{"id":330059,"date":"2021-02-22T01:00:00","date_gmt":"2021-02-22T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/no-es-solo-una-enfermedad-mediada-por-celulas-t\/"},"modified":"2023-01-11T13:19:34","modified_gmt":"2023-01-11T12:19:34","slug":"no-es-solo-una-enfermedad-mediada-por-celulas-t","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/no-es-solo-una-enfermedad-mediada-por-celulas-t\/","title":{"rendered":"\u00bfNo es s\u00f3lo una enfermedad mediada por c\u00e9lulas T?"},"content":{"rendered":"

Los estudios inmunopatol\u00f3gicos han demostrado que no s\u00f3lo las c\u00e9lulas T desempe\u00f1an un papel en las reacciones a f\u00e1rmacos, especialmente en la AGEP, sino que tambi\u00e9n est\u00e1n implicadas las citocinas IL36 y otros mediadores. Estos hallazgos son relevantes para el futuro desarrollo de estrategias de prevenci\u00f3n y opciones de tratamiento espec\u00edficas para la AGEP.<\/strong><\/p>\n

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La pustulosis exantem\u00e1tica generalizada aguda (PEAG) se caracteriza por numerosas p\u00fastulas en la piel eritematosa, acompa\u00f1adas de fiebre y neutrofilia en la sangre. Se cree que el patomecanismo de la AGEP es que el f\u00e1rmaco se une a una prote\u00edna como hapteno y se presenta en las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos tras ser captado y procesado por las mol\u00e9culas del CMH. Los complejos hapteno-prote\u00edna son reconocidos por receptores espec\u00edficos de c\u00e9lulas T, lo que provoca la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas inmunitarias y la migraci\u00f3n hacia la piel. Estudios anteriores se han centrado en la implicaci\u00f3n de c\u00e9lulas T espec\u00edficas, pero la fisiopatolog\u00eda exacta de la AGEP y los mecanismos de la inflamaci\u00f3n neutrof\u00edlica a\u00fan no se han dilucidado por completo.<\/p>\n

IL-36\u03b3 sobreexpresada en pacientes con AGEP<\/h2>\n

En la reuni\u00f3n anual de este a\u00f1o de la SGDV, el Dr. Dr. sc. nat. Barbara Meier-Schiesser, de la Cl\u00ednica Dermatol\u00f3gica del Hospital Universitario de Z\u00farich [1], sobre un proyecto de estudio actual que demuestra que la interleucina36 (IL36) desempe\u00f1a un papel importante en la patog\u00e9nesis de la AGEP. Provoca el aumento de la secreci\u00f3n de  IL8 y, por tanto, el reclutamiento de neutr\u00f3filos y la formaci\u00f3n de p\u00fastulas. En el marco del estudio presentado, primero se llev\u00f3 a cabo una gran matriz de expresi\u00f3n g\u00e9nica y la secuenciaci\u00f3n del ARN. Se observaron claras diferencias entre el perfil de expresi\u00f3n g\u00e9nica de la piel lesional en la AGEP, el exantema maculopapular y la piel normal. El AGEP  mostr\u00f3 en particular una regulaci\u00f3n al alza de los genes del sistema inmunitario innato y en menor medida de los genes del sistema inmunitario adaptativo. Estos datos pudieron confirmarse mediante pruebas serol\u00f3gicas.  El an\u00e1lisis de las muestras de sangre de los pacientes con AGEP mostr\u00f3 que especialmente la IL6, la IL8 y la IL36 presentaban niveles significativamente aumentados en comparaci\u00f3n con el grupo de control.<\/p>\n

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Detecci\u00f3n de mutaciones en el gen IL-36RN<\/strong><\/p>\n

Un grupo de investigaci\u00f3n dirigido por el Dr. med. Dr. sc. nat. Barbara Meier-Schiesser, de la Cl\u00ednica Dermatol\u00f3gica del Hospital Universitario de Z\u00farich, descubri\u00f3 que, entre otras cosas, la secreci\u00f3n de IL-36\u03b3 por monocitos\/macr\u00f3fagos y queratinocitos en el contexto de una reacci\u00f3n de intolerancia inducida por f\u00e1rmacos desempe\u00f1a un papel clave en la patog\u00e9nesis de la AGEP. Este hallazgo se basa en la constataci\u00f3n de que las mutaciones en IL-36RN, un gen que codifica el antagonista del receptor de IL36, son m\u00e1s frecuentes en los enfermos de AGEP y en los pacientes con psoriasis pustulosa. Se observ\u00f3 que las citocinas IL36, en particular la IL-36\u03b3 de los queratinocitos y los macr\u00f3fagos, estaban reguladas al alza en las muestras de piel lesional de los pacientes con AGEP. Dicha sobreexpresi\u00f3n de IL-36\u03b3 no se observ\u00f3 en pacientes con erupci\u00f3n maculopapular inducida por f\u00e1rmacos. In vitro, se pudo detectar una secreci\u00f3n de IL-36\u03b3 inducida por f\u00e1rmacos espec\u00edficos de AGEP en la que estaba implicado el receptor Toll-4.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

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Polimorfismos gen\u00e9ticos identificados<\/h2>\n

Posteriormente, se llev\u00f3 a cabo el procedimiento de ensayo in vitro ELISpot. Todos los sujetos ten\u00edan un historial de AGEP de al menos seis semanas. Las c\u00e9lulas inmunitarias, denominadas PBMC (c\u00e9lulas mononucleares de sangre perif\u00e9rica), se aislaron de muestras de sangre de los participantes en el estudio y se trataron con el f\u00e1rmaco desencadenante. Posteriormente, se midieron varias citocinas. Se demostr\u00f3 que la IL36-\u03b3 y la IL1-\u03b2, aumentaban ya al cabo de unas horas. “Despu\u00e9s quisimos explorar qu\u00e9 c\u00e9lulas del conjunto de PBMC son las impulsoras de la inflamaci\u00f3n, as\u00ed que dividimos las c\u00e9lulas en monocitos CD14 positivos y c\u00e9lulas T CD3 positivas”, explica el ponente. En un principio, supusieron que no deber\u00eda producirse ninguna reacci\u00f3n porque se necesitan ambos tipos de c\u00e9lulas, afirma la Dra. Meier-Schiesser. Sin embargo, result\u00f3 que los monocitos por s\u00ed solos mostraron una secreci\u00f3n de citoquinas muy fuerte. Tambi\u00e9n descubrieron por casualidad que el control positivo LPS (agonista del receptor tipo Toll-4) provocaba una secreci\u00f3n muy fuerte de IL36 e IL1-\u03b2, y en mucha mayor medida en el AGEP que en el grupo de control. “Por esta raz\u00f3n, nos preguntamos si no habr\u00eda algo mal en la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n del receptor tipo Toll y el NF-kappa-b”. Teniendo esto en cuenta, los investigadores investigaron si se pod\u00eda medir una regulaci\u00f3n al alza de los genes, pero \u00e9sta no fue detectable ni en la piel ni en el suero. Por ello, en colaboraci\u00f3n con el Prof. Dr. med. Alexander Navarini, Jefe de Dermatolog\u00eda del Hospital Universitario de Basilea [3], se analiz\u00f3 una gran base de datos de pacientes con AGEP en relaci\u00f3n con los genes que desempe\u00f1an un papel en esta v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n. La Dra. Meier Schiesser descubri\u00f3 dos polimorfismos en el gen del receptor 4 tipo Toll que eran significativamente m\u00e1s prevalentes en los pacientes con AGEP en comparaci\u00f3n con la poblaci\u00f3n normal (20% frente a <5%). Como se sabe que no todos los polimorfismos gen\u00e9ticos tienen un significado, se llevaron a cabo experimentos funcionales adicionales. Uno de ellos consisti\u00f3 en bloquear el receptor tipo Toll-4 y otras prote\u00ednas adaptadoras con anticuerpos e inhibidores y tratarlos con el f\u00e1rmaco. De hecho, esto bloque\u00f3 la respuesta inmunitaria.<\/p>\n

Posibles implicaciones de estos resultados de investigaci\u00f3n para el futuro tratamiento espec\u00edfico de los pacientes con AGEP: Una nueva estrategia terap\u00e9utica podr\u00eda consistir en abstenerse de dispensar determinados f\u00e1rmacos a una poblaci\u00f3n de alto riesgo bas\u00e1ndose en una medici\u00f3n de los polimorfismos, se\u00f1al\u00f3. Adem\u00e1s, los f\u00e1rmacos dirigidos con un inicio de acci\u00f3n r\u00e1pido y una semivida corta podr\u00edan utilizarse como opci\u00f3n terap\u00e9utica alternativa en cursos graves. El uso de productos biol\u00f3gicos, cuyo efecto es retardado, es m\u00e1s bien inadecuado para la AGEP. En la actualidad, los esteroides siguen siendo la terapia est\u00e1ndar en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica.<\/p>\n

Fuente: SGDV 2020<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Meier-Schiesser B, et al: Los f\u00e1rmacos culpables inducen una sobreexpresi\u00f3n espec\u00edfica de IL-36 en la p\u00fastulosis exantem\u00e1tica generalizada aguda. J Invest Dermatol 2019; 139(4): 848-858.<\/li>\n
  2. Meier-Schiesser B: Comunicaciones libres: Pustulosis exantem\u00e1tica aguda generalizada: \u00bfno es s\u00f3lo una enfermedad impulsada por las c\u00e9lulas T? SGDV 2020, Livestream, 18.09.2020.<\/li>\n
  3. Hospital Universitario de Basilea, Prof. Dr. med. Alexander Navarini, www.unispital-basel.ch<\/li>\n<\/ol>\n

    \nDERMATOLOGIE PRAXIS 2020; 30(6): 53 (publicado el 8.12.20, antes de impresi\u00f3n).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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