{"id":328613,"date":"2021-07-09T01:00:00","date_gmt":"2021-07-08T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nuevos-puntos-de-ataque-bajo-la-lupa\/"},"modified":"2021-07-09T01:00:00","modified_gmt":"2021-07-08T23:00:00","slug":"nuevos-puntos-de-ataque-bajo-la-lupa","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevos-puntos-de-ataque-bajo-la-lupa\/","title":{"rendered":"Nuevos puntos de ataque bajo la lupa"},"content":{"rendered":"

Incluso en la era de los inhibidores del VEGF y de los puntos de control, el pron\u00f3stico del carcinoma avanzado de c\u00e9lulas renales sigue siendo malo. El uso de terapias dirigidas y enfoques inmunoterap\u00e9uticos es dif\u00edcil debido a la falta de objetivos claros y a la baja inmunogenicidad. No obstante, existen algunos nuevos conceptos de tratamiento que podr\u00edan dar forma al manejo de esta enfermedad en los pr\u00f3ximos a\u00f1os y suscitar tenues esperanzas para el futuro.<\/strong><\/p>\n

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En la actualidad, los inhibidores del punto de control y del VEGF (<\/em>factor de crecimiento endotelial vascular<\/em>) est\u00e1n en primer plano en el tratamiento del carcinoma metast\u00e1sico de c\u00e9lulas renales. As\u00ed, las combinaciones anti-VEGF\/inmunoterapia como axitinib\/pembrolizumab o la combinaci\u00f3n de inmunoterapia nivolumab\/ipilimumab se utilizan sobre todo en primera l\u00ednea. Aunque el uso de estas sustancias ha mejorado el pron\u00f3stico, todav\u00eda hay margen de mejora. Con el desarrollo de nuevos enfoques terap\u00e9uticos, como el bloqueo del factor 2\u03b1 inducible por hipoxia <\/em>(HIF-2\u03b1), se est\u00e1n dando pasos importantes que podr\u00edan contribuir ya a un manejo m\u00e1s exitoso en un futuro pr\u00f3ximo. Adem\u00e1s de la inhibici\u00f3n de HIF-2\u03b1, la atenci\u00f3n se centra en el uso de interleucina-2<\/em>(IL-2) modificada y de conjugados anticuerpo-f\u00e1rmaco <\/em>as\u00ed como en conceptos terap\u00e9uticos que intervienen en el metabolismo de las c\u00e9lulas malignas.<\/p>\n

Una mirada retrospectiva<\/h2>\n

La historia de la inmunoterapia en el carcinoma de c\u00e9lulas renales se remonta a la d\u00e9cada de 1980, cuando se utilizaron citocinas como el interfer\u00f3n-\u03b1 y la interleucina-2 como una forma temprana de inmunoterapia (Fig. 1) <\/span>. Despu\u00e9s hubo silencio durante mucho tiempo sobre las nuevas opciones terap\u00e9uticas hasta 2005, cuando sali\u00f3 al mercado el sorafenib como primer inhibidor del VEGF. Con el sunitinib, el axitinib y el pazopanib siguieron r\u00e1pidamente otros representantes de esta clase de f\u00e1rmacos, que se complementaron con inhibidores de mTOR como el everolimus. En la d\u00e9cada de 2010 comenz\u00f3 por fin la segunda era de la inmunoterapia para el carcinoma avanzado de c\u00e9lulas renales con los inhibidores de los puntos de control pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab, de modo que hoy en d\u00eda hay un gran n\u00famero de agentes activos en diversas combinaciones aprobados para su tratamiento. Sin embargo, la baja inmunogenicidad de la mayor\u00eda de los tumores y la falta de dianas claras dificultan el uso de diferentes enfoques inmunoterap\u00e9uticos y terapias dirigidas. Apenas existen casos en los que pueda detectarse inestabilidad de microsat\u00e9lites o un aumento de la carga mutacional tumoral <\/em>(TMB), ambos marcadores predictivos de enfoques inmunoterap\u00e9uticos. Tambi\u00e9n se carece de mutaciones impulsoras conocidas que sean adecuadas como dianas terap\u00e9uticas. No obstante, actualmente se est\u00e1n llevando a cabo algunos ensayos cl\u00ednicos de terapias dirigidas, incluidos los conjugados anticuerpo-f\u00e1rmaco y el protooncog\u00e9n MET.<\/p>\n

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Terapias dirigidas: Conjugados anticuerpo-f\u00e1rmaco y protooncog\u00e9n MET<\/h2>\n

El protooncog\u00e9n MET podr\u00eda cobrar importancia en el futuro, especialmente en el tratamiento del raro carcinoma papilar de c\u00e9lulas renales. Sin embargo, la monoterapia con savolitinib, as\u00ed como con crizotinib, no result\u00f3 convincente en estudios anteriores. Actualmente, los preparados se est\u00e1n probando en tratamientos combinados.<\/p>\n

A la vista de los avances actuales, tambi\u00e9n se impone la cautela con los llamados conjugados anticuerpo-f\u00e1rmaco. Estos medicamentos constan de tres componentes: Un anticuerpo con alta especificidad para los ant\u00edgenos asociados al tumor, un enlazador que sea estable en el torrente sangu\u00edneo pero que libere el f\u00e1rmaco en la c\u00e9lula diana, y el propio f\u00e1rmaco. Tres estudios sobre estos conjugados anticuerpo-f\u00e1rmaco tuvieron que interrumpirse en el pasado reciente por falta de eficacia. Por otro lado, dos preparados que se siguen investigando actualmente en ensayos cl\u00ednicos son el BA-3021 y el DS-6000a. Este \u00faltimo f\u00e1rmaco tiene el principio activo Deruxtecan, que ya se utiliza con \u00e9xito para el carcinoma de mama.<\/p>\n

La inhibici\u00f3n de HIF-2\u03b1 es prometedora<\/h2>\n

M\u00e1s alentadores y ya algo m\u00e1s maduros son los datos sobre el bloqueo del factor inducible por hipoxia 2\u03b1<\/em> (HIF-2\u03b1). \u00c9ste se acumula en los afectados que tienen una mutaci\u00f3n del gen supresor de tumores von Hippel-Lindau<\/em>– y \u00e9ste es, al fin y al cabo, el 90% de todos los pacientes que padecen carcinoma de c\u00e9lulas renales claras. La sobreproducci\u00f3n de HIF-2\u03b1 crea una se\u00f1al enga\u00f1osa que indica la escasez de ox\u00edgeno, lo que provoca un aumento del riego sangu\u00edneo y un crecimiento tumoral m\u00e1s r\u00e1pido.<\/p>\n

El mecanismo patogen\u00e9tico desencadenado por el HIF-2\u03b1 puede ser interrumpido por el inhibidor selectivo de mol\u00e9cula peque\u00f1a Belzutifan. Actualmente se est\u00e1 investigando con diligencia en ensayos cl\u00ednicos (Tab. 1) <\/span>. Hasta ahora, la sustancia se ha mostrado prometedora como monoterapia y como parte de tratamientos combinados. Por ejemplo, en un ensayo de fase I\/II con 55 participantes , se observ\u00f3 una reducci\u00f3n del tama\u00f1o del tumor en el 64%, y la tasa de respuesta objetiva fue del 25%. Hay que tener en cuenta que se trataba de una poblaci\u00f3n de estudio muy pretratada; la mediana de pacientes ya se hab\u00eda sometido a tres l\u00edneas de terapia. La duraci\u00f3n de la respuesta super\u00f3 los seis meses en el 71% de los participantes, y 19 de los 55 pacientes continuaron el tratamiento despu\u00e9s de un a\u00f1o [1].<\/p>\n

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En combinaci\u00f3n con cabozantinib, se observaron resultados similares en un ensayo de fase II presentado recientemente [2]. As\u00ed, el 88% del total de 41 pacientes pretratados experimentaron una reducci\u00f3n de su tumor, la tasa de respuesta objetiva fue del 22% y la mediana de supervivencia sin progresi\u00f3n (SLP) fue de 16,8 meses. Al cabo de un a\u00f1o, el 81% de los pacientes segu\u00edan vivos. Los ensayos de fase III est\u00e1n investigando el uso del propio Belzutifan en primera l\u00ednea. En este caso, el principio activo se est\u00e1 probando en combinaci\u00f3n con pembrolizumab y lenvatinib. En l\u00edneas posteriores de terapia, el belzutifan se encuentra actualmente en fase de ensayo como monoterapia frente al everolimus y en combinaci\u00f3n con lenvatinib frente al cabozantinib. Hasta ahora, la anemia desencadenada por el Belzutifan, provocada por una reducci\u00f3n de la eritropoyetina, parece ser limitada por la dosis.<\/p>\n

Dirigirse al metabolismo tumoral<\/h2>\n

Adem\u00e1s del HIF-2\u03b1, el metabolismo de las c\u00e9lulas malignas tambi\u00e9n ofrece una nueva diana potencial. As\u00ed, la sobreactivaci\u00f3n del crecimiento celular de las c\u00e9lulas tumorales conduce a un metabolismo anormal de la glucosa. Este fen\u00f3meno, conocido como “efecto Warburg”, provoca una falta de metabolitos y un aumento de la formaci\u00f3n de lactato. No obstante, para garantizar un suministro suficiente, las c\u00e9lulas malignas aceleran su metabolismo de la glutamina. Esto puede verse alterado por el f\u00e1rmaco telaglenastat, que actualmente se est\u00e1 probando en combinaci\u00f3n con cabozantinib en un ensayo de fase I [3]. Hasta ahora, el compuesto ha mostrado una actividad alentadora con respuestas sostenidas en casos avanzados.<\/p>\n

Adem\u00e1s, el telaglenastat se est\u00e1 investigando en el ensayo de fase II CANTATA, que est\u00e1 probando la adici\u00f3n del compuesto al cabozantinib en la segunda y tercera l\u00edneas de terapia. Se incluyen 444 pacientes sin tratamiento previo con cabozantinib, cuya finalizaci\u00f3n est\u00e1 prevista para 2022. Desgraciadamente, en un an\u00e1lisis publicado en enero de 2021, no se alcanz\u00f3 el objetivo primario de SLP. Sin embargo, si el perfil de seguridad es bueno, el ensayo continuar\u00e1, especialmente para probar el telaglenastat en otras entidades como el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas no peque\u00f1as.<\/p>\n

Volver a las ra\u00edces: Interleucina-2<\/h2>\n

La interleucina-2 (IL-2) est\u00e1 experimentando actualmente un renacimiento como opci\u00f3n terap\u00e9utica potencial en el carcinoma de c\u00e9lulas renales. Incluso en los estudios originales sobre la aldesleucina de los a\u00f1os 80, se mostraba a menudo una duraci\u00f3n de la respuesta impresionantemente larga. Sin embargo, las tasas de respuesta al tratamiento fueron bajas y la sustancia result\u00f3 ser t\u00f3xica. La tasa de mortalidad fue del 4%, debido en particular al s\u00edndrome de fuga capilar desencadenado por la IL-2 [4]. En la actualidad, varias modificaciones de la IL-2 deber\u00edan evitar estos efectos negativos y aumentar la tasa de respuesta. Por ejemplo, se puede evitar la uni\u00f3n de la cadena \u03b1, lo que provoca menos efectos secundarios y una mayor proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas T efectoras, mientras que se producen menos c\u00e9lulas T reguladoras.<\/p>\n

En la actualidad, se est\u00e1 desarrollando un colorido ramillete de candidatos a IL-2 de diversas empresas (Tab. 2 <\/span>). La bempegaldesleucina, que se est\u00e1 investigando actualmente en el estudio de fase III PIVOT-09, es la que cuenta con m\u00e1s datos. Est\u00e1 destinado a su uso en el melanoma, el carcinoma de c\u00e9lulas renales y el c\u00e1ncer de vejiga. En combinaci\u00f3n con nivolumab, la tasa de respuesta en los primeros estudios de un ensayo de fase I fue del 71,4% en la primera l\u00ednea de terapia, mientras que segu\u00eda siendo del 28,6% en la segunda l\u00ednea [5]. Otros ejemplos de modificaciones qu\u00edmicas de la IL-2 son la nemvaleucina \u03b1 y la SAR444245, que se est\u00e1n probando en ensayos de fase II para su uso en tumores s\u00f3lidos.<\/p>\n

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Quintaesencia<\/h2>\n

Aunque a\u00fan est\u00e1n por ver los datos a m\u00e1s largo plazo sobre el uso de inhibidores de HIF2\u03b1, IL-2, conjugados de anticuerpos y f\u00e1rmacos e inhibidores del metabolismo de la glutamina en el carcinoma de c\u00e9lulas renales de c\u00e9lulas claras, y todav\u00eda quedan algunos obst\u00e1culos por superar antes de su uso cl\u00ednico generalizado, algo est\u00e1 ocurriendo en la l\u00ednea de investigaci\u00f3n. En concreto, el bloqueo de HIF2\u03b1 se ha mostrado prometedor en ensayos cl\u00ednicos. Sin embargo, estos \u00e9xitos no pueden ocultar el hecho de que a\u00fan faltan opciones espec\u00edficas, especialmente para los subtipos papilar, crom\u00f3fobo y medular, seg\u00fan , y es necesario identificar dianas adecuadas.<\/p>\n

\nFuente: Presentaci\u00f3n “Nuevos objetivos y nuevas terapias prometedoras para el c\u00e1ncer renal”, Howard Burries, reuni\u00f3n anual de la Asociaci\u00f3n Americana para la Investigaci\u00f3n del C\u00e1ncer (AACR), 09.-14.04.2021, realizaci\u00f3n virtual<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Bauer TM: El inhibidor oral de HIF-2 \u03b1 MK-6482 en pacientes con carcinoma de c\u00e9lulas renales (CCR) de c\u00e9lulas claras avanzado: Seguimiento actualizado de un estudio de fase I\/II2021; Presentaci\u00f3n, American Society of Clinical Oncology (ASCO) Genitourinary Cancers Symposium, 11-13.02.2021.<\/li>\n
  2. Choueiri TK: Estudio de fase 2 del inhibidor oral del factor 2\u03b1 inducible por hipoxia (HIF-2\u03b1) MK-6482 en combinaci\u00f3n con cabozantinib en pacientes con carcinoma avanzado de c\u00e9lulas renales claras (ccRCC); presentaci\u00f3n, Simposio sobre c\u00e1nceres genitourinarios de la Sociedad Americana de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica (ASCO), 11-13 feb 2021.<\/li>\n
  3. Meric-Bernstam F, et al.: CB-839, un inhibidor de la glutaminasa, en combinaci\u00f3n con cabozantinib en pacientes con c\u00e1ncer de c\u00e9lulas renales metast\u00e1sico (CCRm) de c\u00e9lulas claras y papilar: Resultados de un estudio de fase I. Revista de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica. 2019; 37(7_suppl): 549.<\/li>\n
  4. Fyfe G, et al: Resultados del tratamiento de 255 pacientes con carcinoma metast\u00e1sico de c\u00e9lulas renales que recibieron altas dosis de interleucina-2 recombinante. J Clin Oncol. 1995; 13(3): 688-696.<\/li>\n
  5. Diab A, et al: Bempegaldesleukin (NKTR-214) plus Nivolumab in Patients with Advanced Solid Tumours: Phase I Dose-Escalation Study of Safety, Efficacy, and Immune Activation (PIVOT-02). Cancer Discov. 2020; 10(8): 1158-1173.<\/li>\n
  6. Choueiri T: Actualizaci\u00f3n sobre el c\u00e1ncer renal avanzado – “Una mirada al futuro”. Presentaci\u00f3n, 21\u00aa REUNI\u00d3N ANUAL DE LA SOCIEDAD DE ONCOLOG\u00cdA UROL\u00d3GICA (SUO); Washington, DC, diciembre de 2020.<\/li>\n
  7. www.clinicaltrials.gov (\u00faltima consulta: 16.04.2021)<\/li>\n
  8. Mullard A: Devolver a la IL-2 su gloria en la inmunoterapia del c\u00e1ncer. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20(3): 163-165.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(3): 18-21 (publicado el 17.6.21, antes de impresi\u00f3n).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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