parkinson: \u00bfel fin? N Engl J Med. 2022 Ago 4;387(5):466-467. doi: 10.1056\/NEJMe2207681. PMID: 35921458.<\/span><\/p>\n

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Publicaci\u00f3n original:<\/span><\/h5>\n

doi: 10.1056\/NEJMoa2203395
\ndoi: 10.1056\/NEJMoa2202867<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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