{"id":326321,"date":"2022-03-23T01:00:00","date_gmt":"2022-03-23T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nuevas-indicaciones-para-la-inmuno-oncologia\/"},"modified":"2022-03-23T01:00:00","modified_gmt":"2022-03-23T00:00:00","slug":"nuevas-indicaciones-para-la-inmuno-oncologia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevas-indicaciones-para-la-inmuno-oncologia\/","title":{"rendered":"\u00bfNuevas indicaciones para la inmuno-oncolog\u00eda?"},"content":{"rendered":"

Mientras que las inmunoterapias est\u00e1n ganando terreno r\u00e1pidamente en otras entidades, a\u00fan est\u00e1n en pa\u00f1ales en los tumores del SNC. Esto es en parte debido a la inmunogenicidad a menudo baja. No obstante, las terapias basadas en anticuerpos, las vacunas y las c\u00e9lulas CAR-T tambi\u00e9n podr\u00edan ganar importancia en los gliomas en los pr\u00f3ximos a\u00f1os.<\/strong><\/p>\n

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El pron\u00f3stico del glioblastoma es extremadamente desfavorable, con una tasa de supervivencia a 5 a\u00f1os inferior al 5%. En consecuencia, se necesitan urgentemente nuevas opciones terap\u00e9uticas, que se est\u00e1n investigando a toda velocidad. En el Congreso de Inmuno-Oncolog\u00eda de <\/em>la Sociedad Europea de Oncolog\u00eda M\u00e9dica <\/em>(ESMO), expertos de Alemania y Suiza presentaron enfoques inmunoterap\u00e9uticos innovadores que est\u00e1n actualmente en el punto de mira. Adem\u00e1s de la barrera hematoencef\u00e1lica, que hay que superar, tambi\u00e9n son problem\u00e1ticos el uso frecuente de esteroides de los individuos afectados y la baja inmunogenicidad de los tumores – los glioblastomas se consideran inmunol\u00f3gicamente “fr\u00edos”. Adem\u00e1s, muestran una elevada heterogeneidad tanto intra como interindividual, presentan un microentorno inmunosupresor y tienden a perder ant\u00edgenos vulnerables en el curso de la terapia. Y esos ant\u00edgenos vulnerables son raros desde el principio. No obstante, cada vez hay m\u00e1s enfoques terap\u00e9uticos basados en anticuerpos espec\u00edficos, c\u00e9lulas T con receptores de ant\u00edgenos quim\u00e9ricos (CAR) y vacunas, que podr\u00edan complementar en el futuro el tratamiento est\u00e1ndar actual de cirug\u00eda, radioquimioterapia con temozolomida y, en caso necesario, electroestimulaci\u00f3n mediante campos de terapia tumoral (TTF).<\/p>\n

Terapias basadas en anticuerpos en proyecto<\/h2>\n

Aunque los conjugados anticuerpo-f\u00e1rmaco cl\u00e1sicos no han logrado hasta ahora conferir un beneficio de supervivencia en el glioblastoma en los ensayos de fase III, el acoplamiento de anticuerpos con agentes que estimulen la respuesta inmunitaria o agentes que contrarresten el microentorno inmunosupresor del tumor podr\u00eda ser prometedor. As\u00ed lo explic\u00f3 en su conferencia el Dr. Patrick Roth, coordinador del Centro de Tumores Cerebrales del Centro Oncol\u00f3gico Integral de Z\u00farich<\/em>.<\/p>\n

En los \u00faltimos a\u00f1os, el conjugado anticuerpo-f\u00e1rmaco depatuxizumab mafodotina (ABT-414), dirigido contra el EGFR, ha destacado especialmente en la investigaci\u00f3n del glioblastoma – y ha llegado hasta la fase final del desarrollo cl\u00ednico. Sin embargo, con resultados aleccionadores. Mientras que el anticuerpo acoplado a la toxina fusiforme monometilauristatina F (MMAF) segu\u00eda convenciendo en un ensayo de fase II aleatorizado y controlado, el ensayo de fase III Intellance 1, que investigaba la adici\u00f3n de depatuxizumab mafodotina a la terapia est\u00e1ndar del glioblastoma reci\u00e9n diagnosticado, tuvo que interrumpirse por falta de beneficio en la supervivencia. Anteriormente, el ensayo EORTC 1410 hab\u00eda demostrado un beneficio en la supervivencia global en el glioblastoma recurrente con sobreexpresi\u00f3n del EGFR cuando se trataba con depatuxizumab mafodotina + temozolomida en comparaci\u00f3n con la terapia de temozolomida o lomustina sola (HR 0,68, intervalo de confianza del 95% 0,48-0,95, p=0,024) – aunque en una poblaci\u00f3n de estudio altamente preseleccionada [1].<\/p>\n

Como enfoque alternativo basado en anticuerpos, actualmente se est\u00e1 probando la combinaci\u00f3n de anticuerpos dirigidos con agentes dise\u00f1ados para actuar directamente sobre el entorno inmunol\u00f3gico del tumor. Por un lado, el bintrafusp alfa (M7824) est\u00e1 en fase de desarrollo cl\u00ednico y, por otro, la atenci\u00f3n se centra en las llamadas “citoquinas inmunitarias”, anticuerpos espec\u00edficos acoplados a citoquinas proinflamatorias. Mientras que se supone que estas \u00faltimas hacen que los tumores inmunol\u00f3gicamente “fr\u00edos” se vuelvan “calientes” a trav\u00e9s de estas citocinas, el objetivo del bintrafusp alfa es debilitar el efecto inmunosupresor del c\u00e1ncer. Se trata de la combinaci\u00f3n de un anticuerpo dirigido contra PD-L1 con una trampa de<\/em>TGF (factor de crecimiento transformante)-\u03b2<\/em>.<\/p>\n

Se espera que esto pueda potenciar el modesto efecto de los inhibidores de los puntos de control en el glioblastoma. El TGF-\u03b2 es una de las citocinas inmunosupresoras m\u00e1s potentes y es secretada en grandes cantidades por las c\u00e9lulas de glioma. Si se intercepta, podr\u00eda aumentar la inmunogenicidad del tumor. Recientemente se han publicado los primeros datos precl\u00ednicos sobre el bintrafusp alfa en combinaci\u00f3n con radioterapia [2]. \u00c9stos mostraron una prolongaci\u00f3n de la supervivencia de los ratones y un efecto sin\u00e9rgico con la radiaci\u00f3n. Sin embargo, los primeros datos cl\u00ednicos en el glioblastoma recurrente fueron menos prometedores, tambi\u00e9n debido a se\u00f1ales de seguridad desfavorables [3].<\/p>\n

Tambi\u00e9n se encuentra en fase inicial de ensayos cl\u00ednicos la inmunocitoquina L19-TNF. El anticuerpo L19 est\u00e1 dirigido contra el ant\u00edgeno EDB, que se expresa casi exclusivamente en el entorno tumoral, y est\u00e1 acoplado a la citocina proinflamatoria TNF-\u03b1. Los desarrolladores esperan que esto tenga un doble efecto a trav\u00e9s de dos mecanismos: la necrosis tumoral directa a trav\u00e9s del TNF-\u03b1 y la activaci\u00f3n del sistema inmunitario. En estudios precl\u00ednicos en ratones, se observ\u00f3 una actividad sin\u00e9rgica con la temozolomida y la lomustina, pero no se observ\u00f3 ning\u00fan beneficio cuando se a\u00f1adi\u00f3 a los inhibidores de los puntos de control. El reclutamiento para el primer ensayo cl\u00ednico GLIOMOON se complet\u00f3 recientemente, seg\u00fan el profesor Roth. Se investiga la monoterapia con L19-TNF en el glioblastoma recurrente. Est\u00e1n previstos dos ensayos m\u00e1s para probar el L19-TNF en la primera l\u00ednea de terapia adem\u00e1s del tratamiento est\u00e1ndar (GLIOSUN) y en combinaci\u00f3n con lomustina en el contexto de reca\u00edda (GLIOSTAR). Los primeros datos recogidos en humanos muestran cambios radiol\u00f3gicos en el tumor relativamente poco despu\u00e9s de la administraci\u00f3n del nuevo agente, as\u00ed como una disminuci\u00f3n de la perfusi\u00f3n tumoral [4].<\/p>\n

Estrategias de vacunaci\u00f3n para los gliomas<\/h2>\n

No s\u00f3lo existen enfoques basados en anticuerpos en la inmunoterapia del glioma, sino tambi\u00e9n estrategias basadas en vacunas. \u00c9stas fueron presentadas por el Prof. Dr. med. Michael Platten, Director de la Cl\u00ednica Neurol\u00f3gica del Hospital Universitario de Mannheim, en el Congreso de Inmuno-Oncolog\u00eda <\/em>. Existe una gran variedad de objetivos, incluidos los ant\u00edgenos WT-1, survivina y Sox2. Todos los esfuerzos para vacunar contra los gliomas pretenden desencadenar una respuesta de las c\u00e9lulas T suficiente para que el sistema inmunitario reconozca el tumor y posteriormente lo destruya. Seg\u00fan el Prof. Platten, el desarrollo subclonal de los gliomas es importante aqu\u00ed – es decir, la r\u00e1pida mutaci\u00f3n bajo quimioterapia, que, sin embargo, s\u00f3lo tiene lugar en los subclones. Esto conduce a una elevada heterogeneidad intratumoral y, entre otras cosas, a una gran resistencia a los inhibidores de los puntos de control. Por lo tanto, es especialmente prometedor dirigirse a los neoant\u00edgenos clonales de las mutaciones impulsoras, como IDH1 y H3.3. Porque se encuentran en el origen del desarrollo tumoral. Incluso si el tumor se desarrolla subclonalmente, un agente dirigido contra IDH1 o H3.3 ataca de ra\u00edz, ya que estas mutaciones est\u00e1n presentes en todos los subclones.<\/p>\n

En su presentaci\u00f3n, el profesor Platten expuso algunos estudios sobre vacunas dirigidas contra IDH1 y H3.3. Por ejemplo, en el ensayo multic\u00e9ntrico de fase I NOA16 en gliomas anapl\u00e1sicos\/de grado IV con mutaci\u00f3n IDH, se administraron ocho vacunas dirigidas contra IDH1 despu\u00e9s de la terapia de primera l\u00ednea [5]. Posteriormente se detect\u00f3 una respuesta de c\u00e9lulas T y una respuesta de anticuerpos en la mayor\u00eda de los pacientes. La tasa de SLP a 3 a\u00f1os fue del 63%, la tasa de SG a 3 a\u00f1os del 84%, se realizar\u00e1n m\u00e1s an\u00e1lisis posteriormente [6]. Particularmente emocionante y tranquilamente esperanzador: la respuesta inmunitaria espec\u00edfica correlacionada con el pron\u00f3stico. Actualmente, tambi\u00e9n se est\u00e1 investigando si la adici\u00f3n de un inhibidor de los puntos de control en la recidiva aporta un beneficio adicional. Al igual que las vacunas dirigidas contra la IDH1, otras vacunas tambi\u00e9n se encuentran en fase de ensayos cl\u00ednicos iniciales.<\/p>\n

\u00bfY qu\u00e9 hay de las terapias celulares?<\/h2>\n

Con el \u00e9xito de las c\u00e9lulas CAR-T, especialmente en las neoplasias hematol\u00f3gicas, se plantea la cuesti\u00f3n de si tambi\u00e9n podr\u00edan ser beneficiosas en los glioblastomas. Hasta ahora, s\u00f3lo se han aprobado preparados dirigidos contra CD-19, pero la investigaci\u00f3n de terapias celulares con otras dianas est\u00e1 en pleno apogeo, tambi\u00e9n para el glioblastoma. Los retos en este caso son, en particular, la toxicidad no despreciable, as\u00ed como la frecuente p\u00e9rdida de ant\u00edgeno en el curso de la terapia. Algunos de los objetivos actualmente en el punto de mira fueron presentados en el congreso por el Prof. Denis Migliorini, del Hospital Universitario de Ginebra: ILI3R\u03b12, HER2, EGFRvIII, CSPG4 y otros. Tambi\u00e9n se mencionaron algunos \u00e9xitos de los primeros estudios. Por ejemplo, las c\u00e9lulas CAR-T dirigidas contra HER2 mostraron un beneficio cl\u00ednico en 8\/17 pacientes y se logr\u00f3 una respuesta completa en un paciente con glioblastoma multifocal utilizando c\u00e9lulas CAR-T dirigidas contra ILI3R\u03b12 [7]. Desgraciadamente, sin embargo, en la mayor\u00eda de los casos los tumores escapan, lo que hace urgentemente necesarias nuevas estrategias.<\/p>\n

Una de estas nuevas estrategias son las terapias con c\u00e9lulas T CAR multivalentes. La idea es atacar varias estructuras diana como parte del tratamiento, tambi\u00e9n para evitar un escape inmunol\u00f3gico. Por un lado, es posible infundir en paralelo c\u00e9lulas CAR-T modificadas de forma diferente y, por otro, se pueden generar c\u00e9lulas CAR-T que expresen receptores de ant\u00edgenos m\u00faltiples o combinados. Estos enfoques innovadores tambi\u00e9n podr\u00edan permitir la personalizaci\u00f3n de la terapia, ya que las c\u00e9lulas infundidas pueden adaptarse al perfil de ant\u00edgenos del paciente. Estos enfoques, que se est\u00e1n investigando en Ginebra, son todav\u00eda sue\u00f1os de futuro, pero dentro de unos a\u00f1os podr\u00edan ayudar a tener en cuenta la heterogeneidad tumoral del glioblastoma en la terapia.<\/p>\n

La conclusi\u00f3n es que la aplicaci\u00f3n cl\u00ednica de los m\u00e9todos de tratamiento inmunoterap\u00e9utico para el glioblastoma parece a\u00fan muy lejana y, sin embargo, es un rayo de esperanza en el horizonte de esta grave enfermedad que no puede ignorarse.<\/p>\n

\nFuente: Sesi\u00f3n “Nuevas indicaciones en tumores del SNC” en el Congreso de Inmuno-Oncolog\u00eda de la Sociedad Europea de Oncolog\u00eda M\u00e9dica (ESMO), 8.12.2021, realizaci\u00f3n virtual.<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Van Den Bent M, et al: INTELLANCE 2\/EORTC 1410 randomized phase II study of Depatux-M alone and with temozolomide vs temozolomide or lomustine in recurrent EGFR amplified glioblastoma. Neuro Oncol 2020; 22(5): 684-693.<\/li>\n
  2. Lan Y, et al: La focalizaci\u00f3n simult\u00e1nea de TGF-\u03b2\/PD-L1 sinergiza con la radioterapia al reprogramar el microentorno tumoral para superar la evasi\u00f3n inmunol\u00f3gica. Cancer Cell 2021; 39(10): 1388-403.e10.<\/li>\n
  3. Khasraw M, et al.: Bintrafusp alfa (M7824), una prote\u00edna de fusi\u00f3n bifuncional dirigida contra TGF-\u03b2 y PD-L1: resultados de una cohorte de expansi\u00f3n de fase I en pacientes con glioblastoma recurrente. Neurooncol Adv 2021; 3(1).<\/li>\n
  4. Weiss T, et al: Las inmunocitoquinas son un enfoque inmunoterap\u00e9utico prometedor contra el glioblastoma. Sci Transl Med 2020; 12(564).<\/li>\n
  5. Platten M, Bunse L, Wick W: Objetivos emergentes para la vacunaci\u00f3n antic\u00e1ncer: IDH. ESMO Open 2021; 6(4): 100214.<\/li>\n
  6. Platten M, et al: Una vacuna dirigida contra el IDH1 mutante en el glioma reci\u00e9n diagnosticado. Naturaleza 2021; 592(7854): 463-468.<\/li>\n
  7. Maggs L, et al: Inmunoterapia basada en c\u00e9lulas T CAR para el tratamiento del glioblastoma. Front Neurosci 2021; 15: 662064.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

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    InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2022; 10(1): 22-23<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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