{"id":326404,"date":"2022-03-14T13:00:00","date_gmt":"2022-03-14T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nuevas-terapias\/"},"modified":"2023-01-12T14:09:02","modified_gmt":"2023-01-12T13:09:02","slug":"nuevas-terapias","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevas-terapias\/","title":{"rendered":"Nuevas terapias"},"content":{"rendered":"\n

Los tumores de cabeza y cuello fueron el s\u00e9ptimo c\u00e1ncer m\u00e1s frecuente en todo el mundo en 2018. Los factores de riesgo m\u00e1s importantes son el consumo de nicotina y alcohol. El pron\u00f3stico y las opciones de tratamiento multimodal de los pacientes con tumores de cabeza y cuello var\u00edan en funci\u00f3n de los factores epidemiol\u00f3gicos, la localizaci\u00f3n anat\u00f3mica y el estadio tumoral. Una visi\u00f3n general.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Los tumores de cabeza y cuello fueron el s\u00e9ptimo c\u00e1ncer m\u00e1s frecuente en todo el mundo en 2018 (890.000 nuevos casos) [1]. En EE.UU., los tumores de cabeza y cuello representaron el 3% de todos los c\u00e1nceres (51.540 nuevos casos) y algo m\u00e1s del 1,5% de todas las muertes por c\u00e1ncer (10.030 fallecimientos) [2]. Estas neoplasias se asocian sobre todo al consumo de nicotina y alcohol como factores de riesgo m\u00e1s importantes. En las \u00faltimas d\u00e9cadas, se ha observado un descenso general de la incidencia, en particular debido a la disminuci\u00f3n del consumo de nicotina [3,4]. Por el contrario, se ha demostrado un aumento del c\u00e1ncer de orofaringe en personas m\u00e1s j\u00f3venes en Norteam\u00e9rica y el norte de Europa, debido principalmente a una mayor incidencia de tumores asociados a subtipos de alto riesgo del virus del papiloma humano (VPH) (especialmente el VPH de tipo 16) [4,5].<\/p>\n\n

El pron\u00f3stico y las opciones de tratamiento multimodal de los pacientes con c\u00e1ncer de cabeza y cuello var\u00edan en funci\u00f3n de los factores epidemiol\u00f3gicos, la localizaci\u00f3n anat\u00f3mica y el estadio tumoral. Los tumores de cabeza y cuello representan un grupo heterog\u00e9neo de enfermedades. Este art\u00edculo de revisi\u00f3n se centra en las opciones de tratamiento de los carcinomas de c\u00e9lulas escamosas recidivantes y metast\u00e1sicos, as\u00ed como localmente avanzados, originados en las mucosas (predominantemente cavidad oral, faringe y laringe). No se tratar\u00e1 aqu\u00ed el tratamiento en las fases iniciales de estos tumores, ya que no se han producido cambios relevantes en la terapia en los \u00faltimos a\u00f1os.<\/p>\n\n

El tratamiento de los pacientes con tumores de cabeza y cuello es complejo e incluye no s\u00f3lo el tratamiento m\u00e9dico del tumor y los efectos agudos de la cirug\u00eda, la quimioterapia y la radioterapia, sino tambi\u00e9n la orientaci\u00f3n y el asesoramiento para hacer frente a los impedimentos permanentes y las consecuencias psicosociales resultantes. Afortunadamente, los descubrimientos recientes han dado lugar a mejoras significativas en los resultados del tratamiento. Los avances en cirug\u00eda y radioterapia han mejorado la conservaci\u00f3n funcional de los \u00f3rganos correspondientes y han reducido la morbilidad y la mortalidad en general. Por ejemplo, las nuevas t\u00e9cnicas de cirug\u00eda asistida por robot para el carcinoma orofar\u00edngeo [6] y las de microcirug\u00eda l\u00e1ser m\u00ednimamente invasiva para el carcinoma lar\u00edngeo e hipofar\u00edngeo [7] pueden aumentar de forma relevante la probabilidad de preservar la funci\u00f3n. Los avances en radioterapia conformada, como la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y la radioterapia guiada por imagen, tambi\u00e9n pueden reducir la morbilidad [8]. En particular, la introducci\u00f3n de los inhibidores de puntos de control inmunitarios para el tratamiento del c\u00e1ncer de cabeza y cuello recurrente o metast\u00e1sico ha mejorado significativamente el pron\u00f3stico de muchos pacientes, lo que se comentar\u00e1 en primer lugar a continuaci\u00f3n.<\/p>\n\n

Tumores de cabeza y cuello recidivantes y\/o con met\u00e1stasis<\/h2>\n\n

Los tumores de cabeza y cuello recidivantes y\/o con met\u00e1stasis se asocian a un mal pron\u00f3stico. La mayor\u00eda de los pacientes con recidiva primaria localizada -al igual que los pacientes con tumores metast\u00e1sicos de cabeza y cuello- reciben terapia sist\u00e9mica paliativa, ya que s\u00f3lo los pacientes seleccionados con recidiva locorregional pueden ser tratados con cirug\u00eda o radioterapia renovada [9]. En consecuencia, siempre es necesaria una evaluaci\u00f3n interdisciplinar de la situaci\u00f3n de la enfermedad, de los posibles tratamientos anteriores y de la situaci\u00f3n individual para la elecci\u00f3n individual de la mejor estrategia terap\u00e9utica. Durante muchos a\u00f1os, la terapia est\u00e1ndar para los tumores recidivantes y\/o metast\u00e1sicos fue el denominado “r\u00e9gimen EXTREME”, que incluye quimioterapia a base de platino (cisplatino o carboplatino) en combinaci\u00f3n con fluorouracilo (5-FU) y cetuximab, un anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento epid\u00e9rmico (EGFR), seguido de terapia de mantenimiento con cetuximab [10]. El tratamiento con el r\u00e9gimen EXTREME mostr\u00f3 una mediana de supervivencia global de unos diez meses en el estudio pivotal. Para las pacientes que no cumpl\u00edan los requisitos para el r\u00e9gimen EXTREME, los taxanos y el metotrexato eran algunas de las pocas opciones de tratamiento disponibles. Con estas sustancias, la mediana de supervivencia global desciende a seis meses [11]. Estos datos demuestran que se necesitan urgentemente nuevas opciones de tratamiento para los pacientes con c\u00e1ncer de cabeza y cuello recurrente\/metast\u00e1sico.<\/p>\n\n

Las terapias con inhibidores de puntos de control se han establecido como un nuevo est\u00e1ndar en muchas entidades tumorales en los \u00faltimos a\u00f1os. Los tumores de cabeza y cuello se asocian a d\u00e9ficits inmunitarios, como la alteraci\u00f3n de la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas asesinas naturales y el deterioro de los linfocitos T infiltrantes de tumores, lo que constituye el fundamento para investigar los inhibidores de puntos de control inmunitarios en estos tumores [11]. El nivolumab y el pembrolizumab, ambos anticuerpos monoclonales IgG4 anti-PD-1, se estudiaron en ensayos de fase III en pacientes con carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de cabeza y cuello (cavidad oral, orofaringe, laringe o hipofaringe) tras el fracaso de la quimioterapia basada en platino y se compararon con el anticuerpo o la quimioterapia a elecci\u00f3n del m\u00e9dico responsable del estudio (docetaxel, cetuximab o metotrexato). “Fracaso del platino” se defini\u00f3 como la progresi\u00f3n de la enfermedad en los seis meses siguientes a la quimioterapia con platino que se hab\u00eda utilizado con intenci\u00f3n curativa (combinaci\u00f3n con radioterapia) o paliativa. El estudio CheckMate 141 es el primer estudio de fase III que demostr\u00f3 la eficacia del nivolumab en comparaci\u00f3n con la quimioterapia (cociente de riesgos [HR] para la muerte 0,70; p=0,01). Adem\u00e1s, nivolumab demostr\u00f3 ser mejor tolerado (efectos secundarios G3\/4 13,1% frente a 35,1% para nivolumab y quimioterapia, respectivamente) y condujo a una mejora de la calidad de vida [12,13]. El nivolumab fue la primera opci\u00f3n de tratamiento que mejor\u00f3 significativamente la supervivencia global en pacientes con c\u00e1ncer de cabeza y cuello recidivante\/metast\u00e1sico en los que hab\u00eda fracasado la quimioterapia basada en platino [12]. En el ensayo KEYNOTE-040, de dise\u00f1o similar al ensayo CheckMate-141, el pembrolizumab tambi\u00e9n aument\u00f3 la supervivencia global en comparaci\u00f3n con la quimioterapia [14]. Merece la pena mencionar que en ambos estudios no se exigi\u00f3 la evidencia de la expresi\u00f3n de PD-L1 como criterio de inclusi\u00f3n y el criterio de valoraci\u00f3n primario no dependi\u00f3 del estado de PD-L1. Ninguno de los estudios mostr\u00f3 una diferencia significativa en la supervivencia libre de progresi\u00f3n. As\u00ed pues, al igual que en otros tumores s\u00f3lidos, el aumento de la supervivencia global se debi\u00f3 principalmente a que la inmunoterapia permiti\u00f3 controlar la enfermedad a largo plazo en algunos pacientes. Por ejemplo, aunque s\u00f3lo el 13% de los pacientes mostraron una respuesta radiol\u00f3gica al nivolumab, la duraci\u00f3n media de la respuesta fue de 9,7 meses, el doble que con la quimioterapia [15]. Los anticuerpos contra PD-L1 se investigaron como monoterapia y en combinaci\u00f3n con anticuerpos contra CTLA-4 tras el fracaso de la terapia basada en platino. Tras los estudios iniciales de fase II con durvalumab (anticuerpo anti-PD-L1) en pacientes con alta expresi\u00f3n de PD-L1 (\u226525%) en el estudio HAWK [16] y durvalumab, durvalumab m\u00e1s tremelimumab (anticuerpo anti-CTLA-4) o tremelimumab solo en pacientes con baja expresi\u00f3n de PD-L1 (<25%) en el estudio CONDOR [17], se inici\u00f3 el estudio de fase III EAGLE [18]. En este ensayo, los pacientes con c\u00e1ncer de cabeza y cuello recidivante\/metast\u00e1sico en los que hab\u00eda fracasado la terapia basada en platino fueron aleatorizados entre durvalumab m\u00e1s tremelimumab, monoterapia con durvalumab o quimioterapia est\u00e1ndar a elecci\u00f3n del m\u00e9dico del ensayo. El estudio no mostr\u00f3 ning\u00fan beneficio para la supervivencia con durvalumab (HR 0,88; p=0,20) o durvalumab m\u00e1s tremelimumab (HR 1,04; p=0,76) en comparaci\u00f3n con la quimioterapia. Teniendo en cuenta la limitada potencia de las comparaciones entre estudios, cabe destacar que la mediana de supervivencia global en el brazo de durvalumab fue similar a la de nivolumab en el ensayo CheckMate-141 (7,6 y 7,5 meses, respectivamente), pero la mediana de supervivencia global en el brazo de control fue num\u00e9ricamente m\u00e1s larga en el ensayo EAGLE en comparaci\u00f3n con CheckMate-141 (8,3 meses y 5,1 meses, respectivamente). Un an\u00e1lisis exploratorio del estudio EAGLE sugiere que esta supervivencia global superior a la esperada en el grupo de control puede deberse a unas caracter\u00edsticas desequilibradas en el momento de la inclusi\u00f3n en el estudio (mayor porcentaje de pacientes con ECOG PS 0 y met\u00e1stasis a distancia sin recidiva local\/regional en el grupo de control), al mayor uso de paclitaxel en el grupo de control y al tratamiento posterior con anticuerpos anti-PD-1. [18]. Actualmente no est\u00e1 claro hasta qu\u00e9 punto la diferencia entre los anticuerpos PD-1 y PD-L1 tiene relevancia cl\u00ednica.<\/p>\n\n

El beneficio demostrado de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios en pacientes con c\u00e1ncer de cabeza y cuello recidivante\/metast\u00e1sico tras el fracaso de la terapia basada en platino condujo a la evaluaci\u00f3n de estas sustancias en la terapia paliativa de primera l\u00ednea. El ensayo aleatorizado de fase III KEYNOTE-048 compar\u00f3 la monoterapia con pembrolizumab y un tratamiento combinado con platino\/5-FU y pembrolizumab con el r\u00e9gimen EXTREME (platino\/5-FU\/ cetuximab) [19]. Se realizaron an\u00e1lisis estad\u00edsticos para la supervivencia global en la poblaci\u00f3n total y en subgrupos definidos en funci\u00f3n de la expresi\u00f3n de PD-L1. La expresi\u00f3n de PD-L1 se clasific\u00f3 seg\u00fan la denominada ” puntuaci\u00f3n de <\/em>positividad combinada” (CPS) (CPS \u22651 y \u226520). El SPC se define como el n\u00famero de c\u00e9lulas PD-L1-positivas (c\u00e9lulas tumorales, linfocitos, macr\u00f3fagos) dividido por el n\u00famero total de c\u00e9lulas tumorales y multiplicado por un factor 100. La monoterapia con pembrolizumab mejor\u00f3 significativamente la supervivencia global en pacientes con SPI \u22651 y \u226520. Aunque la tasa de respuesta fue menor que con la quimioterapia (19-21% frente a 36%), la duraci\u00f3n media de la respuesta se multiplic\u00f3 por cinco con la monoterapia con pembrolizumab (20,9 frente a 4,5 meses). La quimioterapia m\u00e1s pembrolizumab mejor\u00f3 significativamente la supervivencia global en las tres poblaciones. No hubo diferencias significativas en la tasa de respuesta y el tiempo libre de progresi\u00f3n entre el tratamiento combinado de quimioterapia m\u00e1s pembrolizumab y el r\u00e9gimen EXTREME. Como era de esperar, la monoterapia con pembrolizumab se asoci\u00f3 a una menor toxicidad, mientras que platino\/5-FU m\u00e1s pembrolizumab tuvo una tasa de acontecimientos adversos similar a la del r\u00e9gimen EXTREME. El ensayo de fase III KESTREL aleatoriz\u00f3 a los pacientes 2:1:1 a durvalumab solo, durvalumab m\u00e1s tremelimumab o al r\u00e9gimen EXTREME (NCT02551159). El criterio de valoraci\u00f3n primario es la supervivencia global con durvalumab en monoterapia en comparaci\u00f3n con EXTREME en pacientes con alta expresi\u00f3n de PD-L1 (definida como una expresi\u00f3n de > 50% en c\u00e9lulas tumorales o >25% en linfocitos infiltrantes tumorales). El criterio de valoraci\u00f3n secundario es la supervivencia global con durvalumab m\u00e1s tremelimumab en comparaci\u00f3n con EXTREME para todos los pacientes. A\u00fan no se ha publicado ning\u00fan dato. Sin embargo, se anunci\u00f3 a trav\u00e9s de un comunicado de prensa que el estudio no cumpl\u00eda sus criterios de valoraci\u00f3n.<\/p>\n\n

Para la terapia de primera l\u00ednea, puede resumirse que el estudio KEYNOTE-048 es el primer estudio positivo desde la publicaci\u00f3n del estudio EXTREME en 2009 y ha cambiado el est\u00e1ndar de atenci\u00f3n. Sin embargo, a\u00fan quedan algunas cuestiones abiertas relativas a la pr\u00e1ctica diaria. Una es si los pacientes con un SPC \u226520, que representaron el 44% de los pacientes con expresi\u00f3n probada de PD-L1 en el ensayo KEYNOTE-048, fueron la raz\u00f3n del beneficio de la monoterapia con pembrolizumab en el grupo de SPC \u22651. La pregunta de si la monoterapia con pembrolizumab es suficiente para los pacientes con SPC 1-19 no puede responderse de forma inequ\u00edvoca. Un an\u00e1lisis de subgrupos del ensayo KEYNOTE-048 mostr\u00f3 que el pembrolizumab segu\u00eda aportando un beneficio en comparaci\u00f3n con el EXTREME en el SPC 1-19 (HR 0,86), aunque menor que en los pacientes* con SPC \u226520 (HR 0,58) [20]. En la pr\u00e1ctica cl\u00ednica, la decisi\u00f3n a favor de la monoterapia con pembrolizumab frente a la terapia combinada con platino\/5-FU m\u00e1s pembrolizumab para pacientes con SPC 1-19 depende principalmente de la carga tumoral y sintom\u00e1tica. Adem\u00e1s, tambi\u00e9n deben tenerse en cuenta las comorbilidades y el estado general de los afectados. En pacientes con CPS 1-19 y una carga tumoral elevada y\/o s\u00edntomas significativos relacionados con el tumor, suele preferirse la quimioinmunoterapia combinada para maximizar la respuesta potencial. Otra cuesti\u00f3n es la secuencia de tratamiento de los pacientes PD-L1-negativos, que constituyen alrededor del 15% de los afectados. Un an\u00e1lisis de subgrupos para pacientes PD-L1 negativos en el estudio KEYNOTE 048 mostr\u00f3 un beneficio para el r\u00e9gimen EXTREME en comparaci\u00f3n con el tratamiento combinado con pembrolizumab (HR 1,22) [20]. Sin embargo, dado el peque\u00f1o n\u00famero de pacientes de esta cohorte y el hecho de que se trataba de un an\u00e1lisis de subgrupos no planificado, no se puede concluir que los pacientes PD-L1 negativos no deban ser tratados con la combinaci\u00f3n de platino\/5-FU y pembrolizumab. En resumen, la monoterapia con pembrolizumab en pacientes con alta expresi\u00f3n de PD-L1 (CPS \u226520) y la terapia combinada de platino\/5-FU y pembrolizumab, independientemente de la expresi\u00f3n de PD-L1, pero especialmente en tumores PD-L1 positivos, representan un nuevo est\u00e1ndar terap\u00e9utico. (Fig. 1).<\/span> Para los pacientes que muestren progresi\u00f3n tumoral bajo o despu\u00e9s de esta terapia de primera l\u00ednea, las quimioterapias mencionadas (docetaxel, metotrexato) o el tratamiento con cetuximab son opciones terap\u00e9uticas disponibles. Actualmente se est\u00e1n investigando nuevos enfoques inmunoterap\u00e9uticos en numerosos estudios. Por ejemplo, el estudio INTERLINK-1 est\u00e1 abierto al reclutamiento en varios centros de Suiza. Este ensayo aleatorizado compara el cetuximab con la combinaci\u00f3n de cetuximab y el inhibidor del punto de control inmunitario monalizumab dirigido contra NKG2A (NCT04590963).<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Adem\u00e1s de la expresi\u00f3n de PD-L1, el estado del VPH tambi\u00e9n podr\u00eda servir como biomarcador cl\u00ednico para predecir la respuesta a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios. La infecci\u00f3n por VPH conduce a la producci\u00f3n de prote\u00ednas relacionadas con el virus que pueden desencadenar una respuesta de c\u00e9lulas T de novo y una mayor infiltraci\u00f3n del tumor con c\u00e9lulas T CD8+ [21]. En el ensayo de fase II KEYNOTE-055, la tasa de respuesta al pembrolizumab fue del 22% en pacientes con tumores p16 positivos y del 16% en tumores p16 negativos [22]. Un metaan\u00e1lisis tambi\u00e9n mostr\u00f3 que el estado del VPH parece correlacionarse con la tasa de respuesta al tratamiento anti-PD-1 independientemente de la expresi\u00f3n de PD-L1 y de la carga de mutaciones tumorales [23]. Otro metaan\u00e1lisis concluy\u00f3 que las pacientes con tumores VPH positivos presentaban resultados significativamente mejores cuando eran tratadas con inhibidores de los puntos de control inmunitarios [24]. Todav\u00eda no se puede evaluar definitivamente si estos resultados son relevantes en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria. Las directrices actuales sobre inmunoterapia para los tumores de cabeza y cuello a\u00fan no recomiendan utilizar el estado del VPH para tomar decisiones sobre el tratamiento [25].<\/p>\n\n

Tumores de cabeza y cuello localmente avanzados<\/h2>\n\n

M\u00e1s del 60% de los pacientes con carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de cabeza y cuello presentan un estadio III o IV, que se caracteriza por tumores de gran tama\u00f1o con una marcada invasi\u00f3n local, evidencia de met\u00e1stasis en los ganglios linf\u00e1ticos regionales, o ambas cosas. La enfermedad localmente avanzada conlleva un alto riesgo de recidiva local (del 15% al 40%) y de met\u00e1stasis a distancia [26]. Los enfoques multimodales han mejorado las tasas de curaci\u00f3n al tiempo que pretenden preservar la funci\u00f3n y la calidad de vida [27]. Las decisiones terap\u00e9uticas en estas fases requieren un complejo equilibrio entre la morbilidad, los posibles efectos secundarios y la preservaci\u00f3n de la funci\u00f3n. Tambi\u00e9n dependen en gran medida del tama\u00f1o y la localizaci\u00f3n anat\u00f3mica del tumor primario, el estadio de la enfermedad, la edad de la persona afectada, sus preferencias, as\u00ed como su estado general y las enfermedades concomitantes. Por lo tanto, estas decisiones terap\u00e9uticas deben tomarse siempre de forma interdisciplinar en el marco de una junta tumoral.<\/p>\n\n

En el caso de tumores localmente avanzados y resecables, la terapia adyuvante, consistente en radioterapia o radioquimioterapia combinada (RCT), sigue a la resecci\u00f3n con intenci\u00f3n curativa. Esto depende de los factores de riesgo y las comorbilidades de los afectados. La evidencia microsc\u00f3pica de c\u00e9lulas tumorales en el resecado (R1) y la evidencia de crecimiento extracapsular en los ganglios linf\u00e1ticos se consideran factores de riesgo de “alto riesgo”. Si est\u00e1n presentes, se recomienda un ECA combinado adyuvante. El cisplatino se ha consolidado aqu\u00ed como el agente quimioterap\u00e9utico [28,29].<\/p>\n\n

Cuando la resecci\u00f3n quir\u00fargica es t\u00e9cnica o com\u00f3rbidamente inviable o conducir\u00eda a resultados funcionales potencialmente pobres a largo plazo, la ECA definitiva es el est\u00e1ndar curativo establecido. Un gran metaan\u00e1lisis (Meta-analysis of Chemotherapy in Head and Neck Cancer [MACH-NC]) incluy\u00f3 a casi 20 000 pacientes con c\u00e1ncer de cabeza y cuello localmente avanzado. El ECA combinado demostr\u00f3 reducir la mortalidad a 5 a\u00f1os en 6,5 puntos porcentuales en comparaci\u00f3n con la radioterapia sola (HR 0,83; p<0,001). La inducci\u00f3n adicional o la quimioterapia adyuvante no mejoraron significativamente la supervivencia global en comparaci\u00f3n con la ECA sola [30]. La dosis alta de cisplatino (100 mg\/m2 de superficie corporal, administrada por v\u00eda intravenosa cada 21 d\u00edas durante tres ciclos) administrada simult\u00e1neamente con radioterapia como parte de un ECA definitivo es el tratamiento est\u00e1ndar actual. Sin embargo, debido a las importantes toxicidades a corto y largo plazo asociadas al cisplatino, su uso se reserva principalmente a los pacientes m\u00e1s j\u00f3venes que no presentan comorbilidades graves [30\u201332]. Esto dio lugar a varias modificaciones y variaciones del r\u00e9gimen originalmente utilizado de cisplatino (una vez cada tres semanas). Las revisiones sistem\u00e1ticas compararon los datos entre el cisplatino una vez por semana y el cisplatino cada tres semanas (criterio de inclusi\u00f3n: dosis acumulada de cisplatino de \u2265180 mg\/m2). Esto mostr\u00f3 resultados similares y tasas m\u00e1s bajas de efectos secundarios graves, especialmente nefro y ototoxicidad [33]. Esto tambi\u00e9n se confirm\u00f3 en nuestro propio an\u00e1lisis, aunque la dosis acumulada de cisplatino fue menor en los pacientes tratados a intervalos semanales [34]. Por lo tanto, la terapia semanal con cisplatino puede utilizarse como una alternativa aceptable, ya que la dosis es m\u00e1s controlable y la nefro y ototoxicidad suelen ser menos graves. Adem\u00e1s, en pacientes que no son aptos para el cisplatino (por ejemplo, pacientes con enfermedad renal cr\u00f3nica, p\u00e9rdida de audici\u00f3n cr\u00f3nica, edad avanzada o estado funcional ECOG l\u00edmite), el carboplatino se utiliza a menudo en combinaci\u00f3n con un taxano, aunque no existe una comparaci\u00f3n directa en ensayos controlados aleatorizados. El cetuximab administrado simult\u00e1neamente con radioterapia ya fue aprobado como terapia est\u00e1ndar en 2006 despu\u00e9s de que los datos demostraran que este tratamiento produc\u00eda una mejora del control locorregional y de la supervivencia global en comparaci\u00f3n con la radioterapia sola [35]. Sin embargo, ensayos aleatorizados recientes sugieren que la radioterapia combinada con cetuximab en pacientes con c\u00e1ncer orofar\u00edngeo VPH-positivo tiene peores resultados, incluida una menor supervivencia, cuando se compara directamente con altas dosis de cisplatino en combinaci\u00f3n con radioterapia [36,37]. As\u00ed pues, la ECA combinada con cisplatino sigue siendo la terapia est\u00e1ndar preferida.<\/p>\n\n

Otro enfoque prometedor para mejorar el pron\u00f3stico es combinar la ECA basada en cisplatino con xevinapant. El xevinapant es un antagonista de los inhibidores de la apoptosis. En un ensayo aleatorizado de fase II, la adici\u00f3n de xevinapant a la ECA mejor\u00f3 significativamente la tasa de control tumoral locorregional como criterio de valoraci\u00f3n primario en el plazo de 18 meses en un 21% en comparaci\u00f3n con el placebo en combinaci\u00f3n con la ECA (54% frente a 33%; p=0,026) [38]. Adem\u00e1s, se observ\u00f3 un beneficio significativo en t\u00e9rminos de supervivencia libre de progresi\u00f3n tras un seguimiento de dos a\u00f1os en comparaci\u00f3n con el brazo de control (HR 0,37; p=0,0069). Tras un periodo de seguimiento de tres a\u00f1os, Xevinapant m\u00e1s ECA mostr\u00f3 una reducci\u00f3n estad\u00edsticamente significativa del 51% en el riesgo de muerte en comparaci\u00f3n con placebo m\u00e1s ECA (HR 0,49; p=0,0261). Para confirmar estos resultados, actualmente se est\u00e1 llevando a cabo el ensayo aleatorizado de fase III TrilynX (NCT04459715).<\/p>\n\n

Debido a los datos alentadores en el c\u00e1ncer de cabeza y cuello recidivante\/metast\u00e1sico, numerosos estudios investigan actualmente el uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios en estadios m\u00e1s tempranos, especialmente en tumores localmente avanzados en combinaci\u00f3n con ECA. Por ejemplo, el estudio multinacional de fase III JAVELIN Head and Neck 100 [39] ya investig\u00f3 la eficacia del avelumab, un inhibidor de PD-L1, en combinaci\u00f3n con ECA con cisplatino en comparaci\u00f3n con el placebo en combinaci\u00f3n con ECA. El ensayo se interrumpi\u00f3 prematuramente tras un an\u00e1lisis intermedio porque no mostr\u00f3 ninguna mejora en el tiempo libre de progresi\u00f3n [40]. Un estudio en curso est\u00e1 investigando el valor de la terapia de mantenimiento con atezolizumab tras la finalizaci\u00f3n del ECA (IMvoke010; NCT03452137). Otros estudios est\u00e1n probando ECA combinados con inhibidores de puntos de control inmunitarios seguidos de terapia de mantenimiento. El mayor de estos ensayos es KEYNOTE-412 (pembrolizumab frente a placebo; NCT03040999).<\/p>\n\n

Otro enfoque interesante que se ha investigado en varios tumores y que ha dado resultados prometedores es el uso neoadyuvante de inhibidores de puntos de control inmunitarios [41,42]. Teniendo en cuenta la situaci\u00f3n de tratamiento na\u00efve y la falta de c\u00e9lulas resistentes al tratamiento en comparaci\u00f3n con la situaci\u00f3n de reca\u00edda\/metast\u00e1sica, la inmunoterapia neoadyuvante puede conseguir un efecto terap\u00e9utico m\u00e1s potente y duradero. Por ejemplo, el tratamiento neoadyuvante anti-PD-1 en un modelo de rat\u00f3n con tumores de cabeza y cuello dio lugar a una conversi\u00f3n de la inmunodominancia funcional e indujo respuestas inmunitarias robustas dirigidas contra el tumor [43]. Schoenfeld et al. investigaron el nivolumab (N) de forma neoadyuvante en un estudio de fase II y la combinaci\u00f3n de nivolumab m\u00e1s ipilimumab (N+I) en una segunda cohorte de 29 pacientes no tratados con carcinoma de cavidad oral [44]. El nivolumab (3 mg\/kg) se administr\u00f3 en las semanas 1 y 3, mientras que el ipilimumab (1 mg\/kg) se administr\u00f3 s\u00f3lo en la semana 1. Aunque un total de 21 pacientes experimentaron acontecimientos adversos, incluidos de grado 3\/4 en 2 (N) y 5 (N+I) pacientes, no hubo retrasos en la cirug\u00eda. Adem\u00e1s, hubo pruebas de respuesta a estas terapias en ambas cohortes. En concreto, cuatro pacientes (N, n=1; N+I, n=3) tuvieron una respuesta completa o casi completa (<10% de c\u00e9lulas tumorales vitales). Estos resultados hablan en favor de la tolerabilidad cl\u00ednica y la eficacia de la inmunoterapia neoadyuvante. El estudio CAIO [45], el estudio IMCISION [46], el estudio CheckMate 358 [47], as\u00ed como otros estudios [48\u201350], han aportado otros datos interesantes sobre el uso neoadyuvante de inhibidores de puntos de control inmunitarios, todos los cuales han demostrado la viabilidad y eficacia de esta estrategia terap\u00e9utica. En consecuencia, se iniciaron estudios m\u00e1s amplios sobre esta base (por ejemplo, el estudio aleatorizado de fase III KEYNOTE-689, NCT03765918). Adem\u00e1s, es importante explorar posibles predictores de respuesta para permitir la selecci\u00f3n de pacientes adecuados. En este caso, es importante un an\u00e1lisis detallado de las muestras tumorales, as\u00ed como de los posibles cambios en el microambiente tumoral y de las c\u00e9lulas inmunitarias infiltradas en el tumor.<\/p>\n\n

Resumen\/Conclusi\u00f3n<\/h2>\n\n

La introducci\u00f3n de la inmunoterapia en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello recidivantes y\/o metast\u00e1sicos ha cambiado fundamentalmente la terapia de estos cuadros cl\u00ednicos y ha mejorado significativamente su pron\u00f3stico. El tratamiento an\u00e1logo al del estudio KEYNOTE-048 (quimioterapia con platino + 5-FU + pembrolizumab o pembolizumab mono en funci\u00f3n del CPS y la carga tumoral\/sintom\u00e1tica) se ha establecido como la nueva terapia paliativa de primera l\u00ednea. Debido a los resultados alentadores en los estadios tumorales avanzados, la cuesti\u00f3n del beneficio de la inmunoterapia tambi\u00e9n se plantea para los estadios tumorales m\u00e1s tempranos, en combinaci\u00f3n o secuencia con la radioterapia y la quimioterapia. Es muy probable que la secuencia de las distintas modalidades de tratamiento influya significativamente en los resultados. Sobre todo si se tiene en cuenta que la respuesta antitumoral de las c\u00e9lulas T tiene diferentes fases a las que pueden dirigirse diferentes inmunoterapias, y que tanto la radio como la quimioterapia pueden modular el sistema inmunitario al tiempo que tienen efectos citot\u00f3xicos contra las c\u00e9lulas T [51]. Se est\u00e1n explorando otros enfoques combinados novedosos en ensayos cl\u00ednicos que combinan inmunoterapias con vacunas contra el VPH, vacunas contra tumores espec\u00edficos de pacientes, terapias dirigidas a c\u00e9lulas T, virus oncol\u00edticos y otros inmunomoduladores.<\/p>\n\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n\n
    \n
  • La introducci\u00f3n de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios en el tratamiento del c\u00e1ncer de cabeza y cuello recurrente\/metast\u00e1sico ha mejorado significativamente el pron\u00f3stico de estos pacientes.<\/li>\n\n\n\n
  • La monoterapia con el anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab en pacientes con alta expresi\u00f3n de PD-L1 (CPS \u226520) y la terapia combinada de platino\/5-FU y pembrolizumab (independientemente de la expresi\u00f3n de PD-L1, pero especialmente en el caso de un CPS \u22651) representan el nuevo est\u00e1ndar terap\u00e9utico para los tumores de cabeza y cuello recidivantes\/metast\u00e1sicos basado en el estudio KEYNOTE-048.<\/li>\n\n\n\n
  • Para los tumores localmente avanzados e inoperables, la radioquimioterapia (RCT) definitiva combinada con cisplatino sigue siendo la terapia est\u00e1ndar. Las alternativas farmacol\u00f3gicas al cisplatino en combinaci\u00f3n con radioterapia son el carboplatino combinado con un taxano y el cetuximab. El Xevinapant (antagonista de los inhibidores de la apoptosis) como complemento de la ECA parece prometedor (ensayo aleatorizado de fase III actualmente en curso).<\/li>\n\n\n\n
  • El uso de la inmunoterapia en estadios tumorales m\u00e1s tempranos en combinaci\u00f3n con la ECA, como terapia de mantenimiento o en el contexto neoadyuvante, es objeto de estudios en curso.<\/li>\n<\/ul>\n\n

    Conflictos de intereses<\/em><\/strong><\/span><\/p>\n\n

    \n ED: <\/em>\n<\/span>No hay conflictos de intereses.<\/em><\/span>SR: <\/em><\/span>Honorarios por actividades de consultor\u00eda (pago al Hospital Universitario de Basilea) de Astra-Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Eisai, Eli Lilly, Merck Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Takeda. Financiaci\u00f3n de la investigaci\u00f3n de AbbVie, Astra-Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Merck. Apoyo a la participaci\u00f3n en el congreso de Amgen, AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, MSD, Roche, Takeda. Miembro de la Comisi\u00f3n Federal de Drogas de la Oficina Federal de Salud P\u00fablica.<\/em><\/p>\n\n

    Literatura:<\/p>\n\n

      \n
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    40. Cohen EE, et al.: Primary results of the phase III JAVELIN head & neck 100 trial: Avelumab plus chemoradiotherapy (CRT) followed by avelumab maintenance vs CRT in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (LA SCCHN). Congreso de la ESMO 2020: Anales de Oncolog\u00eda (2020) 31 (suppl_4): S599-S628.<\/li>\n\n\n\n
    41. Topalian SL, Taube JM, Pardoll DM: Bloqueo neoadyuvante de puntos de control para la inmunoterapia del c\u00e1ncer. Ciencia 2020; 367. DOI:10.1126\/science.aax0182.<\/li>\n\n\n\n
    42. Rothschild SI, et al: SAKK 16\/14: Durvalumab in Addition to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients With Stage IIIA(N2) Non-Small-Cell Lung Cancer-A Multicenter Single-Arm Phase II Trial. J Clin Oncol 2021; 39: 2872-2880.<\/li>\n\n\n\n
    43. Friedman J, et al: El bloqueo neoadyuvante del punto de control inmunitario PD-1 invierte la inmunodominancia funcional entre las c\u00e9lulas T espec\u00edficas de ant\u00edgenos tumorales. Clin Cancer Res 2020; 26: 679-689.<\/li>\n\n\n\n
    44. Schoenfeld JD, et al: Nivolumab neoadyuvante o nivolumab m\u00e1s ipilimumab en el carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de la cavidad oral no tratado: un ensayo cl\u00ednico aleatorizado abierto de fase 2. JAMA Oncol 2020; 6: 1563-1570.<\/li>\n\n\n\n
    45. Ferrarotto R, et al.: Impacto del durvalumab neoadyuvante con o sin tremelimumab en la densidad de linfocitos tumorales CD8+, la seguridad y la eficacia en pacientes con c\u00e1ncer de orofaringe: resultados del ensayo CIAO. Clin Cancer Res 2020; 26: 3211-3219.<\/li>\n\n\n\n
    46. Vos JL, et al: La inmunoterapia neoadyuvante con nivolumab e ipilimumab induce respuestas patol\u00f3gicas importantes en pacientes con carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de cabeza y cuello. Nat Commun 2021; 12. DOI:10.1038\/s41467-021-26472-9.<\/li>\n\n\n\n
    47. Ferris RL, et al: Nivolumab neoadyuvante para pacientes con carcinomas de c\u00e9lulas escamosas de cabeza y cuello resecables VPH-positivos y VPH-negativos en el ensayo CheckMate 358. J Immunother Cancer 2021; 9. DOI:10.1136\/jitc-2021-002568.<\/li>\n\n\n\n
    48. Merlino DJ, et al: Respuestas discordantes entre tumores primarios de cabeza y cuello y met\u00e1stasis ganglionares tratados con nivolumab neoadyuvante: correlaci\u00f3n del efecto radiogr\u00e1fico y patol\u00f3gico del tratamiento. Front Oncol 2020; 10. DOI:10.3389\/fonc.2020.566315.<\/li>\n\n\n\n
    49. Xiong Y, et al: Efectos inmunol\u00f3gicos de la inmunoterapia con nivolumab en pacientes con carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de la cavidad oral. BMC Cancer 2020; 20. DOI: 10.1186\/s12885-020-06726-3.<\/li>\n\n\n\n
    50. Uppaluri R, et al: Pembrolizumab neoadyuvante y adyuvante en c\u00e1ncer de cabeza y cuello resecable localmente avanzado y no relacionado con el virus del papiloma humano: un ensayo multic\u00e9ntrico de fase II. Clin Cancer Res 2020; 26: 5140-52.<\/li>\n\n\n\n
    51. Yan Y, et al.: Combinaci\u00f3n de inhibidores del punto de control inmunitario con la terapia convencional del c\u00e1ncer. Frente. Immunol. 2018; 9. DOI:10.3389\/fimmu.2018.01739.<\/li>\n<\/ol>\n\n

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      Los tumores de cabeza y cuello fueron el s\u00e9ptimo c\u00e1ncer m\u00e1s frecuente en todo el mundo en 2018. Los factores de riesgo m\u00e1s importantes son el consumo de nicotina y…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":117766,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Tumores de cabeza y cuello","footnotes":""},"category":[11475,22619,11478,11336,11393,11552],"tags":[14345,11758,13555,16861],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-326404","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudios","category-formacion-cme","category-formacion-continua","category-oncologia","category-orl-es","category-rx-es","tag-carcinoma-de-celulas-escamosas-es","tag-formacion-cme","tag-inmunoterapia","tag-tumores-de-cabeza-y-cuello","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-19 23:55:51","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326404","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=326404"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326404\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":326417,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326404\/revisions\/326417"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/117766"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=326404"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=326404"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=326404"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=326404"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}