Investigadores del ITEM Fraunhofer, la Facultad de Medicina de Hannover y la FAU de Erlangen-Nuremberg han descubierto una nueva v\u00eda reguladora que desempe\u00f1a un papel crucial en la patog\u00e9nesis de la fibrosis pulmonar idiop\u00e1tica (FPI). La atenci\u00f3n se centra en la prote\u00edna de uni\u00f3n al ARN Quaking y su interacci\u00f3n funcional con los microARN. Los an\u00e1lisis in silico e in vitro revelaron un nuevo eje regulador del micro ARN-506 y el temblor que contribuye a la patog\u00e9nesis de la FPI. El estudio se public\u00f3 en Nature Scientific Reports. Estos hallazgos abren nuevas opciones de tratamiento para la FPI, por ejemplo con terapias de ARN o “mol\u00e9culas peque\u00f1as”.<\/p>\n
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En la fibrosis pulmonar idiop\u00e1tica, suele producirse una remodelaci\u00f3n progresiva del tejido pulmonar de tipo conectivo sin una causa identificable debido a una reacci\u00f3n inflamatoria cr\u00f3nica. Los pacientes sufren cada vez m\u00e1s falta de aliento, que al principio s\u00f3lo se produce con el esfuerzo, m\u00e1s tarde tambi\u00e9n en reposo. Es una enfermedad con un mal pron\u00f3stico de supervivencia y opciones terap\u00e9uticas limitadas. Con el objetivo de desarrollar nuevas estrategias terap\u00e9uticas mejoradas para el tratamiento de la FPI y otras indicaciones fibr\u00f3ticas, el equipo de investigaci\u00f3n dirigido por el Prof. Thomas Thum, jefe del Fraunhofer ITEM y director del Instituto de Estrategias Terap\u00e9uticas Moleculares y Traslacionales de la MHH, busca nuevos mecanismos y dianas moleculares.<\/p>\n
Dirigirse a las prote\u00ednas de uni\u00f3n al ARN<\/strong><\/p>\n Las prote\u00ednas de uni\u00f3n al ARN est\u00e1n especialmente en el punto de mira de los investigadores, ya que estas prote\u00ednas, tras unirse a diversos ARN celulares, llevan a cabo diversos procesos moleculares, como el empalme, el procesamiento, la localizaci\u00f3n y la traducci\u00f3n del ARN. Se sabe que las prote\u00ednas de uni\u00f3n al ARN tienen una funci\u00f3n reguladora en la fibrosis cardiaca, donde contribuyen significativamente a la activaci\u00f3n de los fibroblastos y a la cicatrizaci\u00f3n del tejido. De particular inter\u00e9s en este caso es la prote\u00edna de uni\u00f3n al ARN Quaking (QKI). Los investigadores descubrieron que el QKI se expresa significativamente menos en los pacientes con FPI que en las personas sanas. QKI podr\u00eda ser una diana para la terapia de la FPI – la restauraci\u00f3n terap\u00e9utica de la expresi\u00f3n de la prote\u00edna QKI podr\u00eda ser relevante para ello. En su trabajo, el equipo de investigadores pudo demostrar que el QKI est\u00e1 regulado por el microARN-506 (miARN-506). “En nuestras investigaciones cardiovasculares, llevamos 15 a\u00f1os centr\u00e1ndonos en los microARN, que act\u00faan como reguladores de la expresi\u00f3n de las prote\u00ednas. Ahora podemos trasladar este hallazgo a los pulmones: hemos podido identificar el micro ARN-506 como regulador del temblor”, afirma el Prof. Thum.<\/p>\n Los miARN identificados como reguladores de las prote\u00ednas QKI<\/strong><\/p>\n Los miARN end\u00f3genos son ARN no codificantes cortos y muy conservados que desempe\u00f1an un papel importante en la compleja red de regulaci\u00f3n de los genes. Regulan la expresi\u00f3n g\u00e9nica de forma muy espec\u00edfica a nivel postranscripcional: inhiben la expresi\u00f3n de prote\u00ednas al unirse a un ARNm diana espec\u00edfico en la regi\u00f3n no traducida 3′. Para la terapia de la FPI, la inhibici\u00f3n de los miARN relevantes que regulan la expresi\u00f3n de QKI podr\u00eda ser una estrategia elegante para restaurar la p\u00e9rdida de expresi\u00f3n de la prote\u00edna QKI. El Prof. Thum y su equipo investigan actualmente inhibidores de miARN para el tratamiento de enfermedades cardiacas en fase de desarrollo precl\u00ednico o cl\u00ednico tard\u00edo y planean aqu\u00ed ampliar los candidatos prometedores a las indicaciones de la fibrosis pulmonar.<\/p>\n La combinaci\u00f3n de an\u00e1lisis in silico e in vitro identifica nuevos reguladores de la FPI<\/strong><\/p>\n Para explorar la posibilidad de una aplicaci\u00f3n terap\u00e9utica de los miARN para restaurar la expresi\u00f3n de QKI en la FPI, los investigadores, en colaboraci\u00f3n con el Dr. Meik Kunz de la FAU de Erlangen-Nuremberg, aplicaron un enfoque pr\u00e1ctico de cribado in silico utilizando informaci\u00f3n de datos de m\u00faltiples fuentes y bioinform\u00e1tica de redes moleculares integradoras. La red generada sirvi\u00f3 de base para buscar in silico miARNs y f\u00e1rmacos candidatos que tengan el potencial de actuar como interruptores moleculares del interactoma QKI. Mediante experimentos in vitro, incluyendo fibroblastos de pulm\u00f3n humano que modelan las interacciones QKI, los investigadores han confirmado la precisi\u00f3n de las predicciones computacionales. En colaboraci\u00f3n con el Prof. Danny Jonigk, del Instituto de Patolog\u00eda de la MHH, se confirmaron los hallazgos de la represi\u00f3n de QKI en material pulmonar humano fibr\u00f3tico. El objetivo ahora es utilizar los hallazgos para desarrollar nuevos enfoques terap\u00e9uticos basados en terapias de ARN o mol\u00e9culas sint\u00e9ticas de bajo peso molecular, las llamadas “mol\u00e9culas peque\u00f1as”. Para ello, tambi\u00e9n se utilizar\u00e1n secciones de precisi\u00f3n de tejido pulmonar humano, que los cient\u00edficos del Fraunhofer ITEM ya utilizan desde hace tiempo para estudios precl\u00ednicos.<\/p>\n <\/p>\n Fuente:<\/p>\n