{"id":327954,"date":"2021-09-17T02:00:00","date_gmt":"2021-09-17T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/allanando-el-camino-hacia-el-exito\/"},"modified":"2021-09-17T02:00:00","modified_gmt":"2021-09-17T00:00:00","slug":"allanando-el-camino-hacia-el-exito","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/allanando-el-camino-hacia-el-exito\/","title":{"rendered":"Allanando el camino hacia el \u00e9xito"},"content":{"rendered":"

Con la creciente aplicaci\u00f3n cl\u00ednica de las c\u00e9lulas CAR-T, los aspectos pr\u00e1cticos de la terapia son una cuesti\u00f3n cada vez m\u00e1s importante. \u00bfQu\u00e9 pacientes deber\u00edan recibir tratamiento con c\u00e9lulas CAR-T fuera de los ensayos cl\u00ednicos? \u00bfCu\u00e1l es la forma \u00f3ptima de tratar los efectos secundarios? \u00bfY c\u00f3mo se puede maximizar la eficacia de la terapia? Estas y otras cuestiones fueron debatidas por expertos en el congreso de este a\u00f1o de la Asociaci\u00f3n Europea de Hematolog\u00eda (EHA). <\/strong><\/p>\n

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Dos productos de c\u00e9lulas CAR-T, el axicaptagen ciloleucel y el tisagenlecleucel, est\u00e1n aprobados actualmente en Suiza, y tres se comercializan ya en EE UU. M\u00e1s recientemente, la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.<\/em> aprob\u00f3 el lisocaptagen maraleucel en febrero de 2021. Y se est\u00e1n investigando diligentemente otros productos, los ensayos cl\u00ednicos est\u00e1n en pleno apogeo. No es de extra\u00f1ar que cada vez surjan m\u00e1s preguntas sobre la aplicaci\u00f3n pr\u00e1ctica de las terapias con c\u00e9lulas CAR-T.<\/p>\n

Selecci\u00f3n de pacientes: un paseo por la cuerda floja<\/h2>\n

Las diferentes caracter\u00edsticas de los pacientes y de la enfermedad desempe\u00f1an un papel importante en la selecci\u00f3n de los candidatos adecuados. La selecci\u00f3n es el primer paso cr\u00edtico para el \u00e9xito de la terapia. Es importante excluir a los pacientes con pocas posibilidades de \u00e9xito o con un riesgo de toxicidad demasiado elevado. Y sin embargo, la terapia no debe negarse a nadie que pueda beneficiarse potencialmente de ella. En el linfoma difuso de c\u00e9lulas B grandes (DLBCL), por ejemplo, tambi\u00e9n hay algunos candidatos entre los pacientes no trasplantables que son adecuados para el tratamiento con c\u00e9lulas CAR-T en la tercera l\u00ednea de terapia, a pesar de la edad mayoritariamente avanzada y el mayor n\u00famero de comorbilidades en este grupo de pacientes. Los datos actuales muestran que los resultados en pacientes mayores de 65 a\u00f1os son comparables a los de pacientes m\u00e1s j\u00f3venes. Aparte de un ligero aumento de la neurotoxicidad, hasta ahora no se han demostrado efectos negativos de una mayor edad de los pacientes.<\/p>\n

A diferencia de la edad, el estado funcional parece tener un impacto significativo en las posibilidades de \u00e9xito del tratamiento con c\u00e9lulas CAR-T. Los expertos del Congreso de la EHA coincidieron en ello. Dado que se ha demostrado sistem\u00e1ticamente que un mal estado funcional es un requisito previo desfavorable para la terapia, las c\u00e9lulas CAR-T no deben utilizarse en pacientes con un estado<\/em> ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group<\/em>) \u22653. Para la mayor\u00eda de los ensayos cl\u00ednicos, el requisito previo es un estado ECOG de 0-1. E incluso en el \u00e1mbito comercial, existen diferentes directrices en los distintos pa\u00edses.<\/p>\n

A\u00fan existe mucha incertidumbre sobre el papel de las comorbilidades en la selecci\u00f3n de pacientes. En general, sin embargo, las terapias con c\u00e9lulas CAR-T se toleran mejor que los trasplantes de c\u00e9lulas madre y, por tanto, suponen menos exigencias para las funciones org\u00e1nicas del coraz\u00f3n, los pulmones y los ri\u00f1ones. Seg\u00fan los conocimientos actuales, las comorbilidades s\u00f3lo desempe\u00f1an un papel menor en el riesgo de efectos secundarios. Al menos las enfermedades secundarias de leves a moderadas no son un problema para una terapia con c\u00e9lulas CAR-T y no deben evaluarse como criterio de exclusi\u00f3n. Para algunos pacientes que no son aptos para un trasplante debido a sus comorbilidades, las c\u00e9lulas CAR-T constituyen as\u00ed una nueva opci\u00f3n potencialmente curativa.<\/p>\n

Adem\u00e1s de las caracter\u00edsticas de los pacientes -especialmente la puntuaci\u00f3n de rendimiento-, que deben tenerse en cuenta en la selecci\u00f3n de candidatos adecuados, diversos aspectos de la enfermedad tambi\u00e9n desempe\u00f1an un papel en la selecci\u00f3n de pacientes para las terapias con c\u00e9lulas CAR-T. En particular, se consideran factores desfavorables una elevada actividad proliferativa, un gran volumen tumoral, signos de un entorno tumoral proinflamatorio y la afectaci\u00f3n del SNC. (Recuadro).<\/span> La reducci\u00f3n de la carga tumoral antes del inicio de la terapia con c\u00e9lulas CAR-T -la denominada terapia puente- es un tema importante a este respecto, sobre el que probablemente podamos esperar m\u00e1s noticias en el futuro.<\/p>\n

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Efectos secundarios: \u00bfAcci\u00f3n o reacci\u00f3n?<\/h2>\n

El espectro de efectos secundarios de las c\u00e9lulas CAR-T se caracteriza por el s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citoquinas (SRC), una reacci\u00f3n inflamatoria sist\u00e9mica, y la neurotoxicidad (Tab. 1) <\/span>[1]. Mientras que la RSC se produce cl\u00e1sicamente en los primeros d\u00edas de tratamiento, el da\u00f1o nervioso suele producirse en fases posteriores de la terapia. Las complicaciones que se han estudiado con menos detalle hasta la fecha incluyen el s\u00edndrome de lisis tumoral y las citopenias. Estos \u00faltimos han sido bastante subestimados hasta ahora, pero a menudo han demostrado ser problem\u00e1ticos en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria. Dependiendo de el producto, el perfil de efectos secundarios es algo diferente.<\/p>\n

Adem\u00e1s, los pacientes con una mayor carga tumoral suelen tener un mayor riesgo de toxicidad. Los da\u00f1os nerviosos son m\u00e1s frecuentes en pacientes de edad avanzada. Conocer estos factores de riesgo permite estratificar el riesgo y, por tanto, tomar medidas a tiempo. Consisten, entre otras cosas, en la reserva de plazas en la unidad de cuidados intensivos y la administraci\u00f3n profil\u00e1ctica de tocilizumab o esteroides.<\/p>\n

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La profilaxis farmacol\u00f3gica de la RSC y la neurotoxicidad no est\u00e1 exenta de controversia. Por ejemplo, algunos estudios muestran que aunque los efectos secundarios pueden mitigarse, el efecto sobre el control de la enfermedad no es insignificante. As\u00ed, seg\u00fan Pere Barba, del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, cada caso debe evaluarse individualmente en cuanto a la utilidad de la profilaxis. Por ejemplo, desaconseja la profilaxis con tocilizumab para el lisocaptagen maraleucel debido al bajo riesgo de SIR. En general, las toxicidades se tratan hoy en d\u00eda de forma cada vez m\u00e1s agresiva. Mientras que en el pasado s\u00f3lo se sol\u00eda llevar a cabo un tratamiento espec\u00edfico de las reacciones adversas a los medicamentos de casi tercer grado, ahora se tratan todas las toxicidades de grado 2, es decir, de extensi\u00f3n moderada. En la RSC, se utiliza sobre todo el tocilizumab; en la neurotoxicidad, los esteroides desempe\u00f1an el papel m\u00e1s importante en el tratamiento. El efecto de este uso anterior de esteroides sobre la eficacia de la terapia con c\u00e9lulas T CAR es un tema muy debatido. Adem\u00e1s, no debe descuidarse el aumento del riesgo de infecci\u00f3n. En esta tensi\u00f3n, el mejor enfoque, seg\u00fan Barba, es tratar agresivamente al principio, pero suspender los esteroides lo antes posible. Desgraciadamente, algunos pacientes experimentan un nuevo episodio de neurotoxicidad, la llamada “segunda oleada”, durante la abstinencia.<\/p>\n

En el futuro, el producto podr\u00eda modificarse para mejorar el manejo de los efectos secundarios; los estudios correspondientes est\u00e1n en marcha. Si se producen toxicidades graves, las c\u00e9lulas CAR-T podr\u00edan “desconectarse” utilizando anticuerpos, por ejemplo. A\u00fan est\u00e1 por ver si este enfoque puede prevenir las graves consecuencias de la terapia. Los expertos del Congreso de la EHA se mostraron bastante esc\u00e9pticos al respecto. Entonces, a menudo el da\u00f1o ya est\u00e1 fijado, la cascada inflamatoria desencadenada.<\/p>\n

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Antes de la infusi\u00f3n: Optimizar las condiciones<\/h2>\n

Antes de que se puedan infundir las c\u00e9lulas CAR-T, hay que dar pasos importantes con terapias puente para reducir la carga tumoral, leucaf\u00e9resis y linfodepleci\u00f3n, que pueden tener un impacto significativo en el \u00e9xito del tratamiento. En cuanto a la estrategia \u00f3ptima para el control de la enfermedad antes de la terapia celular CAR-T, en la actualidad sigue existiendo una gran incertidumbre; la situaci\u00f3n de los datos es insuficiente. Parece claro que la terapia puente es necesaria para la mayor\u00eda de los pacientes, ya que una carga de enfermedad elevada conlleva indiscutiblemente un peor resultado y un mayor riesgo de toxicidad. Los expertos reunidos en el congreso de la EHA coincidieron en que la progresi\u00f3n de la enfermedad debe evitarse en la medida de lo posible, aunque ello implique la administraci\u00f3n de altas dosis de quimioterapia. En un estudio retrospectivo en el que se compararon diferentes procedimientos puente con respecto a la supervivencia global y libre de progresi\u00f3n de los pacientes con LDCBG, la radioterapia obtuvo los mejores resultados [2]. Sin embargo, este an\u00e1lisis s\u00f3lo incluy\u00f3 a cien pacientes y fue de naturaleza retrospectiva.<\/p>\n

Para garantizar la propagaci\u00f3n, el mantenimiento y la funci\u00f3n m\u00e1s eficaces de las c\u00e9lulas CAR-T, se eliminan las c\u00e9lulas inmunitarias citot\u00f3xicas end\u00f3genas y las c\u00e9lulas inmunosupresoras en la denominada “linfodepleci\u00f3n”. Entre otras cosas, se liberan citoquinas end\u00f3genas que promueven la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas T. En los ensayos, se suele utilizar una combinaci\u00f3n de fludarabina y ciclofosfamida, que se administra durante tres d\u00edas. Como alternativa, existe la opci\u00f3n de utilizar bendamustina. Un punto de debate es la cuesti\u00f3n de si la quimioterapia linfodepletora debe administrarse tambi\u00e9n a aquellos pacientes que -por ejemplo tras un trasplante de c\u00e9lulas madre- ya presentan linfopenia. Esto deber\u00eda aclararse con el uso creciente de c\u00e9lulas CAR-T, al igual que la cuesti\u00f3n de si son posibles mejores reg\u00edmenes de linfodepleci\u00f3n.<\/p>\n

El momento oportuno es el factor decisivo para obtener las c\u00e9lulas T del propio paciente mediante leucaf\u00e9resis. En particular, la recogida debe tener lugar a una distancia suficiente de la quimioterapia puente. Esto es de suma importancia para la calidad del producto. Como regla general: intervalo de dos semanas desde la quimioterapia, intervalo de tres d\u00edas a una semana desde la administraci\u00f3n de esteroides. Sin embargo, no s\u00f3lo el momento de la fase previa al tratamiento es de gran importancia para el \u00e9xito de la terapia celular CAR-T, sino tambi\u00e9n su duraci\u00f3n global. En la actualidad, transcurren unos dos meses desde el contacto inicial hasta la infusi\u00f3n de las c\u00e9lulas CAR-T, demasiado tiempo si se tiene en cuenta que la enfermedad progresa durante este tiempo. Por ejemplo, un estudio publicado recientemente muestra que de 108 pacientes que inicialmente eran aptos para la terapia con c\u00e9lulas T CAR, s\u00f3lo 52 recibieron finalmente el producto [3]. Aunque se aprecia una tendencia a acortar el tiempo de espera, a\u00fan hay margen de mejora. El aumento de la demanda impone exigencias cada vez mayores a las infraestructuras y a los oleoductos, que primero deben construirse en muchos lugares. Estos requisitos s\u00f3lo pueden satisfacerse mediante una cooperaci\u00f3n eficaz entre las cl\u00ednicas, los centros y la industria.<\/p>\n

\nFuente: Sesi\u00f3n de expertos\/mesa redonda “\u00bfCu\u00e1l es la mejor manera de ayudar a los pacientes a tener \u00e9xito con las terapias de c\u00e9lulas T CAR?” en el Congreso de la EHA celebrado virtualmente el 11.06.2021, Claire Roddie, Londres, Reino Unido y Pere Barba, Barcelona, Espa\u00f1a.<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Y\u00e1\u00f1ez L, S\u00e1nchez-Escamilla M, Perales MA: Toxicidad de las c\u00e9lulas T CAR: Manejo actual y orientaciones futuras. Hemasfera. 2019; 3(2): e186.<\/li>\n
  2. Pinnix CC, et al: Terapia puente previa al ciloleucel axicabtag\u00e9nico para el linfoma de c\u00e9lulas B grandes en reca\u00edda\/refractario. Blood Adv. 2020; 4(13): 2871-2883.<\/li>\n
  3. Carpio C, et al.: Proceso de selecci\u00f3n y causas de no elegibilidad para la terapia con c\u00e9lulas CAR-T CD19 en pacientes con linfoma no Hodgkin de c\u00e9lulas B agresivo en reca\u00edda\/refractario en un centro europeo. Leuc Linfoma. 2021: 1-4.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(4): 26-27 (publicado el 20.9.21, antes de impresi\u00f3n).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Con la creciente aplicaci\u00f3n cl\u00ednica de las c\u00e9lulas CAR-T, los aspectos pr\u00e1cticos de la terapia son una cuesti\u00f3n cada vez m\u00e1s importante. \u00bfQu\u00e9 pacientes deber\u00edan recibir tratamiento con c\u00e9lulas CAR-T…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":111975,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Terapia celular CAR-T","footnotes":""},"category":[11483,11475,11321,11336,11552],"tags":[17736,19483],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-327954","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-el-congreso-informa","category-estudios","category-hematologia","category-oncologia","category-rx-es","tag-celulas-car-t-es","tag-terapia-celular-es-2","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-06-21 12:49:09","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/327954","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=327954"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/327954\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/111975"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=327954"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=327954"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=327954"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=327954"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}