{"id":327408,"date":"2021-11-21T00:00:00","date_gmt":"2021-11-20T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/centrarse-en-las-opciones-de-terapia-intralesional\/"},"modified":"2021-11-21T00:00:00","modified_gmt":"2021-11-20T23:00:00","slug":"centrarse-en-las-opciones-de-terapia-intralesional","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/centrarse-en-las-opciones-de-terapia-intralesional\/","title":{"rendered":"Centrarse en las opciones de terapia intralesional"},"content":{"rendered":"

En los \u00faltimos a\u00f1os se han realizado progresos sostenibles en dermato-oncolog\u00eda. No obstante, hoy en d\u00eda sigue habiendo situaciones en las que el control de los s\u00edntomas es primordial. Las opciones de tratamiento intralesional pueden contribuir significativamente a ello. Pero los avances actuales -como la viroterapia- tambi\u00e9n est\u00e1n influyendo en el curso de la enfermedad.<\/strong><\/p>\n

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Cada vez se utiliza m\u00e1s cl\u00ednicamente el hecho de que los s\u00edntomas locales como la supuraci\u00f3n, el ardor y la hemorragia pueden verse influidos por medidas locales como la electroquimioterapia o la viroterapia intralesional. El control local del tumor -por ejemplo, en el caso de met\u00e1stasis f\u00e1cilmente accesibles pero inoperables- ya puede lograrse hoy en d\u00eda mediante medidas locales. Sin embargo, la influencia sist\u00e9mica de la enfermedad mediante opciones terap\u00e9uticas intralesionales sigue siendo un objetivo inalcanzado que, gracias a los grandes esfuerzos de investigaci\u00f3n, parece estar cada vez m\u00e1s cerca. La base cient\u00edfica: al inyectar el tumor en un lugar, se supone que el sistema inmunitario se activa de tal forma que puede reconocer y destruir mejor el tumor tambi\u00e9n en otros lugares. Por tanto, un tumor “fr\u00edo” debe transformarse en un tumor “caliente”. Los avances en este campo, as\u00ed como los nuevos enfoques de tratamiento intralesional, se debatieron en detalle en el Congreso Alem\u00e1n de C\u00e1ncer de Piel de este a\u00f1o, que tuvo lugar entre el 8 y el 11 de septiembre.<\/p>\n

El cl\u00e1sico: la electroquimioterapia<\/h2>\n

Una opci\u00f3n terap\u00e9utica local que siempre se ha utilizado para el control local del tumor y de los s\u00edntomas en casos avanzados es la electroquimioterapia, una combinaci\u00f3n de electroporaci\u00f3n y quimioterapia. En este caso, la piel se perfora con agujas y se modifica por la corriente aplicada de tal forma que el agente quimioterap\u00e9utico aplicado – bleomicina o cisplatino – encuentra un acceso m\u00e1s f\u00e1cil al tejido tumoral. El efecto: el f\u00e1rmaco citost\u00e1tico alcanza la c\u00e9lula tumoral en concentraciones hasta 10.000 veces superiores. Adem\u00e1s, se altera la microestructura de las c\u00e9lulas endoteliales, el agente quimioterap\u00e9utico impide su reorganizaci\u00f3n y se produce un efecto antivascular, que perjudica significativamente el crecimiento local del tumor.<\/p>\n

Debido a este efecto, la electroquimioterapia ya se ha incluido en varias directrices de tratamiento, incluida la directriz S3 para el melanoma maligno para la terapia de met\u00e1stasis en tr\u00e1nsito y sat\u00e9lites no operables [1]. Sin embargo, la directriz de la AGO tambi\u00e9n prev\u00e9 la electroquimioterapia para las recidivas locales en casos no curativos de carcinoma de mama, y en el carcinoma de c\u00e9lulas escamosas y de c\u00e9lulas de Merkel esta medida local tambi\u00e9n ha llegado a la directriz de la EORTC para el tratamiento de las met\u00e1stasis en tr\u00e1nsito y sat\u00e9lites [2,3]. La conclusi\u00f3n es que el m\u00e9todo es adecuado para tratar las met\u00e1stasis cut\u00e1neas y subcut\u00e1neas independientemente de su origen y de las terapias anteriores. La terapia se limita a una profundidad de 4 cm y al \u00e1rea de medio pecho. Las comorbilidades o la edad avanzada, en cambio, no suelen ser obst\u00e1culos. Dado que el di\u00e1metro del tumor es el factor que m\u00e1s influye en la eficacia del tratamiento, merece la pena considerar esta opci\u00f3n desde el principio.<\/p>\n

Aunque la electroquimioterapia no influye en la supervivencia global, puede mejorar significativamente la calidad de vida [4]. Esto se debe a que las met\u00e1stasis cut\u00e1neas pueden causar complicaciones considerables, como supuraci\u00f3n o hemorragias, y a menudo responden mejor a la terapia local que a la sist\u00e9mica [4].<\/p>\n

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Viroterapia: objetivos de desarrollo<\/strong><\/p>\n

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  • Infecci\u00f3n selectiva de c\u00e9lulas tumorales mediante la uni\u00f3n a mol\u00e9culas de superficie espec\u00edficas del tumor (“diana de entrada”) o mecanismos moleculares que act\u00faan tras la entrada de la c\u00e9lula (“diana post-entrada”).<\/li>\n
  • Modificaciones gen\u00e9ticas para codificar prote\u00ednas terap\u00e9uticas (“arming”), en particular prote\u00ednas inmunog\u00e9nicas como citoquinas, inhibidores del punto de control inmunitario o anticuerpos biespec\u00edficos.<\/li>\n
  • Terapias combinadas eficaces (por ejemplo, radio-viroterapia, inhibidores de puntos de control)<\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

     <\/h2>\n

    Terapias intralesionales con potencial efecto sist\u00e9mico: hacer que los tumores “fr\u00edos” sean “calientes”<\/h2>\n

    A diferencia de la electroquimioterapia, que no provoca reacciones inmunol\u00f3gicas relevantes, existen otras opciones terap\u00e9uticas intralesionales de las que ciertamente se espera que alg\u00fan d\u00eda puedan armar el propio sistema inmunol\u00f3gico del organismo contra el tumor. Adem\u00e1s del control local de los tumores, estas sustancias tambi\u00e9n deber\u00edan tener efecto sobre las lesiones que no se tratan directamente. El ejemplo m\u00e1s destacado: los virus oncol\u00edticos.<\/p>\n

    La idea de inyectar agentes pat\u00f3genos en el tumor para destruirlo existe desde hace tiempo. Por ejemplo, la primera terapia tumoral intralesional documentada fue realizada en 1891 por William B. Coley. En aquel momento, inyect\u00f3 Streptococcus pyogenes en la lesi\u00f3n del cuello de su paciente y consigui\u00f3 as\u00ed una remisi\u00f3n del tumor que dur\u00f3 ocho a\u00f1os. Probablemente, el mecanismo de acci\u00f3n segu\u00eda siendo oscuro en aquella \u00e9poca, pero se hab\u00eda puesto la primera piedra de la terapia intralesional. En la actualidad, el modo de acci\u00f3n del pat\u00f3geno administrado intratumoralmente puede explicarse por el hecho de que la infecci\u00f3n local inducida artificialmente activ\u00f3 los denominados patrones moleculares asociados a pat\u00f3genos <\/em>(PAMP), que hicieron visible el tumor para el sistema inmunitario, por as\u00ed decirlo. \u00c9stas desencadenaron una respuesta de las c\u00e9lulas T, entre otras cosas a trav\u00e9s del receptor tipo Toll 9<\/em> (TLR9). En funci\u00f3n de los numerosos mensajeros y receptores implicados, muchas estructuras se est\u00e1n probando actualmente como inmunoterapias intratumorales. Algunos ejemplos son las citocinas como la interleucina-2 (IL-2) y los agonistas<\/em> TLR y STING (estimulador de los genes del interfer\u00f3n<\/em>), adem\u00e1s de diversos pat\u00f3genos [5]. La esperanza subyacente es la misma para todas las sustancias activas: con el menor n\u00famero posible de efectos secundarios, la reacci\u00f3n inmunitaria desencadenada debe ir m\u00e1s all\u00e1 del control local del tumor y combatir tambi\u00e9n las met\u00e1stasis que se encuentran lejos del lugar de la inyecci\u00f3n.<\/p>\n

    Para promover esa respuesta inmunitaria, actualmente se investigan no s\u00f3lo las sustancias potencialmente adecuadas, sino tambi\u00e9n la forma de hacerlas especialmente eficaces. Aqu\u00ed, por ejemplo, la combinaci\u00f3n con inhibidores del punto de control y la manipulaci\u00f3n gen\u00e9tica es de gran importancia. El tratamiento combinado no s\u00f3lo pretende aumentar el efecto, sino tambi\u00e9n prevenir cualquier resistencia.<\/p>\n

    Agonistas TLR-9, IL-2 y STING<\/h2>\n

    En el campo de las sustancias mensajeras inmunog\u00e9nicas, actualmente se est\u00e1n debatiendo los agonistas TLR-9, IL-2 y STING para la terapia tumoral intralesional. El m\u00e1s avanzado es el estudio de fase III ILLUMINATE-301, que est\u00e1 probando la combinaci\u00f3n del inhibidor de los puntos de control ipilimumab y el agonista del TLR-9 tilsotolimod (IMO-2125) en pacientes con melanoma refractario al anti-PD1. Los primeros resultados se esperan para finales de a\u00f1o [6]. El agonista del TLR-9 SD-101 tambi\u00e9n se est\u00e1 investigando actualmente en combinaci\u00f3n con el pembrolizumab en el melanoma maligno. En pacientes no pretratados con inmunoterapia, los primeros estudios muestran altas tasas de respuesta, independientemente del estado de PD-L1 [7].<\/p>\n

    Desgraciadamente, los agonistas de STING han resultado decepcionantes en varias entidades tumorales en los \u00faltimos a\u00f1os. Actualmente, existen algunos enfoques nuevos con sustancias activas que se supone que tienen un efecto m\u00e1s prolongado y estable: E7766, BMS986301 y GSK3745417. Tambi\u00e9n se estudian principalmente en combinaci\u00f3n con inhibidores del punto de control.<\/p>\n

    El principio activo bempegaldesleucina (NKTR-214), un an\u00e1logo de la IL-2, en combinaci\u00f3n con nivolumab, ya est\u00e1 aprobado en EE.UU. para el tratamiento intralesional del melanoma maligno. Actualmente se est\u00e1 llevando a cabo el correspondiente ensayo de fase III para comparar el tratamiento combinado y la monoterapia con nivolumab en pacientes con melanoma no tratados.<\/p>\n

    Virus oncol\u00edticos<\/h2>\n

    Los pat\u00f3genos -sobre todo los virus oncol\u00edticos- tambi\u00e9n se investigan hoy en d\u00eda para el tratamiento intralesional de tumores cut\u00e1neos y met\u00e1stasis. Se insertan ya sea por punci\u00f3n directa o guiada por ecograf\u00eda de la lesi\u00f3n. Por ejemplo, el virus del herpes simple atenuado talimogene laherparepvec (T-VEC) est\u00e1 aprobado en Suiza desde 2016 para la monoterapia de melanomas no resecables con met\u00e1stasis regionales o a distancia sin afectaci\u00f3n visceral [8]. En el ensayo de fase III OPTiM, que incluy\u00f3 a 2116 pacientes con melanoma, se observ\u00f3 una reducci\u00f3n del tama\u00f1o superior al 50% en el 64% de las lesiones tratadas, y se alcanzaron remisiones completas en el 47% de las lesiones tratadas directamente [9]. Sin embargo, el efecto del tratamiento fue localizado. As\u00ed, en las lesiones inmediatamente adyacentes pero no tratadas directamente, s\u00f3lo se observ\u00f3 una reducci\u00f3n de tama\u00f1o superior al 50% en el 34% y remisiones completas en s\u00f3lo el 22% de los casos. Los focos m\u00e1s distantes respondieron a\u00fan menos al tratamiento, siendo raras las reducciones de tama\u00f1o superiores al 50% con un 15% y las remisiones completas con un 9% [9].<\/p>\n

    As\u00ed pues, ya existen virus oncol\u00edticos eficaces para el control local de tumores, pero a\u00fan no se ha demostrado un efecto sist\u00e9mico relevante. Para lograrlo, se modifican gen\u00e9ticamente diversos virus y se combinan con agentes inmunoterap\u00e9uticos. En Heidelberg, por ejemplo, se est\u00e1 estudiando actualmente un virus oncol\u00edtico del sarampi\u00f3n modificado gen\u00e9ticamente que codifica para la IL-12 y, por tanto, se espera que alimente a\u00fan m\u00e1s la respuesta inmunitaria. Demostr\u00f3 ser potente en el modelo de rat\u00f3n, y actualmente est\u00e1 previsto realizar un ensayo cl\u00ednico de fase I\/II que incluya tumores gastrointestinales avanzados con afectaci\u00f3n hep\u00e1tica. El virus se introducir\u00e1 en las met\u00e1stasis hep\u00e1ticas de forma guiada por ecograf\u00eda. Una ventaja potencial es que los virus son un agente replicable y, por tanto, autopropagable. Si se cree a los expertos del 31\u00ba Congreso Alem\u00e1n sobre C\u00e1ncer de Piel , algunas modificaciones de laboratorio llegar\u00e1n a la cl\u00ednica en los pr\u00f3ximos a\u00f1os.<\/p>\n

    La administraci\u00f3n intravenosa de virus oncol\u00edticos para inducir un efecto sist\u00e9mico es un tema recurrente de debate. Esto se tolera de forma diferente seg\u00fan el virus. Por ejemplo, la terapia con virus de la viruela provoca a veces efectos secundarios relevantes incluso cuando se administra localmente, mientras que el tratamiento sist\u00e9mico con parvovirus suele tolerarse bien.<\/p>\n

    Fuente: Sesi\u00f3n 5 “Virus oncol\u00edticos y otras opciones de terapia intralesional” presidida por S. Haferkamp y J. Landsberg, 31\u00ba Congreso Alem\u00e1n de C\u00e1ncer de Piel, 09.09.2021<\/em><\/p>\n

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    Literatura:<\/p>\n

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    1. AWMF: S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des  Melanoms. Versi\u00f3n 3.3, 2020.<\/li>\n
    2. AGO: Directrices Mama, recidiva locorregional. Situaci\u00f3n 2021.<\/li>\n
    3. Stratigos A, et al: Diagn\u00f3stico y tratamiento del carcinoma invasivo de c\u00e9lulas escamosas de la piel: directriz interdisciplinar europea basada en el consenso. Eur J Cancer. 2015; 51(14): 1989-2007.<\/li>\n
    4. Spratt DE, et al: Eficacia de la terapia dirigida a la piel para las met\u00e1stasis cut\u00e1neas del c\u00e1ncer avanzado: un metaan\u00e1lisis. J Clin Oncol. 2014; 32(28): 3144-3155.<\/li>\n
    5. Melero I, et al: Administraci\u00f3n intratumoral y orientaci\u00f3n al tejido tumoral de las inmunoterapias contra el c\u00e1ncer. Nat Rev Clin Oncol. 2021; 18(9): 558-76.<\/li>\n
    6. www.clinicaltrials.gov (\u00faltima consulta: 23.09.2021)<\/li>\n
    7. Ribas A, et al: SD-101 en combinaci\u00f3n con pembrolizumab en melanoma avanzado: resultados de un estudio multic\u00e9ntrico de fase Ib. Cancer Discov. 2018; 8(10): 1250-1257.<\/li>\n
    8. www.swissmedicinfo.ch (\u00faltima consulta: 23.09.2021)<\/li>\n
    9. Andtbacka RH, et al: Patrones de respuesta cl\u00ednica con talimogene laherparepvec (T-VEC) en pacientes con melanoma tratados en el ensayo cl\u00ednico de fase III OPTiM. Ann Surg Oncol. 2016; 23(13): 4169-4177.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(5): 37-39 (publicado el 27.10.21, antes de impresi\u00f3n).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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