{"id":327527,"date":"2021-11-03T01:00:00","date_gmt":"2021-11-03T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapia-del-cancer-independiente-de-la-entidad-un-vistazo-al-futuro\/"},"modified":"2021-11-03T01:00:00","modified_gmt":"2021-11-03T00:00:00","slug":"terapia-del-cancer-independiente-de-la-entidad-un-vistazo-al-futuro","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/terapia-del-cancer-independiente-de-la-entidad-un-vistazo-al-futuro\/","title":{"rendered":"Terapia del c\u00e1ncer independiente de la entidad: \u00bfUn vistazo al futuro?"},"content":{"rendered":"

Desde 2020, se han aprobado en Suiza dos inhibidores de la TRK para el diagn\u00f3stico de tumores, es decir, independientemente de la entidad tumoral. Son para el tratamiento de cualquier tumor s\u00f3lido con fusiones del gen NTRK, por lo que podr\u00edan desempe\u00f1ar un papel pionero en la pol\u00edtica reguladora, y ayudar en particular a quienes padecen c\u00e1nceres poco frecuentes. <\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

Con el larotrectinib y el entrectinib se dispone ahora en Suiza de dos sustancias que pueden utilizarse independientemente de la entidad tumoral, es decir, “tumor-agn\u00f3sticamente” [1]. Ambos agentes son inhibidores de las quinasas receptoras de tropomiosina (TRK). El requisito previo para su uso es la detecci\u00f3n de una fusi\u00f3n del gen NTRK (receptor tirosina quinasa neurotr\u00f3fico). Aunque estas fusiones gen\u00e9ticas son raras, se producen en un gran n\u00famero de tumores, y ahora se pueden atacar. La situaci\u00f3n de los datos es prometedora tanto para el entrectinib como para el larotrectinib, ambas sustancias han demostrado ser eficaces y tolerables en diversos estudios [2-7]. As\u00ed pues, no s\u00f3lo est\u00e1n cobrando importancia las pruebas para detectar fusiones del gen NTRK, sino que tambi\u00e9n podr\u00eda soplar un nuevo viento en la pol\u00edtica de aprobaci\u00f3n y estudio. Un viento que aleja el foco de las entidades tumorales y lo dirige hacia objetivos moleculares, potencialmente entre entidades.<\/p>\n

TRK, NTRK: \u00bfQui\u00e9n es qui\u00e9n?<\/h2>\n

Las quinasas receptoras de tropomiosina (TRK) son indispensables para la funci\u00f3n del sistema nervioso. Entre otras cosas, regulan la fuerza sin\u00e1ptica y la plasticidad e influyen en la diferenciaci\u00f3n de las neuronas. Sin embargo, la fusi\u00f3n del gen subyacente a la prote\u00edna TRK, el gen NTRK (receptor tirosina cinasa neurotr\u00f3fico), con otro gen es problem\u00e1tica. Esto puede provocar c\u00e1ncer. Curiosamente, el potencial oncog\u00e9nico es independiente del otro gen con el que se haya producido la fusi\u00f3n. Provoca la hiperactividad de la NTRK y la producci\u00f3n de prote\u00ednas de fusi\u00f3n TRK oncog\u00e9nicas y an\u00f3malas, que se consideran fuertes impulsoras de diversas enfermedades tumorales [8].<\/p>\n

Para ser precisos, existen tres genes que codifican las quinasas receptoras de tropomiosina – y en consecuencia, tambi\u00e9n existen tres quinasas receptoras de tropomiosina diferentes: TRKA, TRKB y TRKC [8]. Los tres son inhibidos tanto por el larotrectinib como por el entrectinib. Esta inhibici\u00f3n deber\u00eda ralentizar el crecimiento de los tumores de fusi\u00f3n TRK. Un plan que parece estar funcionando, seg\u00fan los datos actuales. En general, las fusiones del gen NTRK son poco frecuentes y, sin embargo, son muy comunes en algunos tipos de tumores raros. Aproximadamente entre el 0,2% y el 18% de todos los tumores s\u00f3lidos est\u00e1n afectados (Tab. 1) <\/span>[9]. Casi patognom\u00f3nicas son las prote\u00ednas de fusi\u00f3n TRK aberrantes para los carcinomas de gl\u00e1ndulas salivales secretoras y los fibrosarcomas infantiles, entre otros [8].<\/p>\n

 <\/h2>\n

\"\"<\/h2>\n

 <\/h2>\n

Los principios activos bajo el microscopio<\/h2>\n

El entrectinib, al igual que el larotrectinib, est\u00e1 dirigido principalmente contra la TRK, pero existen diferencias tanto en los objetivos como en la aprobaci\u00f3n. Mientras que el primer larotrectinib aprobado inhibe exclusivamente la TRK, el entrectinib ataca dianas adicionales como la prote\u00edna tirosina quinasa ROS1 y la quinasa del linfoma anapl\u00e1sico ALK [1]. En consecuencia, el entrectinib tambi\u00e9n est\u00e1 aprobado como monoterapia para el tratamiento del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico (CPNM) metast\u00e1sico ROS1-positivo. Ambas sustancias pueden utilizarse de forma independiente en tumores s\u00f3lidos con fusi\u00f3n del gen NTRK sin mutaci\u00f3n conocida de resistencia a NTRK. Los requisitos previos son una situaci\u00f3n avanzada, no resecable y la falta de alternativas. Mientras que el entrectinib del 12 <\/span>a\u00f1os, el larotrectinib ya es accesible para los pacientes m\u00e1s j\u00f3venes [1].<\/p>\n

En un an\u00e1lisis conjunto de varios estudios, se investig\u00f3 la eficacia y tolerabilidad del entrectinib en 54 pacientes adultos con tumores de fusi\u00f3n TRK parcialmente pretratados [2]. Entre otros, los sarcomas, el CPNM, los tumores de mama y de tiroides estaban representados en la poblaci\u00f3n; en total, la evaluaci\u00f3n incluy\u00f3 10 entidades diferentes y 19 tipos histol\u00f3gicos. Una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 57% y una duraci\u00f3n media de la respuesta (DoR) del 10 <\/span>meses observados. La supervivencia global (SG) fue de 21 meses, la supervivencia sin progresi\u00f3n (SLP) de 11,2 <\/span>meses. Los pacientes no tratados previamente parecen tener la mayor probabilidad de respuesta, en torno al 80% [4]. Los datos publicados en el Congreso ESMO 2020 tambi\u00e9n hacen albergar esperanzas, ya que sugieren eficacia en las met\u00e1stasis del SNC [5].<\/p>\n

La aprobaci\u00f3n del larotrectinib se basa en los datos agrupados de tres ensayos. En total, el principio activo se ha utilizado para el tratamiento de m\u00e1s de 20 <\/span>entidades, incluidos sarcomas, fibrosarcomas infantiles, tumores de tiroides y gl\u00e1ndulas salivales y carcinomas de pulm\u00f3n. Un an\u00e1lisis publicado en el Congreso ESMO 2020, que incluy\u00f3 175 <\/span>pacientes incluidos, muestra una respuesta r\u00e1pida y sostenida [6]. La ORR de la poblaci\u00f3n general fue del 78%, y los pacientes pedi\u00e1tricos respondieron especialmente bien al tratamiento, con una ORR del 92%. Los pacientes con met\u00e1stasis cerebrales tambi\u00e9n respondieron a la terapia con una ORR del 71%. La mediana de la SLP fue de 36,8 <\/span>meses. En la Reuni\u00f3n Anual de la ASCO de este a\u00f1o, se presentaron recientemente nuevos datos con una mediana de seguimiento m\u00e1s larga de 22,3 <\/span>meses y de uno a 206 <\/span>Conjunto de datos ampliado de pacientes presentado [10]. La ORR se mantuvo en el 75%, la de los pacientes con met\u00e1stasis cerebrales en el 73%. La mediana de la duraci\u00f3n de la respuesta fue de 49,3 <\/span>meses, la mediana de la SLP 35,4 meses. Los datos de supervivencia global siguen siendo inmaduros, con una tasa de supervivencia global a 3 a\u00f1os del 77%. En la reuni\u00f3n anual de la ASCO tambi\u00e9n se publicaron datos prometedores -aunque todav\u00eda muy incipientes- espec\u00edficamente sobre tumores primarios del SNC y carcinomas de pulm\u00f3n con fusi\u00f3n del gen NTRK [11,12].<\/p>\n

En general, ambas sustancias han demostrado ser bien toleradas, produci\u00e9ndose la interrupci\u00f3n del tratamiento debido a reacciones adversas al f\u00e1rmaco en aproximadamente el 2% de los casos [2,10]. Los efectos secundarios graves m\u00e1s frecuentes son las citopenias, como la anemia y la neutropenia, y las elevaciones hep\u00e1ticas. Adem\u00e1s, ambos agentes provocan a veces un gran aumento de peso, efectos secundarios gastrointestinales, fatiga y mialgias [1].<\/p>\n

 <\/h2>\n

\"\"<\/h2>\n

 <\/h2>\n

De oportunidades y retos<\/h2>\n

A pesar de toda la euforia, hay que tener en cuenta que los estudios pivotales tanto para el larotrectinib como para el entrectinib se realizaron sin controles, es decir, con un solo brazo. La raz\u00f3n: la absoluta rareza de los tumores de fusi\u00f3n NTRK. En un intento de aumentar la significaci\u00f3n de los hallazgos anteriores sobre la eficacia del larotrectinib, se utiliz\u00f3 el denominado “\u00edndice de modulaci\u00f3n del crecimiento” (IMC). Esto describe la relaci\u00f3n entre la SLP bajo larotrectinib y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento bajo la terapia anterior para cada paciente individual – en cierto sentido, los pacientes sirven as\u00ed como su propio control. Por definici\u00f3n, la actividad cl\u00ednicamente relevante est\u00e1 presente a partir de un GMI de 1,33. Los resultados actualizados del an\u00e1lisis se presentaron en la reuni\u00f3n anual de la ASCO de este a\u00f1o [13]. El 74% de los pacientes presentaban un GMI \u22651,33. Este resultado fue independiente de la l\u00ednea de terapia en la que los participantes en el estudio recibieron larotrectinib. En consecuencia, el uso de larotrectinib se consider\u00f3 superior a la l\u00ednea de terapia anterior en casi tres cuartas partes de los casos, y por tanto extremadamente eficaz.<\/p>\n

Todav\u00eda existe una gran incertidumbre en el \u00e1mbito de las pruebas. \u00bfQui\u00e9n debe someterse a las pruebas de detecci\u00f3n de fusiones del gen NTRK? Seg\u00fan la aprobaci\u00f3n del diagn\u00f3stico del tumor, la respuesta deber\u00eda ser: \u00a1Todos! Sin embargo, como esto no es ni factible ni financieramente viable, hay que encontrar aqu\u00ed un consenso cl\u00ednicamente aplicable y equitativo. En general, los pacientes con patolog\u00eda avanzada y sin un impulsor molecular conocido se benefician de las pruebas. Esto se debe a que, en los casos en los que, por ejemplo, est\u00e1 presente una mutaci\u00f3n ALK, ROS o BRAF, existen, por un lado, otras opciones terap\u00e9uticas y, por otro, la probabilidad de una mutaci\u00f3n NTRK relevante es baja. Si, como en el CPNM, las pruebas de panel ya se realizan de forma rutinaria, puede que en el futuro merezca la pena incluir la NTRK en el an\u00e1lisis. La conclusi\u00f3n sigue siendo que es importante familiarizarse con el panorama gen\u00e9tico de las distintas entidades, m\u00e1s a\u00fan teniendo en cuenta el fen\u00f3meno relativamente nuevo de las aprobaciones de diagn\u00f3sticos tumorales. Por supuesto, las pruebas son especialmente \u00fatiles cuando los genes de fusi\u00f3n NTRK se dan con mayor frecuencia, como en los tumores de las gl\u00e1ndulas salivales o los fibrosarcomas infantiles.<\/p>\n

Adem\u00e1s del entrectinib y el larotrectinib, hay otros inhibidores de la TRK en desarrollo. Entre ellos se encuentran el VMD-928, un f\u00e1rmaco que se dirige espec\u00edficamente contra la TRKA y que se est\u00e1 probando actualmente en fase II, y el LOXO-195 [14]. Sin embargo, no s\u00f3lo los inhibidores de la TRK son adecuados para aplicaciones de diagn\u00f3stico tumoral, como demuestra la aprobaci\u00f3n independiente de la entidad del inhibidor del punto de control pembrolizumab en EE UU. En particular, los pacientes con enfermedades raras podr\u00edan beneficiarse cada vez m\u00e1s de este enfoque en el futuro.<\/p>\n

 <\/p>\n

Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Informaci\u00f3n sobre medicamentos de Swissmedic. www.swissmedicinfo.ch (\u00faltimo acceso 17.07.2021)<\/li>\n
  2. Doebele RC, et al: Entrectinib en pacientes con tumores s\u00f3lidos avanzados o metast\u00e1sicos positivos a la fusi\u00f3n NTRK: an\u00e1lisis integrado de tres ensayos de fase 1-2. Lancet Oncol. 2020; 21(2): 271-282.<\/li>\n
  3. Dziadziuszko R, et al: An\u00e1lisis integrado actualizado de la eficacia y la seguridad del entrectinib en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico localmente avanzado o metast\u00e1sico con fusi\u00f3n ROS1 positiva. J Clin Oncol. 2021; 39(11): 1253-1263.<\/li>\n
  4. Liu SV, et al: Entrectinib en pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico (CPNM) positivo para ROS1\/fusi\u00f3n o tumores s\u00f3lidos positivos para NTRK\/fusi\u00f3n: An\u00e1lisis de la respuesta seg\u00fan la l\u00ednea de tratamiento. Resumen 540P, Congreso Virtual de la ESMO 2020.<\/li>\n
  5. John T, et al: Eficacia intracraneal del entrectinib en pacientes con tumores s\u00f3lidos positivos para la fusi\u00f3n NTRK y met\u00e1stasis en el SNC de base. Resumen 364O, Congreso Virtual de la ESMO 2020.<\/li>\n
  6. McDermott R, et al: Beneficios para la supervivencia del larotrectinib en un conjunto de datos integrado de pacientes con c\u00e1ncer de fusi\u00f3n TRK. Resumen 1955P, Congreso Virtual de la ESMO 2020.<\/li>\n
  7. Italiano A, et al: \u00cdndice de modulaci\u00f3n del crecimiento (IMC) del larotrectinib frente a tratamientos sist\u00e9micos previos en pacientes con c\u00e1ncer de fusi\u00f3n TRK. Resumen 542P, Congreso Virtual de la ESMO 2020.<\/li>\n
  8. Cocco E, Scaltriti M, Drilon A: Los c\u00e1nceres positivos a la fusi\u00f3n NTRK y la terapia con inhibidores de la TRK. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(12): 731-47.<\/li>\n
  9. Solomon JP, et al: Detecci\u00f3n de la fusi\u00f3n NTRK en m\u00faltiples ensayos y 33.997 casos: implicaciones diagn\u00f3sticas y escollos. Mod Pathol. 2020; 33(1): 38-46.<\/li>\n
  10. Hong DS, et al: Eficacia y seguridad a largo plazo del larotrectinib en un conjunto de datos integrado de pacientes con c\u00e1ncer de fusi\u00f3n TRK. Revista de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica. 2021; 39(15_suppl): 3108.<\/li>\n
  11. Perreault S, et al: Eficacia y seguridad del larotrectinib en pacientes adultos y pedi\u00e1tricos con tumores primarios del sistema nervioso central positivos para la fusi\u00f3n de la quinasa del receptor de tropomiosina (TRK). Revista de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica. 2021; 39(15_suppl): 2002.<\/li>\n
  12. Lin JJ, et al: Eficacia y seguridad a largo plazo del larotrectinib en pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n positivo para la fusi\u00f3n TRK. Revista de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica. 2021; 39(15_suppl): 9109.<\/li>\n
  13. Hong DS, et al: Comparaci\u00f3n intrapaciente de los ensayos cl\u00ednicos con larotrectinib en el c\u00e1ncer de fusi\u00f3n TRK: Un conjunto de datos ampliado. Revista de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica. 2021; 39(15_suppl): 3114.<\/li>\n
  14. Chung V, et al: Primer estudio en humanos del VMD-928, un inhibidor selectivo alost\u00e9rico oral de TrkA dirigido a la sobreexpresi\u00f3n de la prote\u00edna TrkA, en pacientes con tumores s\u00f3lidos o linfoma. Revista de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica. 2021; 39(15_suppl): 3081.<\/li>\n
  15. Stransky N, et al.: El panorama de las fusiones de quinasas en el c\u00e1ncer. Comunicaciones de la naturaleza. 2014; 5: 4846.<\/li>\n
  16. Bourgeois JM, et al: La detecci\u00f3n molecular de la fusi\u00f3n g\u00e9nica ETV6-NTRK3 diferencia el fibrosarcoma cong\u00e9nito de otros tumores infantiles de c\u00e9lulas fusiformes. Revista Americana de Patolog\u00eda Quir\u00fargica. 2000; 24(7): 937-946.<\/li>\n
  17. Wu G, et al: El paisaje gen\u00f3mico del glioma pontino intr\u00ednseco difuso y del glioma pedi\u00e1trico no troncoencef\u00e1lico de alto grado. Nature Genetics. 2014; 46(5): 444-450.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2021; 9(4): 39-40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Desde 2020, se han aprobado en Suiza dos inhibidores de la TRK para el diagn\u00f3stico de tumores, es decir, independientemente de la entidad tumoral. Son para el tratamiento de cualquier…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":112035,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Inhibidores de la TRK","footnotes":""},"category":[11478,11364,11336,11552],"tags":[18836],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-327527","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacion-continua","category-genetica","category-oncologia","category-rx-es","tag-inhibidor-de-la-trk","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-20 00:14:14","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/327527","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=327527"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/327527\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/112035"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=327527"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=327527"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=327527"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=327527"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}