{"id":328934,"date":"2021-05-26T02:00:00","date_gmt":"2021-05-26T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/un-retrato-de-una-enfermedad-polifacetica\/"},"modified":"2021-05-26T02:00:00","modified_gmt":"2021-05-26T00:00:00","slug":"un-retrato-de-una-enfermedad-polifacetica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/un-retrato-de-una-enfermedad-polifacetica\/","title":{"rendered":"Un retrato de una enfermedad polifac\u00e9tica"},"content":{"rendered":"

La introducci\u00f3n de nuevos f\u00e1rmacos ha mejorado constantemente el pron\u00f3stico de los pacientes con mieloma m\u00faltiple en los \u00faltimos a\u00f1os. Tambi\u00e9n se han ampliado los diagn\u00f3sticos, en particular mediante an\u00e1lisis citogen\u00e9ticos, que permiten una estratificaci\u00f3n m\u00e1s precisa del riesgo. No obstante, la tasa de supervivencia a 5 a\u00f1os en el estadio III es s\u00f3lo del 40%, por lo que a\u00fan hay margen para la innovaci\u00f3n.<\/strong><\/p>\n

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Como linfoma de c\u00e9lulas B con proliferaci\u00f3n monoclonal de c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas en la m\u00e9dula \u00f3sea, el mieloma m\u00faltiple (MM) es una enfermedad extremadamente heterog\u00e9nea. Aunque alrededor de una cuarta parte de los afectados son asintom\u00e1ticos en el momento del diagn\u00f3stico, tambi\u00e9n hay cursos agudos con r\u00e1pida destrucci\u00f3n \u00f3sea, disfunci\u00f3n renal pronunciada, fatiga, hipercalcemia y tendencia a la infecci\u00f3n [1]. A medida que la poblaci\u00f3n envejece, aumenta el n\u00famero de nuevos casos, la mayor\u00eda de los cuales se producen entre los 70 y los 80 a\u00f1os. El mieloma m\u00faltiple sigue siendo una enfermedad rara, con una incidencia de unos 6 casos por cada 100.000 habitantes en hombres y 4 casos por cada 100.000 habitantes en mujeres, pero cabe esperar un aumento del n\u00famero de casos en un tercio para 2040 debido \u00fanicamente al cambio en las estructuras de edad [2,3]. Por lo tanto, en el futuro seguir\u00e1n aumentando los requisitos para una gesti\u00f3n eficaz con opciones terap\u00e9uticas efectivas y diagn\u00f3sticos orientados a objetivos espec\u00edficos.<\/p>\n

Una mirada a la fisiopatolog\u00eda<\/h2>\n

En el mieloma m\u00faltiple, las c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas malignas producen inmunoglobulinas monoclonales completas o incompletas. Pueden detectarse como cadenas ligeras clonalmente aumentadas en suero y orina y tambi\u00e9n llevan el nombre de “paraprote\u00edna”. En la electroforesis de prote\u00ednas s\u00e9ricas, aparecen en forma del famoso “gradiente M”. La elevada concentraci\u00f3n de estas inmunoglobulinas puede provocar diversos s\u00edntomas, como la amiloidosis AL, debido al dep\u00f3sito de prote\u00ednas mal plegadas. Adem\u00e1s, puede producirse un s\u00edndrome de hiperviscosidad y -mucho m\u00e1s frecuentemente- un deterioro de la funci\u00f3n renal. Esto se debe a que el aumento de cadenas ligeras se filtra glomerularmente y a menudo no puede reabsorberse por completo en los t\u00fabulos. Esto provoca la excreci\u00f3n en la orina, la llamada “proteinuria de Bence-Jones”. Adem\u00e1s, las paraprote\u00ednas se acumulan en los glom\u00e9rulos y precipitan en el t\u00fabulo distal al unirse a la prote\u00edna Tamm-Horsfall producida por las c\u00e9lulas epiteliales tubulares. Hallazgos: Glomeruloesclerosis y nefropat\u00eda por cilindros [4].<\/p>\n

Otros s\u00edntomas del mieloma m\u00faltiple surgen principalmente del desplazamiento de la hematopoyesis normal y de la destrucci\u00f3n de los huesos. Estos mecanismos provocan dolor \u00f3seo, fracturas patol\u00f3gicas, hipercalcemia, anemia y susceptibilidad a las infecciones, entre otras cosas [1]. A menudo, las quejas de los afectados son inespec\u00edficas, por lo que no es raro que pasen varios meses antes de que se realice un diagn\u00f3stico correcto.<\/p>\n

La gen\u00e9tica del mieloma m\u00faltiple es tan variada como su aspecto cl\u00ednico. Las trisom\u00edas se encuentran en alrededor del 40% de los pacientes. Tambi\u00e9n son frecuentes las translocaciones que afectan al locus de la cadena pesada de inmunoglobulina (IgH) en el cromosoma 14q32. Junto con las trisom\u00edas, pertenecen a las alteraciones gen\u00e9ticas primarias y pueden detectarse ya en las fases preliminares de la enfermedad [5]. A medida que la enfermedad progresa, se a\u00f1aden aberraciones gen\u00e9ticas secundarias como el del(1p) o las mutaciones RAS, que configuran la cl\u00ednica, la respuesta a la terapia y el pron\u00f3stico [3,6].<\/p>\n

La conclusi\u00f3n es que la etiolog\u00eda del mieloma m\u00faltiple no est\u00e1 clara. La agrupaci\u00f3n familiar es poco frecuente y los factores de riesgo siguen sin estar claros [3]. La enfermedad suele desarrollarse a partir de una gammapat\u00eda monoclonal de significado desconocido (GMSI) [7]. Si existe este estadio preliminar, el riesgo de progresi\u00f3n a mieloma m\u00faltiple u otra enfermedad linfoproliferativa que requiera tratamiento es de aproximadamente un 1% al a\u00f1o [8]. Sin embargo, no se ha establecido una detecci\u00f3n precoz de los precursores, ya que esto a\u00fan no ha supuesto una mejora significativa del pron\u00f3stico [3].<\/p>\n

Diagn\u00f3stico en transici\u00f3n<\/h2>\n

En la actualidad, para el diagn\u00f3stico del mieloma<\/em> m\u00faltiple se utilizan principalmente los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma<\/em> (resumen 1) <\/span>[3,9]. La enfermedad se clasifica seg\u00fan el tipo de paraprote\u00edna, siendo los mielomas IgG e IgA los m\u00e1s comunes. Si s\u00f3lo se forman inmunoglobulinas incompletas, es decir, cadenas ligeras, se habla de “mieloma de cadenas ligeras”. Estos representan aproximadamente una quinta parte de los casos [3].<\/p>\n

Adem\u00e1s de la anamnesis, la exploraci\u00f3n f\u00edsica, el hemograma y el laboratorio, una TC de cuerpo entero de dosis baja y una punci\u00f3n de m\u00e9dula \u00f3sea tambi\u00e9n forman parte del diagn\u00f3stico inicial. El diagn\u00f3stico por imagen se utiliza para detectar la oste\u00f3lisis y la osteopenia [3]. En caso necesario, puede ampliarse con un examen de IRM para una diferenciaci\u00f3n m\u00e1s precisa de los focos \u00f3seos y para el diagn\u00f3stico de las manifestaciones extramedulares. Esto puede ser especialmente \u00fatil para diferenciar el mieloma latente [10]. Las exploraciones FDG-PET tambi\u00e9n pueden proporcionar informaci\u00f3n sobre los focos extramedulares y la respuesta terap\u00e9utica, pero actualmente no forman parte de las investigaciones est\u00e1ndar [11]. Si se sospecha una afectaci\u00f3n extramedular o si se presentan s\u00edntomas neurol\u00f3gicos, debe solicitarse una resonancia magn\u00e9tica de regiones espec\u00edficas como muy tarde antes de iniciar la terapia. La ecocardiograf\u00eda tambi\u00e9n est\u00e1 indicada si se sospecha de amiloidosis cardiaca [3].<\/p>\n

Cada vez m\u00e1s, los diagn\u00f3sticos gen\u00e9ticos desempe\u00f1an un papel importante en el tratamiento del mieloma m\u00faltiple. Los an\u00e1lisis sobre del(17p), t(4; 14) y t(14; 16) corresponden hoy en d\u00eda al trabajo m\u00ednimo [3]. Estos cambios gen\u00e9ticos se asocian a un pron\u00f3stico significativamente peor. Otras aberraciones y tambi\u00e9n las puntuaciones pron\u00f3sticas basadas en la expresi\u00f3n g\u00e9nica son relevantes desde el punto de vista del pron\u00f3stico, pero en la actualidad (todav\u00eda) no son predictivas de terapias espec\u00edficas [6,12].<\/p>\n

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Clasificaci\u00f3n para evaluar el pron\u00f3stico<\/h2>\n

La estadificaci\u00f3n del mieloma m\u00faltiple desempe\u00f1a un papel importante a la hora de estimar el pron\u00f3stico y evaluar la terapia m\u00e1s adecuada. La clasificaci\u00f3n seg\u00fan Salmon y Durie, que se ha utilizado durante mucho tiempo, ha quedado obsoleta. En su lugar se utiliza el Sistema Internacional Revisado de Estadificaci\u00f3n<\/em> (R-ISS) del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma <\/em>(IMWG) (Tab. 1)<\/span> [12]. Bas\u00e1ndose en esta estadificaci\u00f3n, los individuos afectados se dividen en tres grupos pron\u00f3sticos, teniendo en cuenta la alb\u00famina s\u00e9rica, la beta 2-microglobulina, la LDH y las aberraciones citogen\u00e9ticas.<\/p>\n

La presencia de enfermedad residual m\u00ednima (ERM<\/em> ) tras la terapia tambi\u00e9n tiene importancia pron\u00f3stica. Est\u00e1 presente en la gran mayor\u00eda de los pacientes incluso despu\u00e9s de alcanzar una remisi\u00f3n completa seg\u00fan los criterios actuales y se correlaciona con un peor pron\u00f3stico [13]. Dado que los an\u00e1lisis de ERM a\u00fan no tienen ning\u00fan valor predictivo para la terapia posterior, actualmente no son un est\u00e1ndar en los ex\u00e1menes de seguimiento [3].<\/p>\n

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La terapia de primera l\u00ednea de un vistazo<\/h2>\n

Adem\u00e1s de los cursos sintom\u00e1ticos y los denominados criterios CRAB (hipercalcemia – C, insuficiencia renal – R, anemia – A y afectaci\u00f3n \u00f3sea – B), tambi\u00e9n existen otros par\u00e1metros radiol\u00f3gicos y serol\u00f3gicos que, seg\u00fan los criterios del IMWG, representan indicaciones para el inicio de la terapia. Entre ellos se incluyen la evidencia de biomarcadores definitorios de mieloma, un contenido de c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas clonales en la m\u00e9dula \u00f3sea de >60%, un cociente de cadenas ligeras libres en suero de >100 (cadena ligera afectada\/no afectada) y lesiones focales de m\u00e1s de 1 cm en la IRM [3].<\/p>\n

Si existe una indicaci\u00f3n de terapia, se distingue principalmente entre los pacientes aptos para un trasplante de c\u00e9lulas madre y los que deben ser tratados sin terapia de dosis altas debido a comorbilidades. Si el trasplante no es una opci\u00f3n, pueden utilizarse diversas combinaciones de dos y tres f\u00e1rmacos en el tratamiento farmacol\u00f3gico. Los pacientes afectados con insuficiencia renal, alta actividad de la enfermedad y citogen\u00e9tica desfavorable deben recibir preferentemente terapia con bortezomib como componente [3]. Otros agentes que se utilizan son la ciclofosfamida, el melfal\u00e1n, la lenalidomida y los esteroides. Desgraciadamente, s\u00f3lo se compararon directamente algunos de los esquemas comunes. En general, las combinaciones de tres sustancias con un inhibidor del proteasoma, un inmunomodulador y un esteroide parecen ser superiores a las combinaciones duales. Por lo tanto, si el estado general es bueno, son preferibles [3].<\/p>\n

Si se dispone de un trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre, es el tratamiento de elecci\u00f3n en la primera l\u00ednea terap\u00e9utica. Hasta ahora, ning\u00fan nuevo f\u00e1rmaco ha podido igualar al trasplante en cuanto a tasa de remisi\u00f3n, profundidad de la respuesta y supervivencia sin progresi\u00f3n [14,15]. Los efectos adversos de la terapia con dosis altas son un factor limitante para la indicaci\u00f3n del trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre. Esto requiere una buena funci\u00f3n org\u00e1nica y la ausencia de comorbilidades significativas [16]. Hace s\u00f3lo unos a\u00f1os, se recomendaba la terapia de inducci\u00f3n con vincristina-antraciclina. Desde entonces, esto se ha sustituido por terapias combinadas con los nuevos f\u00e1rmacos talidomida, bortezomib y lenalidomida, que dan lugar a tasas de respuesta significativamente mejores. Tambi\u00e9n en este caso, los datos sobre la comparaci\u00f3n directa de las diferentes terapias combinadas son desgraciadamente limitados; las remisiones completas se alcanzan en un 20-40% de los casos [3]. En la actualidad, la elecci\u00f3n de la terapia de inducci\u00f3n se basa principalmente en factores individuales del paciente, los efectos secundarios y la disponibilidad del f\u00e1rmaco.<\/p>\n

El trasplante de c\u00e9lulas madre tras la terapia de inducci\u00f3n puede realizarse como trasplante \u00fanico o en t\u00e1ndem. En este \u00faltimo caso, se realiza un segundo trasplante aut\u00f3logo en un plazo de seis meses. Esto conduce a una prolongaci\u00f3n de la supervivencia libre de progresi\u00f3n, y en los pacientes en estadio III R-ISS se observ\u00f3 una mayor supervivencia global adem\u00e1s de una mayor supervivencia libre de progresi\u00f3n [17]. Sin embargo, tambi\u00e9n debe tenerse en cuenta el aumento de la toxicidad de una segunda terapia con dosis altas. Actualmente, se recomienda el trasplante en t\u00e1ndem para los pacientes del grupo III de R-ISS y para aquellos con citogen\u00e9tica de alto riesgo, teniendo en cuenta diversos an\u00e1lisis de subgrupos y a largo plazo [3]. Por supuesto, debe garantizarse la presencia de un n\u00famero suficiente de c\u00e9lulas madre aut\u00f3logas conservadas. En la actualidad, se utiliza melfal\u00e1n 200 mg\/m2 para la terapia de dosis alta [18]. Los reg\u00edmenes de acondicionamiento alternativos que utilizan ciclofosfamida y\/o irradiaci\u00f3n corporal total ya no se recomiendan debido a su mayor toxicidad. La terapia \u00f3ptima con dosis altas tambi\u00e9n sigue siendo actualmente objeto de diversos estudios; una administraci\u00f3n adicional de busulf\u00e1n no condujo a una prolongaci\u00f3n de la supervivencia global. Por desgracia, la adici\u00f3n de bortezomib tampoco result\u00f3 eficaz [19]. No existen datos concluyentes sobre la aplicaci\u00f3n de una terapia de consolidaci\u00f3n tras un trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre; \u00e9sta puede ser especialmente \u00fatil en pacientes con una respuesta sub\u00f3ptima tras el trasplante o con una citogen\u00e9tica de alto riesgo [20].<\/p>\n

Las recomendaciones para la terapia de mantenimiento son m\u00e1s claras. Tras a\u00f1os de no recomendarse, ahora es una parte importante del est\u00e1ndar terap\u00e9utico, gracias a los nuevos f\u00e1rmacos. As\u00ed, el bortezomib o la lenalidomida se utilizan en el grupo de alto riesgo y la lenalidomida en el de riesgo est\u00e1ndar. Y lo mismo ocurre con la respuesta completa [3,19,21].<\/p>\n

Un factor terap\u00e9utico importante que no debe olvidarse, independientemente del estado del trasplante, es la osteoprotecci\u00f3n. Especialmente en casos de afectaci\u00f3n \u00f3sea y durante la terapia con glucocorticoides, deben utilizarse bifosfonatos o -sobre todo en casos de insuficiencia renal- denosumab para prevenir mejor la p\u00e9rdida \u00f3sea. El zolendronato se considera el bifosfonato de primera elecci\u00f3n para el mieloma m\u00faltiple [3].<\/p>\n

\u00bfY en caso de progresi\u00f3n o recidiva?<\/h2>\n

Las progresiones y reca\u00eddas tras la terapia de primera l\u00ednea constituyen un reto importante en el mieloma m\u00faltiple. Entre otras cosas, porque la poblaci\u00f3n de pacientes es a\u00fan m\u00e1s heterog\u00e9nea con las l\u00edneas de terapia posteriores. Las personas afectadas han recibido diferentes tratamientos y han tenido diferentes experiencias. La elecci\u00f3n de los f\u00e1rmacos se basa, entre otras cosas, en la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento de primera l\u00ednea. As\u00ed, si la experiencia de primera l\u00ednea es buena, se puede utilizar un f\u00e1rmaco de la misma clase de sustancia en el tratamiento de segunda l\u00ednea. Sin embargo, en caso de baja eficacia o mala tolerabilidad, est\u00e1 indicado un cambio de clase de f\u00e1rmaco. En la actualidad, hay abundancia de nuevos f\u00e1rmacos y combinaciones de f\u00e1rmacos. En funci\u00f3n de la presentaci\u00f3n cl\u00ednica, las terapias previas y las comorbilidades, puede seleccionarse as\u00ed una amplia gama de sustancias y secuencias [3].<\/p>\n

Mientras que las reca\u00eddas tempranas y tard\u00edas se tratan preferentemente con un trasplante de c\u00e9lulas madre, existen diversos reg\u00edmenes terap\u00e9uticos para el resto de reca\u00eddas y para las contraindicaciones del trasplante. \u00c9stos se basan en inhibidores del proteasoma o en inmunomoduladores y constan de dos o tres sustancias activas (resumen 2) <\/span>. En este caso tambi\u00e9n se utiliza el anticuerpo anti-CD38 daratumumab. En general, las combinaciones triples son m\u00e1s eficaces que las dobles, pero tambi\u00e9n hay que tener en cuenta m\u00e1s toxicidades [3,19].<\/p>\n

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Con la creciente investigaci\u00f3n de nuevos agentes activos para la terapia del mieloma m\u00faltiple, se han logrado algunos \u00e9xitos en los \u00faltimos a\u00f1os, sobre todo en la terapia de mantenimiento y en las l\u00edneas de tratamiento avanzadas. Sin embargo, el pron\u00f3stico en el grupo de alto riesgo y en la enfermedad recurrente sigue siendo desfavorable en la actualidad. Gracias al an\u00e1lisis citogen\u00e9tico cada vez m\u00e1s extendido, ya es posible una mejor estratificaci\u00f3n del riesgo. Esto hace albergar esperanzas de que en el futuro se disponga no s\u00f3lo de opciones diagn\u00f3sticas, sino potencialmente de opciones terap\u00e9uticas m\u00e1s espec\u00edficas.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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     <\/p>\n

    InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2021; 9(2): 22-26<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    La introducci\u00f3n de nuevos f\u00e1rmacos ha mejorado constantemente el pron\u00f3stico de los pacientes con mieloma m\u00faltiple en los \u00faltimos a\u00f1os. Tambi\u00e9n se han ampliado los diagn\u00f3sticos, en particular mediante an\u00e1lisis…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":106406,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Mieloma m\u00faltiple","footnotes":""},"category":[11478,11321,11336,11552],"tags":[14175,13914,11810],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-328934","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacion-continua","category-hematologia","category-oncologia","category-rx-es","tag-diagnostico-es-2","tag-mieloma-multiple","tag-terapia-es","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-28 09:46:09","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/328934","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=328934"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/328934\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/106406"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=328934"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=328934"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=328934"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=328934"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}