{"id":329066,"date":"2021-05-14T14:00:00","date_gmt":"2021-05-14T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/primera-sustancia-dirigida-para-la-mutacion-kras-e-inmunoterapia-biespecifica\/"},"modified":"2021-05-14T14:00:00","modified_gmt":"2021-05-14T12:00:00","slug":"primera-sustancia-dirigida-para-la-mutacion-kras-e-inmunoterapia-biespecifica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/primera-sustancia-dirigida-para-la-mutacion-kras-e-inmunoterapia-biespecifica\/","title":{"rendered":"Primera sustancia dirigida para la mutaci\u00f3n KRAS e inmunoterapia biespec\u00edfica"},"content":{"rendered":"

Mientras que las terapias dirigidas para el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico (CPNM) han ido en aumento durante a\u00f1os, sigue faltando una opci\u00f3n de este tipo para los tumores con mutaci\u00f3n KRAS<\/em>. El inhibidor de mol\u00e9cula peque\u00f1a Sotorasib, dirigido contra el KRASG12C, podr\u00eda colmar pronto esta laguna. Tambi\u00e9n hay algo en marcha para el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas peque\u00f1as (CPCP). En este caso, la atenci\u00f3n se centra, entre otras cosas, en la inmunoterapia con los llamados “captadores biespec\u00edficos de c\u00e9lulas T”<\/em> (BiTE).<\/strong><\/p>\n

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M\u00e1s del 10% de todos los casos de c\u00e1ncer y un buen 20% de todas las muertes asociadas a neoplasias se deben al c\u00e1ncer de pulm\u00f3n. O para decirlo de forma m\u00e1s v\u00edvida: cada 18 segundos muere una persona de esta enfermedad en todo el mundo, 1200 de ellas cada d\u00eda en Europa. Aunque en los \u00faltimos a\u00f1os se han logrado algunos \u00e9xitos en la terapia, a\u00fan queda mucho margen para la innovaci\u00f3n. No s\u00f3lo existe una gran necesidad de nuevos enfoques diagn\u00f3sticos y terap\u00e9uticos, sino que tambi\u00e9n urge mejorar su aplicaci\u00f3n en la pr\u00e1ctica.<\/p>\n

KRAS<\/em> como diana terap\u00e9utica<\/h2>\n

Las alteraciones gen\u00e9ticas est\u00e1n muy extendidas en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n (Fig. 1) <\/span>. En todos los subtipos, la prote\u00edna G KRAS<\/em> representa la mol\u00e9cula potencialmente atacable mutada con mayor frecuencia. Por ejemplo, alrededor del 27% de todos los adenocarcinomas de pulm\u00f3n presentan una mutaci\u00f3n del gen KRAS<\/em>. Sin embargo, mientras que otras mutaciones, como las de los genes<\/em> EGFR<\/em> y ALK<\/em>, ya son objeto de tratamiento terap\u00e9utico, KRAS<\/em> se ha considerado durante mucho tiempo una “diana imposible de combatir”. En particular, el peque\u00f1o tama\u00f1o, la superficie lisa y la ausencia de bolsas de uni\u00f3n adecuadas dificultan el ataque selectivo.<\/p>\n

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Con el desarrollo del inhibidor de mol\u00e9cula peque\u00f1a Sotorasib, se consigui\u00f3 por primera vez un bloqueo cl\u00ednicamente aplicable de las prote\u00ednas KRAS<\/em> con mutaci\u00f3n G12C<\/em>. Alrededor del 50% de los CPNM con mutaci\u00f3n KRAS<\/em> son portadores de este subtipo de la mutaci\u00f3n. El nuevo compuesto se une de forma selectiva e irreversible a la diana que hasta ahora se cre\u00eda imposible y ha iniciado as\u00ed, en cierta medida, un cambio de paradigma en la terapia dirigida, no s\u00f3lo en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n. Desde que se administr\u00f3 la primera dosis en 2018, ya se han publicado algunos resultados prometedores de ensayos cl\u00ednicos. Por ejemplo, en el ensayo de fase II CodeBreaK 100, que incluy\u00f3 a 126 pacientes con al menos una terapia previa, se observ\u00f3 un control de la enfermedad en m\u00e1s del 80% de los casos cuando se administr\u00f3 monoterapia con soterasib, y tres pacientes incluso experimentaron una respuesta completa. En 43 pacientes, el volumen tumoral disminuy\u00f3 al menos un 30%. La respuesta media dur\u00f3 diez meses y fue detectable al cabo de 1,4 meses. En el momento del corte de los datos, el 43% de los respondedores segu\u00edan en tratamiento con soterasib. La mediana de la supervivencia libre de progresi\u00f3n (SLP) tambi\u00e9n result\u00f3 convincente en el an\u00e1lisis de los datos. Fueron 6,8 meses bajo tratamiento con Sotorasib.<\/p>\n

En comparaci\u00f3n con las opciones anteriores en la terapia de segunda l\u00ednea para esta poblaci\u00f3n de pacientes, la nueva sustancia representa una alternativa significativamente mejor seg\u00fan los datos actuales. Con los reg\u00edmenes de tratamiento actuales, la supervivencia libre de progresi\u00f3n tras el fracaso de la terapia de primera l\u00ednea es de unos 4,5 meses, con tasas de respuesta de un m\u00e1ximo del 20% a la segunda l\u00ednea de terapia. Hasta ahora, el sororasib no s\u00f3lo ha suscitado esperanzas en el \u00e1mbito de la eficacia, sino tambi\u00e9n en el de la seguridad y la tolerancia. Las reacciones adversas al f\u00e1rmaco notificadas fueron en general leves y no se produjeron muertes a causa de la medicaci\u00f3n. S\u00f3lo el 7,1% de los pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a los efectos secundarios. Aqu\u00ed, la atenci\u00f3n se centr\u00f3 principalmente en la diarrea y las n\u00e1useas. Adem\u00e1s, en algunos casos se produjeron aumentos de las enzimas hep\u00e1ticas y fatiga.<\/p>\n

Actualmente se est\u00e1n llevando a cabo numerosos ensayos cl\u00ednicos para la aplicaci\u00f3n del nuevo agente, tanto en l\u00edneas avanzadas de terapia como en primera l\u00ednea (Tab. 1)<\/span>. Hasta ahora, el soterasib es el inhibidor de KRASG12C<\/em> m\u00e1s ampliamente estudiado. Se esperan nuevos datos este mismo a\u00f1o, en particular del ensayo de fase Ib CodeBreaK 101 para su uso como terapia combinada de primera l\u00ednea en CPNM y c\u00e1ncer colorrectal. Ya se ha presentado a la Agencia Europea del Medicamento (EMA) una solicitud de aprobaci\u00f3n para el tratamiento de segunda l\u00ednea del CPNM avanzado con mutaci\u00f3n en KRASG12C<\/em>.<\/p>\n

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Esperanza tranquila tambi\u00e9n para la peque\u00f1a c\u00e9lula<\/h2>\n

Al igual que en la ausencia de mutaciones dirigidas en el CPNM, los f\u00e1rmacos oncol\u00f3gicos dirigidos no desempe\u00f1an actualmente ning\u00fan papel en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas peque\u00f1as (CPCP). Este tipo de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n representa alrededor del 13% de todos los casos y sigue teniendo un pron\u00f3stico desfavorable. Durante m\u00e1s de cuarenta a\u00f1os, la quimioterapia ha sido el centro del tratamiento; los enfoques inmunoterap\u00e9uticos no han resultado convincentes hasta ahora. Sin embargo, esto podr\u00eda cambiar pronto con el desarrollo de anticuerpos biespec\u00edficos, los llamados “captadores biespec\u00edficos de c\u00e9lulas T”<\/em> (BiTE).<\/p>\n

La inmunoterapia con BiTEs se basa en la activaci\u00f3n del potencial citot\u00f3xico de las c\u00e9lulas T del propio organismo. Para ello, los captadores de c\u00e9lulas T<\/em> tienen dos dominios de anticuerpos variables: uno est\u00e1 dirigido contra un ant\u00edgeno tumoral y difiere seg\u00fan la entidad, el otro se une al CD3 en la superficie de las c\u00e9lulas T citot\u00f3xicas. Hasta ahora, m\u00e1s de 3000 pacientes ya han sido tratados con esta tecnolog\u00eda. Se est\u00e1 investigando a toda velocidad en el campo de las neoplasias malignas tanto hematol\u00f3gicas como s\u00f3lidas. Actualmente, el inter\u00e9s se centra en el uso en el carcinoma de pr\u00f3stata, el carcinoma pulmonar de c\u00e9lulas peque\u00f1as, el mieloma m\u00faltiple y el carcinoma g\u00e1strico. Tambi\u00e9n se est\u00e1n probando varios tratamientos combinados y secuenciales para prevenir posibles resistencias. En la actualidad, s\u00f3lo una terapia BiTE est\u00e1 aprobada en todo el mundo y en Suiza para el tratamiento de la leucemia linfobl\u00e1stica aguda: Blinatumomab (Blincyto\u00ae).<\/p>\n

En el carcinoma pulmonar de c\u00e9lulas peque\u00f1as, el dominio variable del BiTEs denominado AMG 757 se dirige contra la mol\u00e9cula de superficie DLL3, que est\u00e1 regulada al alza en las c\u00e9lulas malignas. Actualmente se est\u00e1n llevando a cabo ensayos de fase I. Los datos iniciales muestran una tasa de control de la enfermedad del 37% tras un seguimiento de once meses. Los datos a largo plazo est\u00e1n por ver, pero podr\u00eda haber alg\u00fan movimiento aqu\u00ed en un futuro pr\u00f3ximo en una zona que ha estado tranquila durante mucho tiempo.<\/p>\n

Comprobaci\u00f3n en el mundo real: normas desiguales, disponibilidad no garantizada<\/h2>\n

Por muy innovadoras, avanzadas y eficaces que sean las nuevas terapias, a menudo resulta dif\u00edcil aplicarlas en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria. Con enfoques terap\u00e9uticos m\u00e1s complejos, multitud de ensayos cl\u00ednicos y diversos biomarcadores, las exigencias en el tratamiento de los pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n son cada vez mayores. La enfermedad, que todav\u00eda se trata en muchos lugares sin pruebas gen\u00e9ticas m\u00e1s precisas, est\u00e1 adquiriendo cada vez m\u00e1s caras diferentes gracias a la identificaci\u00f3n de cada vez m\u00e1s objetivos que pueden utilizarse en la terapia. Debido a la percepci\u00f3n del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n como un patr\u00f3n de enfermedad heterog\u00e9neo desde el punto de vista histol\u00f3gico, gen\u00e9tico y fenot\u00edpico, est\u00e1n surgiendo a gran velocidad nuevas opciones terap\u00e9uticas. A menudo resulta dif\u00edcil integrarlas en la rutina cl\u00ednica, explica la Dra. Anne-Marie Baird, presidenta de la organizaci\u00f3n de pacientes Lung Cancer Europe<\/em> (LUCE). La medicina personalizada a\u00fan no se corresponde con la realidad en gran parte de Europa. As\u00ed, los avances positivos en el campo de las sustancias disponibles hoy en d\u00eda no sirven, por desgracia, a todos los afectados de lejos. Seg\u00fan esto, entre el 31 y el 50% de los pacientes en Europa no saben si se han sometido a pruebas de biomarcadores. Seg\u00fan Baird, existen diferencias regionales significativas no s\u00f3lo en el \u00e1mbito de los diagn\u00f3sticos est\u00e1ndar, sino tambi\u00e9n en la disponibilidad de medicamentos eficaces.<\/p>\n

Los r\u00e1pidos cambios en el panorama terap\u00e9utico del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n provocan desigualdades en la gesti\u00f3n y plantean muchas preguntas sobre el procedimiento \u00f3ptimo en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. A menudo no est\u00e1 claro qui\u00e9n debe someterse a qu\u00e9 pruebas y cu\u00e1ndo. Adem\u00e1s, elegir el f\u00e1rmaco adecuado y la mejor secuencia pueden ser grandes retos hoy en d\u00eda. Adem\u00e1s de ampliar el acceso al diagn\u00f3stico y la terapia, Baird cita como objetivos para los pr\u00f3ximos a\u00f1os la investigaci\u00f3n de marcadores predictivos s\u00f3lidos y el desarrollo de directrices claras sobre las pruebas gen\u00e9ticas. Si \u00e9stas pueden aplicarse, los pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n podr\u00edan beneficiarse pronto de terapias a\u00fan m\u00e1s potentes, idealmente con independencia de su lugar de residencia. Es muy posible que el soterasib y los BiTEs tambi\u00e9n desempe\u00f1en un papel en este sentido.<\/p>\n

Amgen Europa<\/em><\/p>\n

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Fuente:<\/p>\n

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  1. Reuni\u00f3n informativa para los medios “Transforming targeted lung cancer care”, 01.02.2021, Amgen Europe Corporate Affairs<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2021; 9(2): 30-31<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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