{"id":326513,"date":"2022-02-27T01:00:00","date_gmt":"2022-02-27T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapia-adyuvante-estado-de-la-cuestion\/"},"modified":"2023-01-12T14:09:03","modified_gmt":"2023-01-12T13:09:03","slug":"terapia-adyuvante-estado-de-la-cuestion","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/terapia-adyuvante-estado-de-la-cuestion\/","title":{"rendered":"Terapia adyuvante: estado de la cuesti\u00f3n"},"content":{"rendered":"\n

La incidencia anual del melanoma maligno ha aumentado de forma constante en los \u00faltimos 40 a\u00f1os. Aunque el pron\u00f3stico es bueno en las fases iniciales, se deteriora a medida que aumenta el estadio del tumor. La terapia adyuvante con inhibidores de los puntos de control o de BRAF\/MEK ha tenido un impacto duradero en el tratamiento de los casos avanzados y sigue en auge.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

La incidencia anual del melanoma maligno ha aumentado de forma constante en los \u00faltimos 40 a\u00f1os y var\u00eda dentro de Europa de 3-5\/100.000 en los pa\u00edses mediterr\u00e1neos a 12-35\/100.000 en los pa\u00edses n\u00f3rdicos. En este contexto, el 80% de los melanomas malignos se diagnostican en un estadio localizado. Para el melanoma en estadio inicial, la resecci\u00f3n quir\u00fargica es el tratamiento est\u00e1ndar y se asocia a un buen pron\u00f3stico a largo plazo. La tasa de supervivencia global (SG) a cinco a\u00f1os es del 65-100% para la enfermedad en estadios I-II y disminuye para los pacientes con met\u00e1stasis locales (estadio III) a 41-71% y en pacientes con met\u00e1stasis a distancia (estadio IV) al 9-28% [1].<\/p>\n\n

Clasificaci\u00f3n del melanoma y alteraciones gen\u00e9ticas moleculares<\/h2>\n\n

Desde enero de 2018, el melanoma se clasifica seg\u00fan la 8\u00aa edici\u00f3n del Manual de Estadificaci\u00f3n de la AJCC<\/em> (Tablas 1 y 2) <\/span>. El grosor tumoral vertical seg\u00fan Breslow es el factor pron\u00f3stico m\u00e1s importante y se tiene en cuenta a la hora de determinar el tratamiento posterior, incluidos los m\u00e1rgenes de seguridad requeridos y la necesidad de una biopsia del ganglio linf\u00e1tico centinela. La presencia de ulceraci\u00f3n es otro marcador histopatol\u00f3gico relevante, que se asocia a un peor pron\u00f3stico y se registra en el estadio T de la clasificaci\u00f3n TNM.<\/p>\n\n

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El diagn\u00f3stico patol\u00f3gico molecular mediante secuenciaci\u00f3n de nueva generaci\u00f3n<\/em> (NGS) para determinar el estado de BRAF debe realizarse en el melanoma localmente avanzado o metast\u00e1sico de los estadios III y IV. El examen inmunohistoqu\u00edmico s\u00f3lo permite detectar una mutaci\u00f3n V600E<\/sup>, mientras que la V600K y otras mutaciones at\u00edpicas no pueden detectarse. La clasificaci\u00f3n gen\u00f3mica del melanoma cut\u00e1neo<\/em> prev\u00e9 una divisi\u00f3n en cuatro subtipos: Melanoma con mutaci\u00f3n BRAF (50%); mutaci\u00f3n N-Ras, K-Ras o H-Ras (25%); mutaci\u00f3n NF1 (15%) y melanoma triple de tipo salvaje (10%) [2].<\/p>\n\n

A pesar de los importantes avances en la comprensi\u00f3n de las bases gen\u00e9ticas del melanoma, el uso de las alteraciones gen\u00e9ticas con fines diagn\u00f3sticos, pron\u00f3sticos o terap\u00e9uticos sigue siendo limitado. El estado de la mutaci\u00f3n BRAFV600E\/K es predictivo del tratamiento con inhibidores de BRAF. Aunque actualmente no existen terapias dirigidas establecidas para las dem\u00e1s alteraciones gen\u00e9ticas, \u00e9stas proporcionan informaci\u00f3n importante para la inclusi\u00f3n en el estudio, as\u00ed como posibles enfoques terap\u00e9uticos futuros.<\/p>\n\n

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Terapia quir\u00fargica del tumor primario y los ganglios linf\u00e1ticos regionales<\/h2>\n\n

Si se sospecha cl\u00ednicamente un melanoma maligno, debe realizarse una escisi\u00f3n in toto. Tras la confirmaci\u00f3n histopatol\u00f3gica de un melanoma maligno, el tratamiento primario es la escisi\u00f3n local con un margen de seguridad suficiente, en funci\u00f3n del grosor tumoral seg\u00fan Breslow (0,5 cm para melanomas in situ, 1 cm para melanomas con un grosor tumoral de hasta 2 mm, 2 cm a partir de un grosor tumoral de 2 mm). Un margen de seguridad suficiente se asocia a una reducci\u00f3n de la tasa de recidiva local sin mejorar la supervivencia global [3]. Para las localizaciones en la zona facial o genital, la distancia de seguridad recomendada puede ajustarse si debe asumirse una morbilidad significativa a pesar de la cirug\u00eda reconstructiva. Hay que subrayar que las distancias de seguridad no deben reducirse por razones est\u00e9ticas.<\/p>\n\n

En las directrices de la ESMO se recomienda una biopsia del ganglio linf\u00e1tico centinela (BGC) para un estadio pT1b (es decir, un grosor tumoral seg\u00fan Breslow de >0,8 mm o <0,8 mm con ulceraci\u00f3n) seg\u00fan la 8\u00aa edici\u00f3n de la AJCC. El estudio prospectivo MSLT-I valid\u00f3 el valor pron\u00f3stico y la contribuci\u00f3n del ganglio linf\u00e1tico centinela (GLC) a la estadificaci\u00f3n sin demostrar un beneficio para la supervivencia de este procedimiento [4]. Hasta 2017, la disecci\u00f3n completa del ganglio linf\u00e1tico centinela positivo se consideraba el tratamiento est\u00e1ndar. Tanto el estudio alem\u00e1n DeCOG-SLT como el estudio internacional MSLT-2 compararon el seguimiento ecogr\u00e1fico regular de la zona de drenaje linf\u00e1tico con la disecci\u00f3n completa de los ganglios linf\u00e1ticos (DGL) en caso de SLK positivo [5,6]. Ambos estudios constataron un aumento de la morbilidad (linfedema) pero ninguna mejora significativa de la supervivencia espec\u00edfica del melanoma. Por lo tanto, a partir de 2019, la DGL para un ganglio centinela positivo ya no se recomienda en las directrices de la ESMO [7]. Sin embargo, la DGL sigue recomend\u00e1ndose en caso de afectaci\u00f3n macrosc\u00f3pica de los ganglios linf\u00e1ticos. Debe tenerse en cuenta que ambos estudios se realizaron antes de la introducci\u00f3n de las terapias sist\u00e9micas adyuvantes y que la disecci\u00f3n de los ganglios linf\u00e1ticos se realiz\u00f3 en las poblaciones de estudio de las terapias adyuvantes [8\u201310].<\/p>\n\n

Terapia del sistema adyuvante<\/h2>\n\n

Tras una resecci\u00f3n completa con un margen de seguridad suficiente y libre de tumor, los pacientes con melanoma en estadios IIB, IIC, III y IV tienen un riesgo significativo de recidiva. En estos estadios tumorales, debe considerarse la terapia sist\u00e9mica adyuvante para reducir el riesgo de recidiva local y met\u00e1stasis a distancia y mejorar la supervivencia global. Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios y las terapias dirigidas est\u00e1n actualmente aprobados en EE.UU. y Europa para el tratamiento adyuvante del melanoma completamente resecado en estadios III y IV y reducen el riesgo de recidiva en aproximadamente un 50%. Las indicaciones y las autorizaciones difieren en funci\u00f3n de los criterios de inclusi\u00f3n del estudio. Cabe se\u00f1alar que la estadificaci\u00f3n de estas poblaciones de estudio se basa en la AJCC 7\u00aa edici\u00f3n de 2009.<\/p>\n\n

Terapia dirigida adyuvante con inhibidores de BRAF y MEK<\/strong><\/p>\n\n

En el ensayo COMBI-AD de fase III (Tab. 3 <\/span>), los pacientes con melanoma completamente resecado con una mutaci\u00f3n BRAFV600E\/K en estadios IIIA (met\u00e1stasis SLK >1 mm), IIIB y IIIC fueron tratados durante 12 meses con terapia peroral dirigida con los inhibidores de BRAF y MEK dabrafenib y trametinib o placebo. En una mediana de seguimiento de cinco a\u00f1os, se demostr\u00f3 una mejora significativa de la supervivencia libre de recidiva (RFS) (cociente de riesgos HR 0,51) y tambi\u00e9n de la supervivencia libre de met\u00e1stasis (HR 0,55) para esta terapia adyuvante en comparaci\u00f3n con el placebo. La combinaci\u00f3n tambi\u00e9n mejor\u00f3 la supervivencia global (SG) a los tres a\u00f1os (HR 0,57). El beneficio se document\u00f3 en todos los subgrupos [8,11]. Posteriormente, la terapia dirigida con dabrafenib y trametinib recibi\u00f3 la aprobaci\u00f3n en toda la UE en agosto de 2018 para el tratamiento adyuvante del melanoma maligno metast\u00e1sico linfog\u00e9nico con mutaci\u00f3n BRAFV600E\/K.<\/p>\n\n

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El ensayo BRIM8 compar\u00f3 la monoterapia adyuvante con el inhibidor de BRAF vemurafenib con placebo en melanomas resecados en estadio IIC-III. El criterio de valoraci\u00f3n primario de prolongar la supervivencia libre de enfermedad no se cumpli\u00f3 en el estudio, por lo que la monoterapia con un inhibidor de BRAF en el contexto adyuvante no es una opci\u00f3n de tratamiento.<\/p>\n\n

Inmunoterapia adyuvante<\/strong><\/p>\n\n

En el estudio CheckMate-238 (Tab. 4) <\/span> La terapia adyuvante intravenosa con el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 nivolumab (3 mg\/kg) mostr\u00f3 una mejora significativa de la supervivencia libre de recidiva (HR 0,71) y de met\u00e1stasis (HR 0,79) al cabo de cuatro a\u00f1os en melanomas en estadio IIIB\/C y IV completamente resecados en comparaci\u00f3n con el anticuerpo anti-CTLA4 de dosis alta ipilimumab (10 mg\/kg). La supervivencia global a los cuatro a\u00f1os fue comparable en los dos brazos de tratamiento (HR 0,87). Adem\u00e1s, en comparaci\u00f3n con las dosis altas de ipilimumab, con nivolumab se produjeron significativamente menos acontecimientos adversos graves (grado 3-5) con interrupci\u00f3n consecutiva del tratamiento (9,7% frente a 42,6%). Los resultados en cuanto a toxicidades tard\u00edas fueron similares en los dos brazos de tratamiento (1% frente a 2%) [10,12]. El nivolumab fue aprobado en toda la UE en 2018 para el tratamiento adyuvante del melanoma maligno en estadios III y IV tras una metastasectom\u00eda completa.<\/p>\n\n

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La eficacia del anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab qued\u00f3 demostrada en el ensayo de fase III EORTC1325\/Keynote-54 en pacientes con melanoma en estadio IIIA completamente resecado (met\u00e1stasis en ganglio linf\u00e1tico centinela >1 mm), IIIB o IIIC (sin met\u00e1stasis<\/strong> en tr\u00e1nsito) (Tabla 4)<\/span>. En una mediana de seguimiento de tres a\u00f1os, el pembrolizumab se asoci\u00f3 con una supervivencia libre de reca\u00edda significativamente mayor en comparaci\u00f3n con el placebo en la poblaci\u00f3n global (HR 0,56). Se observaron acontecimientos adversos graves (grado 3-5) con mayor frecuencia con pembrolizumab que con placebo (14% frente a 3%) [9]. El pembrolizumab recibi\u00f3 la aprobaci\u00f3n en toda la UE para esta indicaci\u00f3n en enero de 2019.<\/p>\n\n

El efecto positivo en t\u00e9rminos de mejora de la supervivencia libre de reca\u00edda se observ\u00f3 en todos los subgrupos predefinidos tanto en el ensayo EORTC1325\/Keynote-054 como en el ensayo CheckMate-238. En ambos estudios, el inhibidor de los puntos de control inmunitarios se administr\u00f3 durante una duraci\u00f3n total de la terapia de un a\u00f1o.<\/p>\n\n

Los resultados preliminares del ensayo aleatorizado de fase III CheckMate 915 (Tab. 4)<\/span> no muestran ninguna mejora en la supervivencia sin reca\u00edda de los pacientes con melanoma avanzado resecado en estadio IIIB-D o IV que reciben tratamiento adyuvante con nivolumab (240 mg cada 2 semanas) en combinaci\u00f3n con ipilimumab (1 mg\/kg cada 6 semanas) durante una duraci\u00f3n total del tratamiento de 12 meses en comparaci\u00f3n con la monoterapia con nivolumab (480 mg cada 4 semanas). Estos resultados difieren significativamente de los resultados del estudio adyuvante de fase II IMMUNED (Tab. 4<\/span>).<\/strong> Este estudio demostr\u00f3 una clara superioridad de la terapia combinada adyuvante con nivolumab (1 mg\/kg) e ipilumab (3 mg\/kg) durante 4 ciclos cada 3 semanas sobre la monoterapia con nivolumab (3 mg\/kg) cada 2 semanas o placebo en pacientes con melanoma maligno en estadio IV sin evidencia de enfermedad tras la cirug\u00eda. El cociente de riesgo de recidiva fue de 0,23 en el grupo de nivolumab\/ipilimumab en comparaci\u00f3n con el grupo placebo y de 0,56 en el grupo de nivolumab en comparaci\u00f3n con el grupo placebo. Los acontecimientos adversos de cualquier grado asociados a la terapia provocaron la interrupci\u00f3n del tratamiento en el 62% de los pacientes del grupo de nivolumab\/ipilimumab y en el 13% de los participantes en el estudio que recibieron tratamiento con nivolumab [13].<\/p>\n\n

Bas\u00e1ndose en estos resultados, los pacientes con melanoma maligno en estadio IV sin evidencia de enfermedad deben recibir inmunoterapia combinada adyuvante tras la cirug\u00eda o la radioterapia, independientemente del estado de la mutaci\u00f3n BRAFV600. En el caso de los pacientes con contraindicaciones para la inmunoterapia combinada con nivolumab e ipilumumab, en esta situaci\u00f3n deber\u00eda administrarse un a\u00f1o de terapia adyuvante con nivolumab como monoterapia, de forma an\u00e1loga al estudio CheckMate 238. Esta terapia tiene un perfil de toxicidad m\u00e1s controlable y est\u00e1 aprobada para el tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio IV completamente resecada [10].<\/p>\n\n

Inmunoterapia adyuvante en estadios IIB y IIC<\/strong><\/p>\n\n

Los pacientes con melanoma resecado y un grosor tumoral seg\u00fan Breslow de >4 mm o >2 mm en presencia de ulceraci\u00f3n sin afectaci\u00f3n de los ganglios linf\u00e1ticos (estadio IIB o IIC seg\u00fan la 8\u00aa edici\u00f3n de la AJCC) tienen un mayor riesgo de recidiva. El riesgo de recidiva y mortalidad es comparable al de los pacientes con melanoma en estadio IIIA o IIIB. Los datos del ensayo aleatorizado de fase III Keynote-716 se presentaron en el Congreso ESMO 2021. Estos muestran una mejora significativa de la supervivencia libre de reca\u00edda en pacientes con melanoma en estadio IIB o IIC completamente resecado con 12 meses de tratamiento adyuvante con el anticuerpo anti-PD1 pembrolizumab en comparaci\u00f3n con placebo (HR 0,65). El pembrolizumab a\u00fan no est\u00e1 aprobado para esta indicaci\u00f3n. <\/span><\/p>\n\n

Valor de la terapia sist\u00e9mica adyuvante <\/strong>en estadio IIIA<\/strong><\/p>\n\n

El pron\u00f3stico en el estadio tumoral IIIA (seg\u00fan la 8\u00aa edici\u00f3n de la AJCC) es muy bueno, con una tasa de supervivencia del 88% al cabo de 10 a\u00f1os. Este hecho condujo al debate sobre si la terapia sist\u00e9mica adyuvante es un tratamiento excesivo para este grupo de pacientes. Sopesar el riesgo de toxicidad grave y posiblemente irreversible frente al beneficio potencial es especialmente importante en aquellos pacientes con melanoma en estadio IIIA.<\/p>\n\n

El ensayo CheckMate-238 no incluy\u00f3 a pacientes con melanoma AJCC en estadio IIIA (7\u00aa edici\u00f3n) [12]. Por el contrario, el ensayo EORTC1325\/Keynote-54 incluy\u00f3 a pacientes con melanoma en estadio IIIA (7\u00aa edici\u00f3n) de la AJCC con met\u00e1stasis en los ganglios linf\u00e1ticos de m\u00e1s de 1 mm. En el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadio IIIA de la AJCC (7\u00aa edici\u00f3n), la supervivencia libre de reca\u00edda al a\u00f1o fue del 89,8% con el tratamiento con pembrolizumab en comparaci\u00f3n con el 76,8% con placebo (HR 0,32, intervalo de confianza del 99% 0,09 -1,23; p=0,0217). Tras la reclasificaci\u00f3n de los pacientes seg\u00fan el melanoma AJCC 8\u00aa edici\u00f3n, el 8% de los pacientes ten\u00edan un melanoma en estadio tumoral IIIA. En cuanto a la supervivencia sin reca\u00edda, se observ\u00f3 un efecto positivo comparable en todos los subgrupos. Debe tenerse en cuenta que el tiempo de seguimiento fue muy limitado y que el intervalo de confianza para los pacientes con tumores en estadio IIIA seg\u00fan la 8\u00aa edici\u00f3n de la AJCC fue muy grande [14]. El estudio COMBI-AD tambi\u00e9n incluy\u00f3 a pacientes con tumor en estadio IIIA (AJCC 8\u00aa edici\u00f3n) con met\u00e1stasis en ganglio linf\u00e1tico centinela de >1 mm. Tambi\u00e9n en este estudio se document\u00f3 un efecto positivo con respecto a la supervivencia libre de recidiva en todos los subgrupos, pero tambi\u00e9n con un resultado menos claro para este estadio [8].<\/p>\n\n

Perfil de efectos secundarios<\/strong><\/p>\n\n

Para la terapia adyuvante del melanoma en estadio III con mutaci\u00f3n BRAFV600<\/em>, se dispone tanto de los inhibidores de los puntos de control inmunitarios nivolumab y pembrolizumab como del tratamiento dirigido con los inhibidores de BRAF\/MEK dabrafenib y trametinib. Los perfiles de efectos secundarios de las terapias dirigidas y de los inhibidores de los puntos de control inmunitarios difieren significativamente. Mientras que los efectos secundarios reversibles son m\u00e1s frecuentes con las terapias dirigidas, los efectos secundarios inmunomediados poco frecuentes pueden ser duraderos e irreversibles con los inhibidores de puntos de control inmunitarios [15]. Estos efectos secundarios inmunomediados pueden afectar a cualquier \u00f3rgano. Las endocrinopat\u00edas se encuentran entre los efectos secundarios inmunomediados m\u00e1s comunes y, a diferencia de las dem\u00e1s toxicidades, suelen ser irreversibles. En consecuencia, requieren una terapia de sustituci\u00f3n de por vida. Las complicaciones endocrinas m\u00e1s comunes son la distireosis (30%), las hipofisitis (5,6 -11%), la diabetes mellitus tipo 1 (0,2-2%) y las insuficiencias suprarrenales (0,7%), aunque tambi\u00e9n se han descrito casos raros de hipoparatiroidismo. Adem\u00e1s, los limitados datos disponibles sugieren que el hipogonadismo primario inmunomediado debido a la orquitis, o el hipogonadismo secundario en el contexto de la hipofisitis, plantean riesgos potenciales de infertilidad posterior [16]. La mitad de los pacientes con melanoma de una cohorte nacional danesa sometidos a terapia adyuvante con nivolumab interrumpieron prematuramente el tratamiento previsto de un a\u00f1o debido a toxicidad o reca\u00edda. Adem\u00e1s, se document\u00f3 un deterioro temporal de la calidad de vida [17].<\/p>\n\n

Se produjeron toxicidades de grado 3 – 4 asociadas a la terapia en el 41% de los pacientes del brazo de tratamiento (dabrafenib en combinaci\u00f3n con trametinib) en el estudio COMBI-AD, mientras que esto s\u00f3lo se observ\u00f3 en el 14% de los pacientes del grupo placebo. La pirexia es el motivo m\u00e1s frecuente de modificaci\u00f3n de la dosis y de interrupci\u00f3n del tratamiento dirigido.<\/p>\n\n

Adem\u00e1s, los pacientes suelen mostrar s\u00edntomas generales inespec\u00edficos como fatiga o efectos secundarios gastrointestinales en el sentido de n\u00e1useas. Los efectos secundarios card\u00edacos (disfunci\u00f3n ventricular izquierda, prolongaci\u00f3n del intervalo QT) ocurren raramente, aunque est\u00e1 indicado un seguimiento cardiol\u00f3gico regular. En general, debe tenerse en cuenta que cuando se producen reacciones adversas a los f\u00e1rmacos, suele bastar con reducir la dosis de uno de ellos o de ambos. Los efectos secundarios suelen ser completamente reversibles tras la interrupci\u00f3n de la terapia combinada.<\/p>\n\n

Selecci\u00f3n de la terapia del sistema adyuvante en la vida cotidiana<\/strong><\/p>\n\n

Existen muy pocos datos sobre la toxicidad y las tasas de interrupci\u00f3n del tratamiento en la pr\u00e1ctica diaria. En un estudio holand\u00e9s, se demostr\u00f3 que un total del 93% de los pacientes que cumpl\u00edan los requisitos para recibir terapia adyuvante recibieron tratamiento adyuvante anti-PD-1. Estos datos mostraron una mayor tasa de toxicidad con interrupciones prematuras del tratamiento consecutivas m\u00e1s frecuentes. La supervivencia libre de recurrencia fue comparable a la de los ensayos pivotales [18].<\/p>\n\n

Para los pacientes con melanoma de tipo BRAF salvaje, el bloqueo PD-1 es la terapia adyuvante de elecci\u00f3n. Para los pacientes con melanoma con mutaci\u00f3n BRAFV600E\/K, el riesgo de acontecimientos adversos inmunomediados persistentes con inmunoterapia debe tenerse en cuenta a la hora de elegir el tratamiento adyuvante, ya que el cociente de riesgo de supervivencia libre de recidiva es comparable en los tres ensayos de tratamiento adyuvante. Por lo tanto, la elecci\u00f3n de la terapia debe discutirse con los pacientes y hacerse conjuntamente.<\/p>\n\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n\n
    \n
  • El grosor tumoral vertical seg\u00fan Breslow y la presencia de ulceraci\u00f3n son los factores pron\u00f3sticos m\u00e1s importantes.<\/li>\n\n\n\n
  • El diagn\u00f3stico patol\u00f3gico molecular mediante secuenciaci\u00f3n de nueva generaci\u00f3n (NGS) para determinar el estado de BRAF debe realizarse a partir del estadio III.<\/li>\n\n\n\n
  • Se recomienda una biopsia del ganglio linf\u00e1tico centinela (BGC) para un estadio pT1b (es decir, un grosor tumoral seg\u00fan Breslow de >0,8 mm o <0,8 mm con ulceraci\u00f3n) seg\u00fan la 8\u00aa edici\u00f3n de la AJCC. La disecci\u00f3n del ganglio linf\u00e1tico est\u00e1 indicada en caso de afectaci\u00f3n macrosc\u00f3pica del ganglio linf\u00e1tico, pero no se recomienda en caso de ganglio linf\u00e1tico centinela positivo.<\/li>\n\n\n\n
  • Se recomienda la terapia sist\u00e9mica adyuvante con un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 o inhibidores de BRAF\/MEK a partir del estadio IIIA con met\u00e1stasis en ganglio linf\u00e1tico centinela >1 mm.<\/li>\n\n\n\n
  • La elecci\u00f3n de la terapia sist\u00e9mica adyuvante se basa tanto en la indicaci\u00f3n como en la aprobaci\u00f3n, teniendo en cuenta el estado de la mutaci\u00f3n BRAF y el perfil de efectos secundarios.<\/li>\n<\/ul>\n\n

    Literatura:<\/p>\n\n

      \n
    1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A: Estad\u00edsticas sobre el c\u00e1ncer, 2018. A Cancer Journal for Clinicians 2018; 68(1): 7-30.<\/li>\n\n\n\n
    2. Akbani R, et al: Clasificaci\u00f3n gen\u00f3mica del melanoma cut\u00e1neo. Cell 2015; 161(7): 1681-1696.<\/li>\n\n\n\n
    3. Hayes AJ, et al: M\u00e1rgenes de escisi\u00f3n anchos frente a estrechos para melanomas cut\u00e1neos primarios de alto riesgo: seguimiento a largo plazo de la supervivencia en un ensayo aleatorizado. The Lancet Oncology 2016; 17(2): 184-192.<\/li>\n\n\n\n
    4. Morton DL, et al: Informe final del ensayo de biopsia del ganglio centinela frente a observaci\u00f3n ganglionar en melanoma. New England Journal of Medicine 2014; 370(7): 599-609.<\/li>\n\n\n\n
    5. Leiter U, et al: An\u00e1lisis final del ensayo DeCOG-SLT: No hay beneficio para la supervivencia con la disecci\u00f3n ganglionar completa en pacientes con melanoma con ganglio centinela positivo. J Clin Oncol 2019; 37(32): 3000-3008.<\/li>\n\n\n\n
    6. Faries MB, et al: Disecci\u00f3n completa u observaci\u00f3n para la met\u00e1stasis del ganglio centinela en el melanoma. N Engl J Med 2017; 376(23): 2211-2222.<\/li>\n\n\n\n
    7. Michielin O, et al: Melanoma cut\u00e1neo: Gu\u00eda de pr\u00e1ctica cl\u00ednica de la ESMO para el diagn\u00f3stico, tratamiento y seguimientodagger. Ann Oncol 2019; 30(12): 1884-1901.<\/li>\n\n\n\n
    8. Dummer R, et al: An\u00e1lisis quinquenal del dabrafenib adyuvante m\u00e1s trametinib en el melanoma en estadio III. N Engl J Med 2020; 383(12): 1139-1148.<\/li>\n\n\n\n
    9. Eggermont AMM, et al: Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG\/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2021; 22(5): 643-654.<\/li>\n\n\n\n
    10. Ascierto PA, et al: Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB-C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2020. 21(11): 1465-1477.<\/li>\n\n\n\n
    11. Long GV, et al: Dabrafenib adyuvante m\u00e1s trametinib en el melanoma con mutaci\u00f3n BRAF en estadio III. New England Journal of Medicine 2017; 377(19): 1813-1823.<\/li>\n\n\n\n
    12. Weber J, et al: Nivolumab adyuvante frente a ipilimumab en melanoma resecado en estadio III o IV. New England Journal of Medicine 2017; 377(19): 1824-1835.<\/li>\n\n\n\n
    13. Zimmer L, et al: Nivolumab adyuvante m\u00e1s ipilimumab o nivolumab en monoterapia frente a placebo en pacientes con melanoma resecado en estadio IV sin evidencia de enfermedad (IMMUNED): un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 2. The Lancet 2020; 395(10236): 1558-1568.<\/li>\n\n\n\n
    14. Eggermont AMM, et al: Prognostic and predictive value of AJCC-8 staging in the phase III EORTC1325\/KEYNOTE-054 trial of pembrolizumab vs placebo in resected high-risk stage III melanoma. Revista Europea del C\u00e1ncer 2019; 116: 148-157.<\/li>\n\n\n\n
    15. Ghisoni E, et al: Efectos adversos de los inhibidores de los puntos de control inmunitarios de aparici\u00f3n tard\u00eda y de larga duraci\u00f3n: un aspecto pasado por alto en la inmunoterapia. Eur J Cancer. 2021. 149: 153-164.<\/li>\n\n\n\n
    16. Ozdemir BC: Hipogonadismo e infertilidad relacionados con los inhibidores de los puntos de control inmunitarios: una cuesti\u00f3n olvidada en inmuno-oncolog\u00eda. J Immunother Cancer 2021; 9(2).<\/li>\n\n\n\n
    17. Ellebaek EEA: Un estudio real a escala nacional sobre los resultados y la calidad de vida tras la introducci\u00f3n de la inmunoterapia adyuvante en pacientes daneses con melanoma. ESMO Resumen 1071P, 2021.<\/li>\n\n\n\n
    18. De Meza MEA: Tratamiento adyuvante del melanoma en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica: ensayo versus realidad. ESMO Resumen 1070P, 2021.<\/li>\n<\/ol>\n\n

      PR\u00c1CTICA DERMATOL\u00d3GICA 2022; 32(1): 11-16<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      La incidencia anual del melanoma maligno ha aumentado de forma constante en los \u00faltimos 40 a\u00f1os. Aunque el pron\u00f3stico es bueno en las fases iniciales, se deteriora a medida que…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":116249,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Melanoma maligno","footnotes":""},"category":[11310,11475,22619,11478,11336,11552],"tags":[11758,13555,12288,11776],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-326513","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-dermatologia-y-venereologia","category-estudios","category-formacion-cme","category-formacion-continua","category-oncologia","category-rx-es","tag-formacion-cme","tag-inmunoterapia","tag-melanoma","tag-terapia-dirigida","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-26 02:01:54","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326513","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=326513"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326513\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":326523,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326513\/revisions\/326523"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/116249"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=326513"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=326513"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=326513"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=326513"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}