{"id":329217,"date":"2021-04-27T02:00:00","date_gmt":"2021-04-27T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/efectos-secundarios-neurologicos-asociados-a-los-inhibidores-de-puntos-de-control-inmunitarios\/"},"modified":"2023-01-12T14:10:04","modified_gmt":"2023-01-12T13:10:04","slug":"efectos-secundarios-neurologicos-asociados-a-los-inhibidores-de-puntos-de-control-inmunitarios","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/efectos-secundarios-neurologicos-asociados-a-los-inhibidores-de-puntos-de-control-inmunitarios\/","title":{"rendered":"Efectos secundarios neurol\u00f3gicos asociados a los inhibidores de puntos de control inmunitarios"},"content":{"rendered":"\n

Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios est\u00e1n encontrando un uso cada vez m\u00e1s generalizado en oncolog\u00eda, con algunos \u00e9xitos revolucionarios. Sin embargo, la activaci\u00f3n del sistema inmunitario tambi\u00e9n desencadena una amplia gama de efectos secundarios. Tambi\u00e9n se observan efectos secundarios neurol\u00f3gicos, poco frecuentes, pero entonces potencialmente graves. Entonces se necesita una buena gesti\u00f3n.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

En la terapia oncol\u00f3gica, los llamados inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) se han utilizado cada vez m\u00e1s en los \u00faltimos a\u00f1os y han supuesto un gran avance en la terapia de diversas neoplasias malignas, a veces con remisiones duraderas o permanentes. Las indicaciones se ampl\u00edan constantemente y se aprueban nuevas sustancias, de modo que los ICI se utilizan en la terapia de un n\u00famero cada vez mayor de tipos tumorales (Tabla 1)<\/span>.<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Los ICI son anticuerpos espec\u00edficos dirigidos contra los puntos de control inmunitarios. Ejemplos de estas mol\u00e9culas de punto de control son el receptor 1 de muerte celular programada (PD-1), el ligando PD-1 (PD-L1) o el ant\u00edgeno 4 de linfocitos T citot\u00f3xicos (CTLA-4) [1].<\/p>\n\n

En condiciones fisiol\u00f3gicas, los puntos de control inmunitario en la maduraci\u00f3n de las c\u00e9lulas T y B ocupan una posici\u00f3n clave para la autotolerancia y la modulaci\u00f3n del sistema inmunitario. As\u00ed, CTLA-4 tiene principalmente una funci\u00f3n inhibidora en el cebado de las c\u00e9lulas T, mientras que PD-1 y PD-L1, como par receptor\/ligando, desempe\u00f1an un papel inhibidor en la fase efectora, es decir, en el ataque de la c\u00e9lula T con un receptor de c\u00e9lulas T ya espec\u00edfico en la c\u00e9lula tumoral [2]. Las c\u00e9lulas tumorales utilizan estas mol\u00e9culas de punto de control para la invasi\u00f3n inmunitaria, activ\u00e1ndolas para inhibir el sistema inmunitario del propio organismo dirigido contra ellas. Por ejemplo, muchas c\u00e9lulas tumorales expresan PD-L1 y pueden utilizar este mecanismo para inhibir c\u00e9lulas T espec\u00edficas dirigidas contra las c\u00e9lulas tumorales uni\u00e9ndose a su receptor PD-1 y escapar a la destrucci\u00f3n por el propio sistema inmunitario del organismo. Esta evasi\u00f3n inmunitaria deber\u00eda evitarse bloqueando los receptores mencionados con ICI, promoviendo as\u00ed la respuesta inmunitaria antitumoral.<\/p>\n\n

Actualmente se est\u00e1 investigando sobre combinaciones de quimioterapia convencional, inhibidores de la tirosina quinasa, radioterapia e ICI, as\u00ed como sobre otros puntos de control como dianas o sobre la combinaci\u00f3n de diferentes ICI. Los estudios mostraron pruebas de un efecto sin\u00e9rgico de la radioterapia local seguida de la administraci\u00f3n sist\u00e9mica de ICI. Se supone que el tejido tumoral desintegrado por la radioterapia, con ant\u00edgenos liberados y neoant\u00edgenos espec\u00edficos del tumor, favorece el cebado de las c\u00e9lulas T y puede provocar as\u00ed una respuesta antitumoral sist\u00e9mica m\u00e1s potente [2].<\/p>\n\n

Sin embargo, debido a la activaci\u00f3n del sistema inmunitario mediada por la ICI, no es sorprendente que pueda desencadenarse una amplia gama de fen\u00f3menos autoinmunes (acontecimiento adverso relacionado con el sistema inmunitario; irAE) o que se desencadenen enfermedades autoinmunes y paraneopl\u00e1sicas ya existentes como efectos secundarios. Dependiendo del punto de control inhibido, se observaron irAEs en el 70-90%, la mayor\u00eda de los cuales fueron de gravedad leve (grado 1 o 2 seg\u00fan los CTCAE (Criterios Terminol\u00f3gicos Comunes para Efectos Adversos) [1]. Los \u00f3rganos m\u00e1s com\u00fanmente afectados por la irAE son el intestino, la piel, los pulmones, el h\u00edgado y los \u00f3rganos endocrinos. En cambio, las irAE neurol\u00f3gicas (nirAE), que pueden afectar al sistema nervioso central y perif\u00e9rico, a la placa terminal neuromuscular y a la musculatura, son poco frecuentes [3]. Debido al creciente uso de los ICI, los conocimientos sobre los nirAE aumentan continuamente, aunque la mayor parte de las pruebas obtenidas hasta el momento se han generado principalmente a trav\u00e9s de informes de casos, series de casos retrospectivas y metaan\u00e1lisis; hasta el momento faltan grandes estudios prospectivos sobre efectos secundarios. Por lo tanto, las frecuencias notificadas de nirAE difieren enormemente. Se observaron nirAEs de grado 1-2 en el 6-12%, nirAEs graves de grado 3-4 en el 0,1-1% de los pacientes tratados [4]. Las enfermedades autoinmunes preexistentes no parecen conllevar un riesgo significativamente mayor de desarrollar nuevos irAEs con el tratamiento con ICI [5]. Sin embargo, se trata de un tema controvertido debido a los a\u00fan muy limitados datos disponibles. Los irAEs bajo terapia con ICI se producen de media en las primeras 12 semanas tras el inicio de la terapia con ICI [6]. En casos individuales, sin embargo, la duraci\u00f3n puede variar enormemente, desde unos pocos d\u00edas despu\u00e9s de la primera administraci\u00f3n de ICI hasta m\u00e1s de un a\u00f1o despu\u00e9s del inicio de la terapia o incluso despu\u00e9s de que haya finalizado la administraci\u00f3n de ICI.<\/p>\n\n

Por supuesto, deben descartarse otros diagn\u00f3sticos diferenciales neurol\u00f3gicos por los medios diagn\u00f3sticos adecuados. Los posibles nirAE deben detectarse y tratarse precozmente, ya que son poco frecuentes pero a veces se asocian a una elevada morbilidad y mortalidad [7,8].<\/p>\n\n

Aqu\u00ed se ofrecer\u00e1 una visi\u00f3n general de los nirAEs conocidos en la actualidad. Las enfermedades asociadas a la ICI imitan en parte cuadros cl\u00ednicos neurol\u00f3gicos bien conocidos, pero se dan en combinaciones inusuales o representan un nuevo tipo de fen\u00f3meno. Sin embargo, la gravedad, el manejo terap\u00e9utico y la evoluci\u00f3n difieren considerablemente de los cuadros cl\u00ednicos neurol\u00f3gicos cl\u00e1sicos.<\/p>\n\n

Sistema nervioso perif\u00e9rico<\/h2>\n\n

La mayor\u00eda de las nirAEs afectan al sistema nervioso perif\u00e9rico [9]. Se observaron polineuropat\u00edas en aproximadamente el 3% de los pacientes tratados con ICI. Las neuropat\u00edas asociadas a la ICI pueden ser tanto axonales como desmielinizantes y presentan diferentes patrones de distribuci\u00f3n, entre los que se incluyen la mononeuropat\u00eda, la mononeuritis m\u00faltiple, la polineuropat\u00eda sim\u00e9trica, la neuropat\u00eda de fibras peque\u00f1as, la neuropat\u00eda auton\u00f3mica, la amiotrofia neur\u00e1lgica, la meningorradiculitis y la afectaci\u00f3n de los nervios craneales [10,11]. Tambi\u00e9n se han descrito polineuropat\u00edas perif\u00e9ricas vascul\u00edticas y mononeuritis m\u00faltiple positiva para p-ANCA (Fig. 1) <\/span>[12,13]. Dependiendo de la gravedad, debe considerarse la pausa de la ICI, la administraci\u00f3n de esteroides y\/o la separaci\u00f3n del plasma (para eliminar los anticuerpos que a\u00fan sean terap\u00e9uticamente eficaces). Sin embargo, a menudo s\u00f3lo hay s\u00edntomas leves, por lo que la terapia con ICI puede continuarse en funci\u00f3n del contexto general [9,10]. La respuesta de las neuropat\u00edas asociadas a ICI a los esteroides es buena.<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

El paradigma es una polineuropat\u00eda desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP), en la que el cuadro cl\u00e1sico de una disociaci\u00f3n citoalbuminosa con prote\u00ednas elevadas y bajo recuento celular es menos evidente en el LCR, sino que es caracter\u00edstica una leve pleocitosis (hasta 15 c\u00e9lulas\/\u03bcl) adem\u00e1s del aumento de prote\u00ednas [9]. Un curso cr\u00f3nico (CIDP) es raro. En caso de AIDP (s\u00edndrome similar al de Guillain-Barr\u00e9), la administraci\u00f3n de ICI debe interrumpirse de forma permanente y debe iniciarse la administraci\u00f3n de dosis altas de esteroides en combinaci\u00f3n con inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) o plasmaf\u00e9resis en vista de la amenaza potencial para la vida [14].<\/p>\n\n

Tambi\u00e9n se ha descrito una miositis dolorosa con paresia troncular como s\u00edntoma principal, especialmente bajo terapias anti-PD-1 [15]. A veces se producen de forma aislada, pero a menudo en combinaci\u00f3n con el s\u00edndrome miast\u00e9nico o una afecci\u00f3n similar a la AIDP. La miocarditis concomitante es frecuente y debe tenerse siempre en cuenta, ya que tiene una elevada mortalidad (alrededor de 1\/3 de los casos) [16]. Se conocen tanto la dermatomiositis como la polimiositis y la miositis necrotizante aguda con un fenotipo histopatol\u00f3gico caracter\u00edstico [9]. Hasta el momento no se han detectado anticuerpos paraneopl\u00e1sicos o autoinmunes espec\u00edficos. En la mayor\u00eda de los casos, la mejor\u00eda de los s\u00edntomas se produjo tras interrumpir la administraci\u00f3n de ICI y la inmunosupresi\u00f3n.<\/p>\n\n

La miastenia gravis, en un 60% con anticuerpos anti-AChR positivos, se diagnostic\u00f3 en alrededor del 0,1-0,2% de los pacientes en tratamiento con ICI [17]. Se vieron afectadas sobre todo las regiones ocular y bulbar, seguidas de las extremidades proximales. En una gran proporci\u00f3n, la creatina quinasa (CK) estaba elevada como signo de (cardio)miositis concomitante [15]. El curso era a menudo grave con una elevada mortalidad. En consecuencia, se recomienda la interrupci\u00f3n permanente de la ICI y de la terapia inmunosupresora. A diferencia de la miastenia gravis cl\u00e1sica, aqu\u00ed tambi\u00e9n se recomienda el uso precoz (bien supervisado) de dosis altas de esteroides debido a la buena respuesta [14]. Dado que los esteroides pueden provocar un empeoramiento temporal de la debilidad muscular con riesgo de insuficiencia respiratoria, debe considerarse la administraci\u00f3n de IGIV o la realizaci\u00f3n de plasmaf\u00e9resis antes de los esteroides [3]. La respuesta a la terapia sintom\u00e1tica con, por ejemplo, piridostigmina, es variable.<\/p>\n\n

Sistema nervioso central<\/h2>\n\n

Se observ\u00f3 encefalitis asociada en el 0,1-0,2% de los pacientes tratados con ICI. Los anticuerpos paraneopl\u00e1sicos como los anticuerpos anti-Ma-2, anti-Hu, anti-CASPR2 o anti-receptor NMDA se encontraron con frecuencia [18,19]. Los hallazgos patol\u00f3gicos en LCR con pleocitosis linfoc\u00edtica son t\u00edpicos, los hallazgos en RMN var\u00edan de poco destacables a hiperintensidades en T2 a casos aislados con captaci\u00f3n regional de contraste en el neurocr\u00e1neo [20]. La evoluci\u00f3n suele ser favorable cuando se interrumpe la administraci\u00f3n de ICI y se utilizan esteroides, aunque se han descrito evoluciones mortales [21,22].<\/p>\n\n

Los trastornos endocrinol\u00f3gicos se diagnostican en un 4,9-17% en el contexto de la hipofisitis, especialmente durante la terapia con el anticuerpo anti-CTLA-4 ipililumab a una dosis superior a 3 mg\/kg. A dosis m\u00e1s bajas, la incidencia es significativamente menor [23]. Como la reacci\u00f3n inmunitaria da\u00f1a r\u00e1pidamente la hip\u00f3fisis de forma irreversible, suele ser necesaria una sustituci\u00f3n hormonal a largo plazo. En consecuencia, la recomendaci\u00f3n terap\u00e9utica actual es sustituir las hormonas correspondientes, pasar el ICI y administrar corticoides s\u00f3lo en casos individuales, ya que esto rara vez conduce a una mejor\u00eda relevante [24].<\/p>\n\n

Especialmente bajo la inhibici\u00f3n de CTLA-4, se observ\u00f3 meningitis as\u00e9ptica en el 0,1-0,2% de los pacientes. Adem\u00e1s del aumento del recuento de c\u00e9lulas, a menudo se encontr\u00f3 un aumento de prote\u00ednas en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo en ausencia de detecci\u00f3n de pat\u00f3genos. Con el tratamiento con esteroides y la interrupci\u00f3n de la administraci\u00f3n de ICI, los s\u00edntomas suelen remitir [3].<\/p>\n\n

En casos individuales se han descrito exacerbaciones asociadas a la ICI de enfermedades inflamatorias preexistentes del SNC, como la esclerosis m\u00faltiple, as\u00ed como el desarrollo de novo de esclerosis m\u00faltiple. Sin embargo, la terapia puede realizarse bajo una estrecha vigilancia neurol\u00f3gica en la esclerosis m\u00faltiple [25,26]. Tambi\u00e9n se ha informado de neuromielitis \u00f3ptica mediada por anticuerpos de aquaporina-4 y de mielitis transversa seronegativa. Tambi\u00e9n se han descrito casos individuales de s\u00edndrome de tolosa-hunt asociado a ICI, neurosarcoidosis, s\u00edndromes similares al PRES o vasculitis del SNC [27,28].<\/p>\n\n

Resumen Recomendaci\u00f3n de terapia<\/h2>\n\n

Debido a la falta de datos prospectivos, las recomendaciones terap\u00e9uticas se basan en la experiencia de expertos y en informes de casos. Como norma general, el tratamiento con ICI debe interrumpirse inmediatamente en caso de irAE grave. Para los irAE m\u00e1s leves (grado 1-2), a menudo puede reanudarse la administraci\u00f3n de ICI. Se trata sobre todo de decisiones caso por caso, sopesando la gravedad del nirAE y el riesgo de progresi\u00f3n tumoral si se suspende la ICI. En los irAE no neurol\u00f3gicos, de los que se dispone de m\u00e1s datos debido a su mayor frecuencia, la respuesta a los esteroides suele ser buena. Esto tambi\u00e9n se aplica a nirAE. El grado de utilidad de una combinaci\u00f3n con inmunoglobulinas y\/o separaci\u00f3n plasm\u00e1tica depende de la gravedad del nirAE y del tipo de ICI (por ejemplo, monoterapia frente a terapia combinada). Sorprendentemente, los AIDP asociados a ICI suelen responder bien a los esteroides, en contraste con el s\u00edndrome de Guillain-Barr\u00e9 cl\u00e1sico. Debido a la larga semivida del ICI, de 2-4 semanas seg\u00fan el preparado, se recomienda administrar prednisolona a 0,5-2 mg\/kgKG, seg\u00fan la gravedad del nirAE, durante 2-4 semanas y luego disminuir lentamente la dosis de esteroides. Las recidivas de irAE al reducir los esteroides son frecuentes, por lo que \u00e9stos s\u00f3lo deben reducirse lentamente a lo largo de unas semanas [24]. Si los s\u00edntomas no son sensibles a los esteroides, pueden utilizarse inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) o plasmaf\u00e9resis [3]. Se necesitan estudios prospectivos para optimizar los reg\u00edmenes de tratamiento y seleccionar a los pacientes para las distintas opciones de tratamiento (monoterapia frente a terapia combinada). Una contribuci\u00f3n esencial a la seguridad terap\u00e9utica de estos pacientes, a menudo muy complejos y multim\u00f3rbidos, es la cooperaci\u00f3n interdisciplinar de neur\u00f3logos y onc\u00f3logos. Aqu\u00ed deben definirse personas de contacto concretas.<\/p>\n\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n\n
    \n
  • nirAEs como complicaciones raras pero potencialmente graves de la terapia con ICI.<\/li>\n\n\n\n
  • Cualquier tipo de enfermedad autoinmune posible como nirAE, que afecta m\u00e1s a menudo al sistema nervioso perif\u00e9rico.<\/li>\n\n\n\n
  • Dependiendo de la gravedad, interrupci\u00f3n terap\u00e9utica de ICI y\/o esteroides como terapia primaria.<\/li>\n<\/ul>\n\n

    Literatura:<\/p>\n\n

      \n
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    29. Rote Liste\u00ae Service GmbH Lista Roja. www.rote-liste.de. Consultado el 27 de febrero de 2021<\/li>\n<\/ol>\n\n

      InFo NEUROLOG\u00edA Y PSIQUIATR\u00cdA 2021; 19(2): 6-9.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios est\u00e1n encontrando un uso cada vez m\u00e1s generalizado en oncolog\u00eda, con algunos \u00e9xitos revolucionarios. Sin embargo, la activaci\u00f3n del sistema inmunitario tambi\u00e9n…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":105779,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Gesti\u00f3n de los efectos secundarios","footnotes":""},"category":[11408,22619,11478,11328,11336,11435,11552],"tags":[20684,20685,11758,20683],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-329217","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-farmacologia-y-toxicologia","category-formacion-cme","category-formacion-continua","category-neurologia","category-oncologia","category-psiquiatria-y-psicoterapia","category-rx-es","tag-efectos-secundarios-asociados-a-los-medicamentos","tag-efectos-secundarios-autoinmunes","tag-formacion-cme","tag-inhibidor-del-punto-de-control-inmunitario","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-07-13 17:07:47","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/329217","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=329217"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/329217\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":329229,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/329217\/revisions\/329229"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/105779"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=329217"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=329217"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=329217"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=329217"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}