La causa de la denervaci\u00f3n progresiva de los m\u00fasculos esquel\u00e9ticos es una deficiencia de la prote\u00edna “motoneurona de supervivencia” (SMN), vital para las motoneuronas. Debido a mutaciones o deleciones en el gen SMN1, en los pacientes con 5q-SMA se produce muy poca prote\u00edna SMN [8].<\/p>\n
El nusiners\u00e9n contribuye a la producci\u00f3n de una prote\u00edna SMN m\u00e1s funcional y garantiza as\u00ed la supervivencia de las motoneuronas [9]. Esto puede ralentizar o incluso detener el curso de la enfermedad. Los pacientes se benefician de la conservaci\u00f3n o mejora de la funci\u00f3n muscular. Se ha demostrado la eficacia del nusiners\u00e9n en todas las edades y estados de la enfermedad: beb\u00e9s con AME 5q presintom\u00e1tica, ni\u00f1os y adolescentes sintom\u00e1ticos y adultos [2-7].<\/p>\n
Los ni\u00f1os con 5q-SMA se benefician de la terapia presintom\u00e1tica <\/strong><\/p>\n En los ensayos cl\u00ednicos, muchos ni\u00f1os con AME 5q tratados con nusiners\u00e9n pudieron alcanzar importantes hitos motores no observados en pacientes con AME 5q no tratados [2-4]. Esto demostr\u00f3 que la terapia temprana con SPINRAZA puede permitir un desarrollo adecuado a la edad en ni\u00f1os con 5q-SMA. La mayor\u00eda de los pacientes con diagn\u00f3stico gen\u00e9tico de 5q-SMA que fueron tratados de forma presintom\u00e1tica con nusiners\u00e9n en el ensayo cl\u00ednico NURTURE hab\u00edan alcanzado los hitos motores adecuados a su edad en la evaluaci\u00f3n intermedia del estudio (Tab. 1) [10].<\/p>\n Tabla 1: Evaluaci\u00f3n provisional del estudio NURTURE en febrero de 2020; edad media de los participantes en el estudio 3,8 a\u00f1os (n = 25) [10]<\/em><\/p>\n * Edad a la que los ni\u00f1os sanos alcanzan normalmente estos hitos. Tambi\u00e9n se observaron mejoras significativas en las funciones bulbares, necesarias para masticar y tragar [12]. Mientras que muchos pacientes no tratados con 5q-SMA se cansan al masticar, se atragantan con la comida o necesitan una sonda de alimentaci\u00f3n [13-16], el tratamiento presintom\u00e1tico con nusinersen en el estudio NURTURE consigui\u00f3 que el 92% de los ni\u00f1os siguieran tragando y el 84% se las arreglara sin una sonda de alimentaci\u00f3n [12]. En consecuencia, los padres de los ni\u00f1os con 5q-SMA tratados con nusinersen no estaban preocupados en general por la degluci\u00f3n, la alimentaci\u00f3n y el peso de sus hijos. [12].<\/p>\n La eficacia del nusiners\u00e9n tambi\u00e9n se ha demostrado en adultos<\/strong><\/p>\n Amplios datos de estudios observacionales en pacientes adultos con 5q-SMA demuestran que el tratamiento con nusiners\u00e9n puede conducir a mejoras significativas en todas las escalas de funci\u00f3n motora utilizadas (HFMSE, RULM, distancia de 6 minutos andando) [5-7].<\/p>\n En un estudio prospectivo y multic\u00e9ntrico en el que participaron 139 pacientes de 10 centros cl\u00ednicos de Alemania, una elevada proporci\u00f3n de pacientes con 5q-SMA tipo II o III mostraron mejoras cl\u00ednicamente relevantes en la funci\u00f3n motora. En todos los puntos temporales del estudio, los pacientes lograron mejoras estad\u00edsticamente significativas en la puntuaci\u00f3n HFMSE de media. \u00c9sta hab\u00eda aumentado 3,12 puntos al cabo de 14 meses. Sin embargo, en el curso natural de la enfermedad, la puntuaci\u00f3n HFMSE disminuye una media de 0,5-1,0 puntos al a\u00f1o [6]. En los adultos se observ\u00f3 una mejora comparable en la puntuaci\u00f3n HFMSE que en los ni\u00f1os (Tab. 2) [6].<\/p>\n Tabla 2: Cambios medios en la puntuaci\u00f3n HFMSE desde el inicio: Comparaci\u00f3n de 126 ni\u00f1os con aparici\u00f3n tard\u00eda de la enfermedad 5q-SMA del estudio CHERISH y 173 pacientes adultos del estudio Hagenacker et al. Publicaci\u00f3n [3,6].<\/em><\/p>\n <\/p>\n La puntuaci\u00f3n RULM, que mide la funci\u00f3n de las extremidades superiores, mostr\u00f3 una mejora significativa de 1,09 puntos de media tras 14 meses en el estudio. Adem\u00e1s, los pacientes consiguieron recorrer una media de 403 metros en 6 minutos. Por t\u00e9rmino medio, fueron capaces de caminar 46 metros m\u00e1s que antes del inicio de la terapia (Fig. 2) [6]. <\/p>\n La edad de los pacientes no influy\u00f3 en los resultados. Sin embargo, el alcance de las mejoras depend\u00eda de la funci\u00f3n motora residual del paciente al inicio del estudio. Cuanto mayor sea el nivel de funci\u00f3n motora residual antes del inicio de la terapia, mayor ser\u00e1 el efecto esperado de la terapia con nusiners\u00e9n [6].<\/p>\n Figura 2: Cambio en la distancia caminada de 6 minutos en adultos con terapia de nusinersen. Los recuadros muestran la media y el IC del 95% [6]. Modificado seg\u00fan Hagenacker T et al. [6].<\/em><\/p>\n Los pacientes quieren participar en la vida normal<\/strong><\/p>\n Muchos pacientes adultos desean mantener su fuerza para poder sentarse, levantarse y caminar de forma independiente [17]. Las funciones de las manos y los brazos son indispensables para las tareas cotidianas, como poder lavarse o vestirse de forma independiente. La motricidad fina tambi\u00e9n desempe\u00f1a un papel importante en el entorno social de los pacientes, que se manifiesta en el uso de un smartphone o un ordenador port\u00e1til.<\/p>\n Sin embargo, en el curso natural de la 5q-SMA, se produce una debilidad muscular progresiva y una p\u00e9rdida de la funci\u00f3n motora [8]. El tratamiento con nusiners\u00e9n puede dar esperanzas de futuro a los adultos con 5q-SMA. De este modo, los pacientes no s\u00f3lo pueden conseguir una estabilizaci\u00f3n a m\u00e1s largo plazo del statu quo funcional, sino que muchos de ellos experimentan mejoras relevantes en las funciones motoras, tienen m\u00e1s fuerza en manos y dedos y pueden levantarse mejor, permanecer m\u00e1s tiempo de pie y caminar m\u00e1s lejos [5-7].<\/p>\n Efecto dirigido – Central al SNC<\/strong><\/p>\n Al hacerlo, el Nusinersen se dirige a la causa de 5q-SMA. Se une de forma reversible al pre-mRNA del gen SMN2 paral\u00f3gico, que se utiliza para la formaci\u00f3n de la prote\u00edna SMN en pacientes con 5q-SMA. Esto desplaza los factores de empalme y el ex\u00f3n 7 permanece en el ARNm SMN2 maduro, de modo que se puede formar una prote\u00edna SMN m\u00e1s funcional (Fig. 3) [1, 9].<\/p>\n Figura 3: Mecanismo de acci\u00f3n dirigido del nusiners\u00e9n [9].<\/em><\/p>\n <\/p>\n El nusiners\u00e9n se administra por v\u00eda intratecal a trav\u00e9s de una punci\u00f3n lumbar, por lo que llega directamente a donde se supone que debe actuar: el sistema nervioso central [1]. La aplicaci\u00f3n intratecal garantiza que el nusiners\u00e9n llegue directamente al lugar central de acci\u00f3n, donde puede ejercer su efecto dirigido y espec\u00edfico sobre el ARNpre-m del gen SMN2 [1]. El efecto del nusiners\u00e9n se establece r\u00e1pidamente, tan pronto como de 1 a 3 d\u00edas despu\u00e9s de la inyecci\u00f3n [18]. La alta especificidad del nusiners\u00e9n y su aplicaci\u00f3n dirigida al sistema nervioso central han demostrado ser seguras en su uso a largo plazo y tambi\u00e9n han dado lugar a un efecto sostenido sobre la funci\u00f3n motora en una amplia gama de pacientes con AME 5q [5-7,10,19-23]. <\/p>\n Al mismo tiempo, la aplicaci\u00f3n intratecal presenta ventajas en t\u00e9rminos de adherencia. Los datos hasta la fecha muestran que la mayor\u00eda de los pacientes est\u00e1n recibiendo sus dosis de nusiners\u00e9n seg\u00fan lo previsto [24]. Para otras enfermedades, se ha demostrado que el cumplimiento es mayor para las terapias administradas en una cl\u00ednica que para las terapias orales diarias [25,26]. Por lo tanto, es razonable suponer que, gracias a la administraci\u00f3n intratecal, los m\u00e9dicos pueden estar seguros de que los pacientes reciben la dosis correcta de nusiners\u00e9n en el momento adecuado y de que su salud y su respuesta al tratamiento pueden controlarse de forma rutinaria.<\/p>\n No se esperan efectos secundarios sist\u00e9micos<\/strong><\/p>\n Una ventaja importante del uso intratecal del nusiners\u00e9n es la exposici\u00f3n espec\u00edfica al compartimento, que hace improbables los efectos secundarios sist\u00e9micos. Esto se confirm\u00f3 tanto en estudios cl\u00ednicos como en estudios reales. La cefalea, el dolor de espalda y los v\u00f3mitos son los acontecimientos adversos m\u00e1s frecuentemente observados asociados a la administraci\u00f3n intratecal [1]. Pueden producirse poco despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de nusiners\u00e9n y se deben en gran medida al s\u00edndrome postpunci\u00f3n que puede aparecer tras las punciones lumbares incluso sin la aplicaci\u00f3n de sustancias medicamentosas [6]. El perfil de seguridad del nusiners\u00e9n est\u00e1 bien documentado a lo largo de 7 a\u00f1os [19].<\/p>\n Tambi\u00e9n puede utilizarse para la escoliosis<\/strong><\/p>\n Incluso en los casos de escoliosis pronunciada u otras deformidades graves de la columna vertebral, que son frecuentes en los pacientes con AME 5q, la inyecci\u00f3n intratecal de nusiners\u00e9n puede ser generalmente exitosa, segura y r\u00e1pida [27]. Si es necesario, la inyecci\u00f3n en el espacio del LCR debe realizarse bajo control por imagen mediante tomograf\u00eda computarizada (TC) [27].<\/p>\n Conclusi\u00f3n<\/strong><\/p>\n La aplicaci\u00f3n central de nusiners\u00e9n proporciona un efecto selectivo directamente donde se necesita. La eficacia del nusiners\u00e9n ha quedado demostrada en amplios ensayos cl\u00ednicos y en estudios reales para todas las edades y severidades de la AME 5q [2-7]. Los pacientes adultos con 5q-SMA tambi\u00e9n pueden beneficiarse de la terapia y lograr una estabilizaci\u00f3n cl\u00ednicamente significativa o mejoras en la funci\u00f3n motora [5-7].<\/p>\n El beneficio del nusiners\u00e9n tambi\u00e9n se refleja en la satisfacci\u00f3n de los pacientes: en un estudio observacional prospectivo de pacientes adultos realizado en Alemania, el 95,7% declar\u00f3 estar satisfecho con el nusiners\u00e9n – independientemente de la edad y la gravedad de la enfermedad [28].<\/p>\n Mientras tanto, existe una amplia experiencia de la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria. M\u00e1s de 11.000 pacientes en todo el mundo han sido tratados con nusiners\u00e9n hasta la fecha [29]. <\/p>\n Literatura<\/strong><\/span><\/p>\n Resumen abreviado de la informaci\u00f3n del producto SPINRAZA\u00ae Z<\/strong>: Un vial contiene 12 mg de nusiners\u00e9n en 5 ml de l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo artificial. I: Tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME) asociada a 5q D: Aplicaci\u00f3n intratecal por punci\u00f3n lumbar (PL). 4 Dosis de saturaci\u00f3n de 12 mg (5ml) por aplicaci\u00f3n los d\u00edas 0, 14, 28, 63; terapia de mantenimiento cada 4 meses 12 mg (5ml). Spinraza s\u00f3lo debe administrarse en centros neuromusculares hospitalarios especializados. Es obligatorio que el personal m\u00e9dico tratante tenga experiencia en el diagn\u00f3stico y tratamiento de pacientes con atrofia muscular espinal y en la realizaci\u00f3n de PL. KI: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a los excipientes. VM: No hay datos de seguridad a largo plazo. Riesgo de efectos secundarios asociados a la PL. Dificultades de la PL en pacientes muy j\u00f3venes\/pacientes con escoliosis. Examen de las plaquetas y de la coagulaci\u00f3n antes y regularmente durante la terapia. Control de las prote\u00ednas en la orina antes y regularmente durante la terapia. ECG antes de empezar y regularmente durante la terapia. Posible neurotoxicidad a dosis elevadas y\/o uso prolongado. En pacientes con alteraciones de la consciencia, considere la posibilidad de investigar la hidrocefalia. S: No se recomienda durante el S. UW: Forma infantil: Infecciones respiratorias, nasofaringitis, infecciones del tracto urinario, infecciones de o\u00eddo, gripe, estre\u00f1imiento, flatulencia, p\u00e9rdida de peso, erupciones cut\u00e1neas. Aparici\u00f3n m\u00e1s tard\u00eda de la enfermedad: fiebre, dolor de cabeza, v\u00f3mitos, epistaxis, congesti\u00f3n de las v\u00edas respiratorias, alergia estacional, dolor de espalda, ca\u00edda. Posible reducci\u00f3n del crecimiento. Incidencia baja de anticuerpos antif\u00e1rmaco (ADA), no se observ\u00f3 ning\u00fan impacto aparente del desarrollo de ADA en la respuesta cl\u00ednica, los acontecimientos adversos o el perfil farmacocin\u00e9tico del nusiners\u00e9n. Poscomercializaci\u00f3n: Infecciones graves como meningitis, hidrocefalia comunicante, meningitis as\u00e9ptica, hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema, urticaria, erupci\u00f3n cut\u00e1nea). IA: Sin interacci\u00f3n con CYP450, interacci\u00f3n debida a uni\u00f3n competitiva a prote\u00ednas plasm\u00e1ticas, efecto competitivo o inhibici\u00f3n de transportadores baja. Lista A. La informaci\u00f3n profesional completa se publica en www.swissmedicinfo.ch. Biogen Suiza AG, 6340 Baar. Estado de la informaci\u00f3n: agosto de 2019. Biogen-29360_09.2020<\/span><\/p>\n <\/p>\n Biogen Suiza AG <\/p>\n Neuhofstrasse 30<\/p>\n 6340 Baar<\/p>\n www.biogen.ch <\/p>\n Biogen-128051_09.2021<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Con el oligonucle\u00f3tido en antisentido nusinersen, se aprob\u00f3 en 2017 el primer f\u00e1rmaco para el tratamiento causal de pacientes con atrofia muscular espinal asociada a 5q (5q-SMA) [1]. 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\n** La hora del examen estaba dentro del margen de tiempo especificado por la OMS [11]<\/em><\/p>\n![\"\"](\"\/sites\/default\/files\/styles\/article-default-image\/public\/field\/images\/bildschirmfoto_2021-09-28_um_15.16.23.png?itok=ltzIswlG\")
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