{"id":329404,"date":"2021-04-16T02:00:00","date_gmt":"2021-04-16T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/inhibidores-de-la-btk-y-otras-esperanzas\/"},"modified":"2023-01-11T13:05:54","modified_gmt":"2023-01-11T12:05:54","slug":"inhibidores-de-la-btk-y-otras-esperanzas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/inhibidores-de-la-btk-y-otras-esperanzas\/","title":{"rendered":"Inhibidores de la BTK y otras esperanzas"},"content":{"rendered":"

La terapia de la leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (LLC) est\u00e1 experimentando actualmente r\u00e1pidos cambios. Cada vez m\u00e1s, la quimioinmunoterapia, habitual hasta ahora, est\u00e1 siendo sustituida por m\u00e9todos de tratamiento m\u00e1s espec\u00edficos. Adem\u00e1s de nuevos agentes activos como el inhibidor de la BTK acalabrutinib, tambi\u00e9n son objeto de estudios actuales diversas terapias combinadas y secuencias de tratamiento.<\/strong><\/p>\n

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Al ser la enfermedad leuc\u00e9mica m\u00e1s com\u00fan en Europa Central, la LLC afecta especialmente a las personas mayores. \u00c9stos podr\u00edan beneficiarse pronto de nuevos conocimientos sobre la estrategia de tratamiento \u00f3ptima. En el contexto del cambio demogr\u00e1fico, que sugiere un nuevo aumento del n\u00famero de casos en casi un 30% en los pr\u00f3ximos 25 a\u00f1os, tambi\u00e9n es deseable un progreso en la terapia a nivel epidemiol\u00f3gico [1].<\/p>\n

Centrarse en las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n<\/h2>\n

Desde hace varios a\u00f1os, la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n del receptor de c\u00e9lulas B desempe\u00f1a un papel importante en el tratamiento de la LLC. El crecimiento maligno depende en gran medida de su activaci\u00f3n y el bloqueo de quinasas cr\u00edticas como la BTK (tirosina quinasa de Bruton)<\/em> y la PI3K (fosfoinsoditida 3 quinasa) <\/em>puede utilizarse terap\u00e9uticamente. El bloqueante de PI3K idelalisib se utiliza principalmente en las \u00faltimas l\u00edneas de terapia [1]. Los inhibidores de la BTK, por su parte, han llegado ahora a la terapia de primera l\u00ednea como monoterapia o en combinaci\u00f3n con anticuerpos anti-CD20, independientemente del estado de la mutaci\u00f3n y de la edad (Fig. 1)<\/span> [1]. Mientras que el ibrutinib est\u00e1 aprobado en Suiza desde 2014, el inhibidor de BTK de segunda generaci\u00f3n acalabrutinib a\u00fan no ha sido aprobado en este pa\u00eds [2]. La Agencia Europea del Medicamento ha dado luz verde al acalabrutinib en 2020 [3].<\/p>\n

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Adem\u00e1s de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n del receptor de c\u00e9lulas B, las v\u00edas de transducci\u00f3n dependientes de BCL-2 tambi\u00e9n son patog\u00e9nicamente significativas para la LLC. El efecto pro-apopt\u00f3tico de los mim\u00e9ticos de<\/em>BH3 (Bcl2-dominio-homol\u00f3gico-3)<\/em>puede contrarrestar este mecanismo causante de la enfermedad. El venetoclax es un agente pontente que se utiliza junto con el anticuerpo anti-CD20 obinutuzumab en la primera l\u00ednea de tratamiento [1].<\/p>\n

Con el gran n\u00famero de opciones terap\u00e9uticas disponibles en la actualidad, elegir el mejor tratamiento no siempre es f\u00e1cil. Para complicar las cosas, existe una avalancha algo opaca de nuevos datos que probablemente dar\u00e1n forma a las directrices en los pr\u00f3ximos a\u00f1os.<\/p>\n

Los nuevos inhibidores de la BTK se muestran prometedores en los estudios<\/h2>\n

En particular, recientemente se han publicado datos interesantes sobre el inhibidor de la BTK acalabrutinib, que ya ha sido aprobado por la Agencia Europea del Medicamento. Mientras que el nuevo agente se prob\u00f3 en pacientes no tratados previamente en el ensayo ELEVATE TN2, el ensayo ASCEND3 prob\u00f3 su uso en la LLC recidivante o refractaria [4,5].<\/p>\n

En la terapia de primera l\u00ednea, el acalabrutinib como monoterapia as\u00ed como en combinaci\u00f3n con obinutuzumab mostr\u00f3 una prolongaci\u00f3n significativa de la supervivencia libre de progresi\u00f3n en comparaci\u00f3n con la quimioterapia est\u00e1ndar con clorambucil y obinutuzumab. La terapia combinada dio lugar a una reducci\u00f3n del riesgo de progresi\u00f3n de la enfermedad del 90%, mientras que la monoterapia dio lugar a una reducci\u00f3n del riesgo correspondiente del 80%. Despu\u00e9s de 24 meses, la tasa de supervivencia sin progresi\u00f3n con acalabrutinib-obinutuzumab fue del 93%, mientras que la de la monoterapia con acalabrutinib fue del 87%. En comparaci\u00f3n, s\u00f3lo el 47% de los pacientes que recibieron quimioterapia est\u00e1ndar segu\u00edan sin progresi\u00f3n al cabo de dos a\u00f1os [4].<\/p>\n

Al igual que en la primera l\u00ednea, la nueva sustancia tambi\u00e9n ofreci\u00f3 resultados prometedores en las l\u00edneas de tratamiento posteriores. En el estudio ASCEND, el 88% de los pacientes en tratamiento con acalabrutinib permanec\u00edan libres de progresi\u00f3n de la enfermedad al cabo de un a\u00f1o, frente al 68% en el brazo de control. La monoterapia con acalabrutinib se compar\u00f3 con la terapia de combinaci\u00f3n idelalisib\/rituximab o bendamustina\/rituximab [5]. Ambos estudios mostraron un perfil de seguridad aceptable, en consonancia con hallazgos anteriores.<\/p>\n

Aunque a\u00fan faltan resultados a largo plazo y datos sobre la supervivencia global, el acalabrutinib es un candidato candente para su uso generalizado en la LLC en un futuro pr\u00f3ximo, tambi\u00e9n en Suiza. En la actualidad, se est\u00e1n llevando a cabo m\u00e1s de 70 estudios sobre la nueva sustancia activa. Entre ellos se incluyen estudios sobre aplicaciones en otras neoplasias de c\u00e9lulas B, como el linfoma de c\u00e9lulas del manto o el linfoma no Hodgkin, as\u00ed como sobre diversas combinaciones de f\u00e1rmacos [6].<\/p>\n

Junto con el zanubrutinib, el tirabrutinib y el fenebrutinib, existen otros nuevos inhibidores de la BTK cuyo uso se est\u00e1 probando actualmente en la LLC (resumen 1)<\/span>. Un estudio chino de fase II concluy\u00f3 que el zanubrutinib era bien tolerado en las \u00faltimas l\u00edneas de terapia y mostr\u00f3 altas tasas de respuesta del 84,6% [7]. Se est\u00e1n realizando m\u00e1s estudios, por ejemplo sobre el uso en pacientes que ya han sufrido una progresi\u00f3n bajo terapia con inhibidores de la BTK, pero tambi\u00e9n sobre el uso en primera l\u00ednea [6,8]. Al igual que el zanubrutinib, el tirabrutinib se ha examinado hasta ahora especialmente en la LLC refractaria y recidivante. En combinaci\u00f3n con idelalisib y con o sin obinutuzumab, se observaron tasas de respuesta global del 60% en la combinaci\u00f3n de dos f\u00e1rmacos y superiores al 90% en la combinaci\u00f3n de tres f\u00e1rmacos en el estudio de fase II CLLRUmbrella1 [9]. A\u00fan no se han publicado resultados sobre el uso de fenebrutinib en la LLC, que actualmente se est\u00e1 investigando en ensayos de fase I.<\/p>\n

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\u00bfQu\u00e9 m\u00e1s hay en proyecto?<\/h2>\n

No s\u00f3lo los inhibidores de la BTK son objeto de la investigaci\u00f3n actual, sino tambi\u00e9n otras diversas sustancias activas. Por ejemplo, actualmente se est\u00e1 investigando el uso de primera l\u00ednea del antagonista del receptor de interleucina-1 anakinra en un ensayo de fase I [10]. Esta sustancia, que hasta ahora se ha utilizado principalmente para la artritis reumatoide, tampoco est\u00e1 aprobada a\u00fan en Suiza. Adem\u00e1s, se est\u00e1n realizando estudios sobre el nuevo inhibidor de PI3K umbralisib en diferentes estadios de la enfermedad y combinaciones de f\u00e1rmacos [6]. Se espera que la FDA apruebe este f\u00e1rmaco este mismo a\u00f1o [11]. La metformina, el inhibidor de BCL-2 navitoclax (ABT-263), varias vacunas como Oncoquest-CLL, IO103 e IO120, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 ofatumumab y varios agentes m\u00e1s podr\u00edan desempe\u00f1ar pronto un papel en el tratamiento [6]. Al igual que en otras \u00e1reas de la oncolog\u00eda, tambi\u00e9n se est\u00e1n investigando enfoques inmunoterap\u00e9uticos para el tratamiento de la LLC, incluido el anticuerpo biespec\u00edfico epcoritamab [12].<\/p>\n

Con la abrumadora cantidad de nuevos agentes potenciales y ya aprobados para el tratamiento de la LLC, se plantea cada vez m\u00e1s la cuesti\u00f3n de las combinaciones y secuencias terap\u00e9uticas \u00f3ptimas, as\u00ed como de los biomarcadores para seleccionar la mejor poblaci\u00f3n posible de pacientes. Actualmente se est\u00e1n llevando a cabo investigaciones diligentes a este respecto y cabe esperar los primeros resultados en un futuro pr\u00f3ximo.<\/p>\n

\u00bfEl trasplante de c\u00e9lulas madre pronto quedar\u00e1 obsoleto?<\/h2>\n

El \u00fanico enfoque curativo de la LLC sigue siendo el trasplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas madre, pero con la disponibilidad de terapias moleculares altamente eficaces, \u00e9ste est\u00e1 pasando cada vez m\u00e1s a un segundo plano. Hoy en d\u00eda, s\u00f3lo es una opci\u00f3n en situaciones cuyo pron\u00f3stico es desfavorable, incluso con las nuevas opciones de tratamiento disponibles. El desarrollo de agentes innovadores y la investigaci\u00f3n de distintos reg\u00edmenes terap\u00e9uticos podr\u00edan impulsar a\u00fan m\u00e1s el trasplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas madre para la LLC en un futuro pr\u00f3ximo. Esperemos que as\u00ed sea.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Wendtner C-M, et al: Leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (LLC) – Onkopedia. Septiembre de 2020. www.onkopedia.com\/de\/onkopedia\/guidelines\/chronische-lymphatische-leukaemie-cll\/@@guideline\/html\/index.html (\u00faltima consulta: 24.01.2021).<\/li>\n
  2. swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut: Arzneimittelinformation. www.swissmedicinfo.ch\/ (fecha de acceso: 24.01.2021)<\/li>\n
  3. EMA: Calquence. www.ema.europa.eu\/en\/medicines\/human\/EPAR\/calquence (fecha de acceso: 24.01.2021)<\/li>\n
  4. Sharman JP, et al: Acalabrutinib con o sin obinutuzumab frente a clorambucil y obinutuzmab para la leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica sin tratamiento (ELEVATE TN): un ensayo aleatorizado, controlado, de fase 3. Lancet. 2020; 395(10232): 1278-91.<\/li>\n
  5. Ghia P, et al: ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol. 2020; 38(25): 2849-61.<\/li>\n
  6. ClinicalTrials.gov. www.clinicaltrials.gov (fecha de acceso: 24.01.2021)<\/li>\n
  7. Xu W, et al: Treatment of relapsed\/refractory chronic lymphocytic leukemia\/small lymphocytic lymphoma with the BTK inhibitor zanubrutinib: phase 2, single-arm, multicenter study. Revista de hematolog\u00eda y oncolog\u00eda. 2020; 13(1): 48.<\/li>\n
  8. Tam CS, et al: Monoterapia con zanubrutinib para pacientes con leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica na\u00efve al tratamiento y deleci\u00f3n 17p. Haematologica. 2020; Epub en l\u00ednea antes de impresi\u00f3n.<\/li>\n
  9. Seguridad y eficacia de la combinaci\u00f3n de tirabrutinib e idelalisib con y sin obinutuzumab en adultos con leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (LLC) recidivante o resistente al tratamiento – Resultados del estudio – ClinicalTrials.gov. https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/results\/NCT02968563 (fecha de acceso: 24.01.2021)<\/li>\n
  10. Anakinra en pacientes con leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica no tratados previamente – Full Text View – ClinicalTrials.gov. https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT04691765 (fecha de acceso: 24.01.2021)<\/li>\n
  11. Rai-Roche S.: Es probable que el umbralisib y el ublituximab de TG Therapeutics se enfrenten a obst\u00e1culos en el mercado, pero la aprobaci\u00f3n de la FDA es muy esperada. Tecnolog\u00eda farmac\u00e9utica. 2020. www.pharmaceutical-technology.com\/comment\/tg-therapeutics-umbralisib-ublituximab-likely-to-face-market-hurdles-but-fda-approval-highly-expected\/ (\u00faltima consulta: 24.01.2021).<\/li>\n
  12. Estudio de seguridad y eficacia de epcoritamab en sujetos con leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica recidivante\/refractaria – Full Text View – ClinicalTrials.gov. https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT04623541 (fecha de acceso: 24.01.2021)<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2021; 9(1): 24-25<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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