{"id":325098,"date":"2022-08-10T01:00:00","date_gmt":"2022-08-09T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nuevos-modelos-de-pronostico-y-biomarcadores-en-fase-de-desarrollo\/"},"modified":"2022-08-10T01:00:00","modified_gmt":"2022-08-09T23:00:00","slug":"nuevos-modelos-de-pronostico-y-biomarcadores-en-fase-de-desarrollo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevos-modelos-de-pronostico-y-biomarcadores-en-fase-de-desarrollo\/","title":{"rendered":"Nuevos modelos de pron\u00f3stico y biomarcadores en fase de desarrollo"},"content":{"rendered":"

Los tumores malignos en la zona de la cabeza y\/o el cuello son un reto constante para los expertos. La inmunoterapia puede utilizarse ahora para tratar una amplia gama de c\u00e1nceres, pero la tasa de respuesta a menudo sigue dejando w<\/strong>s deseos quedan. Por ello, se est\u00e1 investigando intensamente sobre modelos de pron\u00f3stico y posibles biomarcadores para optimizar el resultado de la gesti\u00f3n del tratamiento.<\/strong><\/p>\n

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A pesar de las mejoras en las opciones de tratamiento multimodal para los pacientes con carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), las tasas de supervivencia s\u00f3lo han mejorado ligeramente en las \u00faltimas d\u00e9cadas. El culpable es el frecuente desarrollo de recidivas. La detecci\u00f3n de ADN tumoral circulante libre de c\u00e9lulas (ADNtc) tras la cirug\u00eda y durante el seguimiento cl\u00ednico tiene el potencial de identificar a los pacientes con enfermedad residual molecular (ERM) o con mayor riesgo de reca\u00edda, que podr\u00edan beneficiarse entonces de estrategias de tratamiento personalizadas. Para abordar esta hip\u00f3tesis, se llev\u00f3 a cabo un estudio prospectivo de cohortes para investigar el ADNct en pacientes con HNSCC que recibieron tratamiento quir\u00fargico primario con intenci\u00f3n curativa [1]. Se utiliz\u00f3 RaDaR, un ensayo personalizado de alta sensibilidad que utiliza la secuenciaci\u00f3n profunda de variantes espec\u00edficas del tumor para analizar muestras de plasma seriadas pre y postoperatorias en busca de signos de enfermedad molecular residual y recidiva. Adem\u00e1s, se recogieron muestras de saliva preoperatorias para la detecci\u00f3n de ADN tumoral en saliva.<\/p>\n

Hasta la fecha, se han analizado 236 muestras longitudinales de plasma de 35 pacientes utilizando paneles personalizados dirigidos a una mediana de 48 (20-60) variantes som\u00e1ticas. Los datos preliminares muestran que se detect\u00f3 un 94,28% de ctADN en las muestras de referencia recogidas antes de la cirug\u00eda. En las muestras tomadas tras la cirug\u00eda, el ctADN pudo detectarse en concentraciones tan bajas como el 0,0005% de fracci\u00f3n al\u00e9lica variante (eVAF). El an\u00e1lisis de supervivencia mostr\u00f3 una diferencia significativa en la tasa de recurrencia entre los pacientes a los que se les realiz\u00f3 la prueba de ADNc+ durante el seguimiento (72,7%) y los que dieron negativo para ADNc (0%). En todos los casos con recidiva cl\u00ednica, el ADNct se detect\u00f3 antes de la progresi\u00f3n de la enfermedad, con tiempos de espera que oscilaron entre 56 y 265 d\u00edas. Se realiz\u00f3 un seguimiento de los pacientes para detectar reca\u00eddas cl\u00ednicas con una mediana de tiempo de seguimiento de 9,5 meses, pero se requiere un tiempo de seguimiento m\u00e1s prolongado para los pacientes con mayor riesgo de reca\u00edda.<\/p>\n

La detecci\u00f3n de enfermedad residual mediante ctADN se asocia a una peor supervivencia libre de progresi\u00f3n y a una detecci\u00f3n mucho m\u00e1s temprana de la enfermedad antes de la reca\u00edda cl\u00ednica. La introducci\u00f3n de un ensayo de ADNct altamente sensible como el RaDaR en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica tiene el potencial de desarrollar estrategias de tratamiento personalizadas para la enfermedad molecular residual y la recurrencia en pacientes con HNSCC. En el futuro, el an\u00e1lisis del ctADN seguido de un tratamiento dirigido al ctADN podr\u00eda reducir la morbilidad en los pacientes con HNSCC.<\/p>\n

Cuatro factores pron\u00f3sticos para el SCCHN RM<\/h2>\n

Pero, \u00bfqu\u00e9 ocurre con los factores pron\u00f3sticos en el tratamiento de primera l\u00ednea del carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de cabeza y cuello recidivante o metast\u00e1sico (CCECC RM)? La base del estudio fue un amplio conjunto de datos de 403 pacientes de un ensayo de fase III aleatorizado y finalizado de quimioterapia basada en platino con o sin bevacizumab [2]. Las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y tumorales se investigaron mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox. Las variables que resultaron significativas a un nivel \u22640,10 en la prueba univariable se incluyeron en un modelo multivariable y se realiz\u00f3 una selecci\u00f3n hacia atr\u00e1s. A continuaci\u00f3n, el modelo multivariable final se aplic\u00f3 por separado a los dos brazos de tratamiento. Las variables para las que la raz\u00f3n de riesgo (HR) dentro de un brazo difer\u00eda en m\u00e1s de un 10% de la de toda la cohorte se eliminaron del modelo de cohorte final.<\/p>\n

La mediana de la SG en toda la cohorte del estudio fue de 11,8 meses. Utilizando los cuatro factores pron\u00f3sticos independientes identificados en el modelo multivariable, se construy\u00f3 un modelo de puntuaci\u00f3n pron\u00f3stica para la SG: Estado de rendimiento ECOG (1 frente a 0), radioterapia previa, regi\u00f3n primaria (no orofaringe frente a orofaringe) y enfermedad metast\u00e1sica en hueso o h\u00edgado (frente a otras localizaciones\/sin met\u00e1stasis). La puntuaci\u00f3n pron\u00f3stica se dicotomiz\u00f3 (0-2 y >2). Los pacientes con 0-2 factores de riesgo (n = 249) tuvieron una mediana de SG de 15,2 meses, mientras que los pacientes con m\u00e1s de dos factores de riesgo (n = 154) tuvieron una mediana de SG de 7,6 meses. En consecuencia, el nuevo modelo propuesto incluye cuatro factores pron\u00f3sticos para la SG (estado funcional, localizaci\u00f3n primaria, radioterapia previa, presencia de met\u00e1stasis \u00f3seas\/hep\u00e1ticas) en el tratamiento de primera l\u00ednea del SCCHN RM.<\/p>\n

Nuevos biomarcadores para un mejor resultado<\/h2>\n

Las bajas tasas de respuesta en el HNSCC tratado con inhibidores de los puntos de control inmunitarios (ICB) conducen a una necesidad urgente de biomarcadores s\u00f3lidos y validados cl\u00ednicamente que puedan predecir la respuesta a los ICB. La queratina 17 de estr\u00e9s (K17) es un conocido marcador pron\u00f3stico en varios tipos de c\u00e1ncer, incluido el HNSCC. Sin embargo, a\u00fan no se ha investigado su valor predictivo para la respuesta al ICB. Los estudios precl\u00ednicos sugieren que el K17 suprime la se\u00f1alizaci\u00f3n de quimioquinas CXCL9\/CXCL10 mediada por macr\u00f3fagos, que atrae a las c\u00e9lulas T CD8+ activadas hacia el tumor. Adem\u00e1s, la eliminaci\u00f3n de K17 restaura la respuesta al ICB en un modelo de rat\u00f3n de HNSCC. Un an\u00e1lisis retrospectivo incluy\u00f3 a 26 pacientes con HNSCC que hab\u00edan recibido al menos un ciclo de pembrolizumab [3]. Antes del tratamiento, los espec\u00edmenes archivados, fijados con formalina e incluidos en parafina se ti\u00f1eron inmunohistoqu\u00edmicamente con un anticuerpo monoclonal K17. Los resultados cl\u00ednicos fueron evaluados por el investigador en todos los pacientes con al menos una exploraci\u00f3n postratamiento o evidencia de progresi\u00f3n cl\u00ednica tras el inicio del tratamiento. Bas\u00e1ndose en un examen patol\u00f3gico independiente, los casos se clasificaron como “K17 alto” y “K17 bajo” utilizando un valor de corte de >5% de intensidad de tinci\u00f3n citoplasm\u00e1tica fuerte de las c\u00e9lulas tumorales en el componente de carcinoma invasivo.<\/p>\n

Los 26 pacientes incluidos en este estudio eran en un 85% varones, ten\u00edan una mediana de edad de 60,5 a\u00f1os, el 74% presentaba un estado de rendimiento ECOG <2, y el 80% hab\u00eda recibido quimioterapia previa. La localizaci\u00f3n primaria inclu\u00eda la cavidad oral (54%), la orofaringe (23%), la laringe (4%) u otras (19%). Diecisiete tumores (65%) ten\u00edan una alta expresi\u00f3n de K17, 9 tumores (35%) ten\u00edan una baja expresi\u00f3n de K17. Seis pacientes (23%, todos con baja expresi\u00f3n de K17) lograron un beneficio cl\u00ednico, mientras que 20 pacientes (77%, 17 con alta y 2 con baja expresi\u00f3n de K17) tuvieron una progresi\u00f3n de la enfermedad. La alta expresi\u00f3n de K17 se asoci\u00f3 con la falta de beneficio cl\u00ednico, un menor tiempo hasta el fracaso del tratamiento y una supervivencia libre de progresi\u00f3n y global. Los resultados sugieren que la expresi\u00f3n de K17 puede predecir el beneficio cl\u00ednico del ICB en pacientes con HNSCC, lo que respalda la realizaci\u00f3n de nuevos estudios de validaci\u00f3n.<\/p>\n

La inmunoterapia (ITx) se ha convertido actualmente en el tratamiento est\u00e1ndar para el HNSCC RM. Sin embargo, la tasa de respuesta se limita al 13-18% de los pacientes, lo que pone de relieve la necesidad de identificar los mecanismos responsables de la respuesta o la resistencia. Un estudio pretend\u00eda descubrir nuevos biomarcadores para los resultados de la ITx en el HNSCC RM utilizando la tecnolog\u00eda Digital Spatial Profiling(DSP) [4]. Para ello, se tomaron muestras de biopsias previas al tratamiento de 50 pacientes de HNSCC RM tratados con ITx, que se crearon en forma de micromatriz tisular (YTMA496). Los casos se sometieron a DSP con el Panel de Prote\u00ednas Inmuno-Oncol\u00f3gicas Humanas, compuesto por 71 anticuerpos primarios marcados con oligonucle\u00f3tidos fotocomponibles, que se utilizaron para cuantificar las prote\u00ednas diana en cuatro compartimentos diferentes definidos molecularmente: Tumor (CK+), Leucocito (CD45+), Macr\u00f3fago (CD68+) y Troma inmune (CD45+\/CD68+). Se analiz\u00f3 la asociaci\u00f3n de todos los marcadores con la supervivencia libre de progresi\u00f3n (SLP) y la supervivencia global (SG) mediante un modelo de regresi\u00f3n de Cox univariante. Los marcadores significativos se validaron mediante un m\u00e9todo alternativo de inmunofluorescencia cuantitativa y en una cohorte de validaci\u00f3n independiente de 29 casos de HNSCC RM tratados con ITx (YTMA523).<\/p>\n

El an\u00e1lisis univariante de datos DSP revel\u00f3 altos niveles de beta2-microglobulina (B2M), LAG-3, CD25 y 4-1BB en el tumor, altos niveles de B2M, CD45 y CD4 en el estroma y bajos niveles de fibronectina en el compartimento de macr\u00f3fagos como marcadores asociados a una mejor SLP. El aumento de los niveles de B2M y CD25 en el tumor y de CD11c en el estroma tambi\u00e9n se correlacion\u00f3 con una SG prolongada. En cuanto a la B2M, los casos en el tercil superior de expresi\u00f3n de B2M en el tumor se asociaron con una mejora de la SLP y la SG. Los resultados se repitieron en la cohorte de validaci\u00f3n para la SLP y mostraron una tendencia similar para la SG. Los tumores con B2M alto tambi\u00e9n mostraron un enriquecimiento significativo con marcadores de c\u00e9lulas inmunitarias (CD3, CD4, CD8, CD11c, CD68 y CD163) y una mayor expresi\u00f3n de puntos de control inmunitarios (PD-L1, ICOS, TIM-3, LAG-3, IDO1, B7-H3), especialmente en el compartimento tumoral.<\/p>\n

El estudio sugiere que la presentaci\u00f3n de ant\u00edgenos intacta y altamente funcional mantenida por una elevada expresi\u00f3n de B2M en el tumor confiere un beneficio de supervivencia en los pacientes RM con HNSCC tratados con ITx, siendo este efecto debido a un aumento de la inmunogenicidad intratumoral.<\/p>\n

\nCongreso: Reuni\u00f3n anual de la ASCO<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Flach S, Howarth K, Hackinger S, et al.: Biopsia l\u00edquida para la detecci\u00f3n de la enfermedad m\u00ednima residual en el carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de cabeza y cuello (LIONESS): Un an\u00e1lisis personalizado del ADN tumoral libre de c\u00e9lulas para pacientes con HNSCC. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6017).<\/li>\n
  2. Agiris A, Flamand Y, Savvides P, et al: Un nuevo modelo de pron\u00f3stico en pacientes con c\u00e1ncer de cabeza y cuello recurrente o metast\u00e1sico tratados con quimioterapia: Un an\u00e1lisis del ECOG-ACRIN E1305. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6026).<\/li>\n
  3. Lozar T, Fitzpatrick M, Wang W, et al: La queratina de estr\u00e9s 17 como nuevo biomarcador de respuesta en el carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de cabeza y cuello tratado con bloqueadores de puntos de control inmunitarios. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3117).<\/li>\n
  4. Gavrielatou N, Vathiotis I, Aung TN, et al: Digital spatial profiling to uncover biomarkers of immunotherapy outcomes in head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6050).<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2022; 10(3): 24-25<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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