{"id":327855,"date":"2021-09-29T14:00:00","date_gmt":"2021-09-29T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/centrarse-en-la-terapia-de-primera-linea\/"},"modified":"2021-09-29T14:00:00","modified_gmt":"2021-09-29T12:00:00","slug":"centrarse-en-la-terapia-de-primera-linea","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/centrarse-en-la-terapia-de-primera-linea\/","title":{"rendered":"Centrarse en la terapia de primera l\u00ednea"},"content":{"rendered":"

La innovaci\u00f3n de los \u00faltimos a\u00f1os hace tiempo que se ha abierto camino en la terapia de primera l\u00ednea para el mieloma m\u00faltiple. Las directrices de la EHA-ESMO se adaptaron en consecuencia en enero. El anticuerpo monoclonal daratumumab dirigido contra CD38, as\u00ed como las nuevas combinaciones de sustancias de eficacia probada, como el bortezomib, son indispensables en el tratamiento del mieloma m\u00faltiple reci\u00e9n diagnosticado. Y hay m\u00e1s cambios a la vuelta de la esquina.<\/strong><\/p>\n

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Aunque la esperanza de vida en el mieloma m\u00faltiple se ha duplicado en los \u00faltimos 20 a\u00f1os, sigue siendo modesta, con una media de ocho a diez a\u00f1os [1]. Una cura no suele ser posible. Esto se debe, entre otras cosas, a la pronunciada diversidad clonal del patr\u00f3n de la enfermedad, que a menudo contribuye al fracaso del tratamiento. Mientras que el tratamiento controla eficazmente un clon, otro -en el peor de los casos m\u00e1s agresivo- puede propagarse sin problemas. Adem\u00e1s de esta heterogeneidad clonal, presente en todas las fases de la enfermedad, otros factores como el microambiente tambi\u00e9n influyen en el curso. La introducci\u00f3n de los inhibidores del proteasoma, las sustancias inmunomoduladoras y, m\u00e1s recientemente, los anticuerpos monoclonales ha mejorado gradualmente la terapia de primera l\u00ednea durante las dos \u00faltimas d\u00e9cadas (Fig. 1<\/span> ). Este desarrollo sigue en pleno apogeo y fue uno de los temas principales del congreso de este a\u00f1o de la Asociaci\u00f3n Europea de Hematolog\u00eda<\/em> (EHA).<\/p>\n

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La mezcla marca la diferencia<\/h2>\n

Para mantener a raya la enfermedad, hay algo que parece especialmente importante: encontrar la combinaci\u00f3n adecuada de sustancias activas. Idealmente, el uso combinado de diferentes sustancias con distintos mecanismos de acci\u00f3n puede contrarrestar la resistencia a la terapia y, por tanto, la progresi\u00f3n del mieloma m\u00faltiple. Aunque hasta 2004 s\u00f3lo se dispon\u00eda de agentes quimioterap\u00e9uticos, los inhibidores del proteasoma, los inmunomoduladores, los alquilatos y los corticosteroides en particular desempe\u00f1aron un papel importante en la terapia de primera l\u00ednea hasta hace poco.<\/p>\n

\u00c9stas se complementaron recientemente con el anticuerpo monoclonal daratumumab, que ya se incluy\u00f3 en las directrices EHA-ESMO en enero de este a\u00f1o (Fig. 2<\/span> ) [2]. En Suiza, el anticuerpo anti-CD38 fue aprobado por primera vez en 2016 para el tratamiento de casos avanzados. En la actualidad, el daratumumab tambi\u00e9n puede utilizarse en combinaci\u00f3n con lenalidomida\/dexametasona o bortezomib\/melfal\u00e1n\/prednisona (VMP) para el tratamiento del mieloma m\u00faltiple reci\u00e9n diagnosticado si no es posible el trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre. Todav\u00eda no se ha aprobado el tratamiento de primera l\u00ednea de los pacientes aptos para el trasplante de c\u00e9lulas madre, a diferencia de lo que ocurre en los pa\u00edses de nuestro entorno [3]. Seg\u00fan la decisi\u00f3n<\/em>de la EMA (Agencia Europea del Medicamento<\/em>), el daratumumab ya est\u00e1 aprobado all\u00ed junto con bortezomib\/talidomida\/daxametasona (VTD) para el tratamiento de pacientes trasplantables en primera l\u00ednea de tratamiento [4].<\/p>\n

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En el estudio de fase III Alcyone, que investig\u00f3 la adici\u00f3n de daratumumab al bortezomib\/melfal\u00e1n\/prednisona (VMP) en pacientes no elegibles para el trasplante, se observaron aumentos significativos de la supervivencia global y libre de progresi\u00f3n (SLP). Con la administraci\u00f3n adicional de daratumumab, la mediana de SLP fue de 36,4 meses, frente a 19,3 meses sin daratumumab [5]. Tambi\u00e9n se observaron resultados similares en un ensayo de fase III que comparaba directamente daratumumab\/lenalidomida\/dexametasona y lenalidomida\/dexametasona sola en pacientes no aptos para trasplante. La tasa de SLP despu\u00e9s de 48 meses fue del 60% con el tratamiento con daratumumab, mientras que fue del 38% sin la administraci\u00f3n adicional del anticuerpo anti-CD38 [6]. Es especialmente destacable que este beneficio en la SLP tambi\u00e9n persisti\u00f3 en pacientes de alto riesgo con un perfil citogen\u00e9tico desfavorable.<\/p>\n

Adem\u00e1s de la introducci\u00f3n del principio activo daratumumab en el tratamiento de primera l\u00ednea, el congreso de la EHA se centr\u00f3 tambi\u00e9n en los nuevos hallazgos para optimizar las combinaciones terap\u00e9uticas. Los estudios actuales sugieren que es probable que la combinaci\u00f3n de bortezomib, lenalidomida y dexametasona, tambi\u00e9n conocida como VRD, no s\u00f3lo sea m\u00e1s eficaz sino tambi\u00e9n mejor tolerada que la terapia con bortezomib, talidomida y dexametasona (VTD) que se ha utilizado con m\u00e1s frecuencia en los \u00faltimos a\u00f1os. Por ejemplo, la lenalidomida no induce neuropat\u00eda perif\u00e9rica. Seg\u00fan un an\u00e1lisis presentado en el Congreso de la EHA, la DRV se ha propuesto como un nuevo est\u00e1ndar terap\u00e9utico para la inducci\u00f3n y la consolidaci\u00f3n de los pacientes elegibles para un trasplante.<\/p>\n

La DRV tambi\u00e9n se utiliza cada vez m\u00e1s en pacientes para los que el trasplante de c\u00e9lulas madre no es una opci\u00f3n. En comparaci\u00f3n con las terapias actuales con lenalidomida\/dexametasona o bortezomib\/melfal\u00e1n\/prednisona (VMP), el tratamiento con VRD muestra unos resultados significativamente mejores, con una mediana de supervivencia libre de progresi\u00f3n de unos 3 a\u00f1os y una mediana de supervivencia global de unos 74 meses [7]. A modo de comparaci\u00f3n: con la terapia con lenalidomida\/dexametasona, la mediana de supervivencia global es de unos 59 meses y la supervivencia libre de progresi\u00f3n es de 26 meses [8]. El tratamiento con VMP obtiene resultados ligeramente peores en el \u00fanico ensayo cl\u00ednico relevante, con una mediana de supervivencia global de 56 meses y una supervivencia libre de progresi\u00f3n de 21 meses [9].<\/p>\n

\u00bfEs posible una mejora?<\/h2>\n

Con la aprobaci\u00f3n del daratumumab y el ensayo de nuevas terapias combinadas, en los \u00faltimos tiempos ya se han realizado claros progresos en el tratamiento del mieloma m\u00faltiple de diagn\u00f3stico reciente. Sin embargo, incluso con estas opciones terap\u00e9uticas mejoradas, a\u00fan no se vislumbra una cura para la enfermedad, por lo que es necesario seguir innovando. En los pr\u00f3ximos a\u00f1os, las terapias dirigidas y los enfoques inmunoterap\u00e9uticos en particular podr\u00edan entrar en juego aqu\u00ed. Seg\u00fan los expertos del congreso de la EHA, deben utilizarse lo antes posible para beneficiarse de su m\u00e1ximo efecto. Por \u00faltimo, entre el 15% y el 35% de los pacientes se pierden con cada nueva l\u00ednea de terapia. Adem\u00e1s, a medida que la enfermedad progresa, el microentorno inmunol\u00f3gico del tumor se vuelve cada vez m\u00e1s disfuncional, lo que complica a\u00fan m\u00e1s la terapia [10]. Por ejemplo, aunque sigue habiendo m\u00e1s c\u00e9lulas T CD4+ en el entorno de primera l\u00ednea, \u00e9stas desaparecen con la progresi\u00f3n de la enfermedad.<\/p>\n

En la actualidad, la ciencia se centra en diversas sustancias activas. Adem\u00e1s de los anticuerpos biespec\u00edficos, los conjugados anticuerpo-f\u00e1rmaco y las c\u00e9lulas CAR-T, entre otros, est\u00e1n avanzando hacia l\u00edneas terap\u00e9uticas m\u00e1s tempranas. En la actualidad, se utilizan principalmente para tumores refractarios o recidivantes. Tambi\u00e9n se est\u00e1n investigando otros anticuerpos monoclonales con diferentes dianas (tab. 1) <\/span>. Por ejemplo, el isatuximab -como el daratumumab dirigido contra CD38- ya est\u00e1 aprobado en Suiza para la terapia de tercera l\u00ednea del mieloma m\u00faltiple. El elotuzumab dirigido a SLAMF-7 tambi\u00e9n puede utilizarse ya en casos m\u00e1s avanzados [3].<\/p>\n

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Aparte de las nuevas sustancias activas, la atenci\u00f3n se centra tambi\u00e9n en seguir mejorando las combinaciones terap\u00e9uticas. En el contexto de los trasplantes, se est\u00e1n investigando actualmente las combinaciones daratumumab-VRD e isatuximab\/carfilzomib\/lenalidomida\/dexametasona (Isa-KRD) para el tratamiento de inducci\u00f3n [11]. En la terapia de mantenimiento, en la que actualmente la lenalidomida sigue siendo el tratamiento est\u00e1ndar, el daratumumab tambi\u00e9n podr\u00eda desempe\u00f1ar un papel importante en el futuro, ya sea como monoterapia o en combinaci\u00f3n con lenalidomida. Por ejemplo, el estudio Griffin, que compar\u00f3 la terapia de mantenimiento con lenalidomida y daratumumab con el tratamiento con lenalidomida sola, mostr\u00f3 resultados prometedores al cabo de un a\u00f1o.<\/p>\n

Tambi\u00e9n en la terapia de pacientes no aptos para el trasplante podr\u00eda haber muchos avances en los pr\u00f3ximos a\u00f1os gracias a las nuevas combinaciones de sustancias activas. Al igual que con la terapia de inducci\u00f3n, el daratumumab-VRD es una opci\u00f3n en este contexto. Del mismo modo, pronto podr\u00eda utilizarse la terapia combinada VRD-isatuximab. Esto se est\u00e1 investigando actualmente en el ensayo de fase III IMROZ.<\/p>\n

\nFuente: Presentaci\u00f3n “Inmunoterapia en MM: Terapia de vanguardia: Nuevas combinaciones basadas en anticuerpos” en el Congreso Virtual de la EHA, 11.06.2021, Maria-Victoria Mateos, Salamanca, Espa\u00f1a.<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Goldschmidt H: Mieloma m\u00faltiple: la terapia est\u00e1 en plena ebullici\u00f3n. Deutsches \u00c4rzteblatt. 2021; 118(11). DOI: 10.3238\/PersOnko.2021.03.19.03.<\/li>\n
  2. Dimopoulos MA, et al: Mieloma m\u00faltiple: Gu\u00eda de pr\u00e1ctica cl\u00ednica de la EHA-ESMO para el diagn\u00f3stico, tratamiento y seguimiento. Anales de Oncolog\u00eda. 2021; 32(3): 309-322.<\/li>\n
  3. www.swissmedicinfo.ch (\u00faltima consulta: 19.06.2021)<\/li>\n
  4. www.ema.europa.eu\/en\/medicines\/human\/EPAR\/darzalex (\u00faltima consulta: 19.06.2021)<\/li>\n
  5. Mateos MV, et al: Supervivencia global con daratumumab, bortezomib, melfal\u00e1n y prednisona en el mieloma m\u00faltiple de diagn\u00f3stico reciente (ALCYONE): un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3. Lancet. 2020; 395(10218): 132-141.<\/li>\n
  6. Durie BGM, et al: Daratumumab-lenalidomida-dexametasona frente a reg\u00edmenes de tratamiento est\u00e1ndar: eficacia en mieloma no tratado elegible para trasplante. Am J Hematol. 2020; 95(12): 1486-1494.<\/li>\n
  7. Durie BGM, et al: Bortezomib con lenalidomida y dexametasona frente a lenalidomida y dexametasona solas en pacientes con mieloma reci\u00e9n diagnosticado sin intenci\u00f3n de trasplante aut\u00f3logo inmediato de c\u00e9lulas madre (SWOG S0777): un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3. Lancet. 2017; 389(10068): 519-527.<\/li>\n
  8. Benboubker L, et al: Lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma elegibles para trasplante. N Engl J Med. 2014; 371(10): 906-917.<\/li>\n
  9. San Miguel JF, et al: Persistencia del beneficio en la supervivencia global y ausencia de aumento del riesgo de segundas neoplasias malignas con bortezomib-melfal\u00e1n-prednisona frente a melfal\u00e1n-prednisona en pacientes con mieloma m\u00faltiple no tratado previamente. J Clin Oncol. 2013; 31(4): 448-455.<\/li>\n
  10. Visram A, et al: El mieloma m\u00faltiple recidivante muestra patrones distintos de microambiente inmunitario e inmunosupresi\u00f3n mediada por c\u00e9lulas malignas. Blood Cancer J. 2021; 11(3): 45.<\/li>\n
  11. Voorhees PM, et al: Daratumumab, lenalidomida, bortezomib y dexametasona para el mieloma m\u00faltiple reci\u00e9n diagnosticado elegible para trasplante: el ensayo GRIFFIN. Sangre. 2020; 136(8): 936-945.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(4): 16-19 (publicado el 19.9.21, antes de impresi\u00f3n).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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