La par\u00e1lisis supranuclear progresiva de la mirada (PSP) es una enfermedad neurodegenerativa cr\u00f3nica y progresiva que, al igual que la enfermedad de Alzheimer, pertenece a las denominadas tauopat\u00edas. Hasta el momento, no existe ning\u00fan tratamiento causal para estas enfermedades. Los anticuerpos monoclonales contra la prote\u00edna tau se consideran una estrategia terap\u00e9utica prometedora. Un ensayo mundial de fase II [1] con el anticuerpo monoclonal tilavonemab, publicado hoy en Lancet Neurology, pone de relieve las oportunidades y los retos. “Hemos podido demostrar que el anticuerpo es seguro y que alcanza la prote\u00edna tau en el sistema nervioso central”, afirma el director del estudio, el profesor G\u00fcnter H\u00f6glinger.<\/p>\n
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Todas las tauopat\u00edas tienen en com\u00fan el dep\u00f3sito de una prote\u00edna patol\u00f3gica (prote\u00edna tau) en determinadas regiones cerebrales (agregados o fibrillas tau); la prote\u00edna tau tambi\u00e9n suele ser detectable en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo (LCR). En ocasiones, las taupat\u00edas difieren bastante en cuanto a mecanismos bioqu\u00edmicos y s\u00edntomas cl\u00ednicos; sin embargo, tambi\u00e9n existen solapamientos. La cl\u00ednica de la Par\u00e1lisis Supranuclear Progresiva de la Mirada (PSP) es en parte similar a la de la enfermedad de Parkinson cl\u00e1sica, por lo que tambi\u00e9n se denomina s\u00edndrome de Parkinson at\u00edpico. Hay alteraciones de los procesos de movimiento (empobrecimiento del movimiento, inseguridad de la marcha) o de las funciones mentales (trastorno cognitivo). La PSP tambi\u00e9n se centra en la par\u00e1lisis de la mirada y los trastornos del habla y la degluci\u00f3n. En la actualidad, el tratamiento de la PSP consiste \u00fanicamente en la gesti\u00f3n de los s\u00edntomas; sin embargo, debido a la investigaci\u00f3n de los complejos mecanismos gen\u00e9ticos, moleculares o bioqu\u00edmicos de la enfermedad, existen ahora diversos enfoques terap\u00e9uticos causales. Hasta ahora, sin embargo, ning\u00fan f\u00e1rmaco ha demostrado ser cl\u00ednicamente eficaz.<\/p>\n
Ahora, por primera vez, se ha publicado un estudio internacional de fase II en Lancet Neurology [1], que investig\u00f3 la terapia con un anticuerpo monoclonal (tilavonemab) contra la prote\u00edna tau en pacientes con PSP. En ocho pa\u00edses (Alemania, Australia, Canad\u00e1, Espa\u00f1a, Estados Unidos, Francia, Italia y Jap\u00f3n), se examin\u00f3 a casi 500 participantes en 66 cl\u00ednicas, 378 fueron asignadas al azar al estudio y 120 pudieron ser evaluadas seg\u00fan los criterios definidos en el estudio. La aleatorizaci\u00f3n fue a doble ciego en tres grupos de igual tama\u00f1o. Los pacientes recibieron tilavonemab intravenoso de 2000 mg (n=126) o 4000 mg (n=125) o placebo (n=126) los d\u00edas 1, 15 y 29; despu\u00e9s cada 28 d\u00edas durante un total de 52 semanas. Al inicio del estudio, la puntuaci\u00f3n de los s\u00edntomas PSPRS (“Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale”) de los pacientes fue similar en los tres grupos; el cambio en la puntuaci\u00f3n PSPRS tras 52 semanas fue el criterio de valoraci\u00f3n principal del estudio. <\/p>\n
El estudio se interrumpi\u00f3 prematuramente tras 52 semanas (con 120 evaluaciones) seg\u00fan los “criterios de futilidad” predefinidos (efecto del tratamiento demasiado escaso o nulo); como resultado, no se encontraron diferencias significativas de grupo en la puntuaci\u00f3n PSPRS entre verum y placebo. La mayor\u00eda de los participantes notificaron al menos un acontecimiento adverso durante el periodo de estudio: 111 pacientes del grupo de 2000 mg (88%) y del grupo de 4000 mg (89%), pero tambi\u00e9n 108 sujetos del grupo placebo (86%). Las ca\u00eddas (como acontecimiento t\u00edpico en la PSP) fueron las m\u00e1s frecuentes (42 en el grupo de 2000 mg; 54 en el de 4000 mg y 49 en el de placebo). Los efectos secundarios asociados a las sustancias fueron similares en los grupos de tratamiento. Nueve pacientes murieron en cada uno de los grupos de 2000 mg y 4000 mg y ocho en el grupo placebo – las muertes no estaban relacionadas con la medicaci\u00f3n del estudio.<\/p>\n
En ambos grupos de tilavonemab, la concentraci\u00f3n de prote\u00edna tau libre en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo disminuy\u00f3 significativamente en comparaci\u00f3n con el tratamiento con placebo (-38% con 2000 mg y -46,3% con 4000 mg). “Aunque no se pudo demostrar ning\u00fan efecto cl\u00ednico del tratamiento durante las 52 semanas de duraci\u00f3n del estudio, s\u00ed se demostr\u00f3 su eficacia biol\u00f3gica. Es decir, el anticuerpo alcanz\u00f3 obviamente su diana molecular”, explica el catedr\u00e1tico Dr. G\u00fcnter H\u00f6glinger, director de la Cl\u00ednica de Neurolog\u00eda de la Facultad de Medicina de Hannover, primer presidente de la Sociedad Alemana de la Enfermedad de Parkinson y Trastornos del Movimiento (DPG) y autor del estudio.<\/p>\n
Los expertos discuten varias razones de la falta de eficacia cl\u00ednica del tilavonemab en este estudio. El anticuerpo se estudi\u00f3 por primera vez en el modelo de rat\u00f3n de la tauopat\u00eda; es posible que no llegue al cerebro humano en cantidades suficientes para inhibir suficientemente la transferencia de la prote\u00edna tau extracelular entre neuronas. Es posible que el ataque de los anticuerpos en la PSP deba dirigirse a otras estructuras moleculares (ep\u00edtopos) de las fibrillas tau que en el caso del tilavonemab, que se une al extremo N-terminal de la prote\u00edna tau. “En cualquier caso, el enfoque de la terapia inmunol\u00f3gica no debe considerarse un fracaso a pesar de la falta de eficacia cl\u00ednica”, afirma el profesor H\u00f6glinger. “Los pacientes con PSP del estudio pueden haber estado en una fase demasiado avanzada de la enfermedad, la duraci\u00f3n del tratamiento puede haber sido demasiado corta, la reducci\u00f3n de tau puede haber sido demasiado baja para lograr efectos terap\u00e9uticos cl\u00ednicamente relevantes; un inicio m\u00e1s temprano de la terapia y una mayor duraci\u00f3n del tratamiento con una dosis m\u00e1s alta y un ep\u00edtopo m\u00e1s apropiado podr\u00edan posiblemente lograr un efecto cl\u00ednico.” En resumen, podr\u00edan derivarse conclusiones importantes para futuras investigaciones. Adem\u00e1s, se confirm\u00f3 el perfil de seguridad. <\/p>\n
Ya est\u00e1n en marcha otros estudios con tilavonemab con pacientes en las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer. En la PSP, el anticuerpo bepranemab, que se une a la regi\u00f3n molecular media de la prote\u00edna tau, se est\u00e1 probando actualmente en un ensayo de fase I. La “diana tau” para el desarrollo de terapias para la PSP y otras tauopat\u00edas sigue siendo relevante y atractiva, subraya el Prof. H\u00f6glinger a modo de conclusi\u00f3n; por ejemplo, ahora se ha iniciado en Alemania un estudio con un denominado oligonucle\u00f3tido antisentido tau en la PSP.<\/p>\n[1] H\u00f6glinger GU, Litvan I, Mendonca N et al. Seguridad y eficacia del tilavonemab en la par\u00e1lisis supranuclear progresiva: un ensayo de fase 2, aleatorizado, controlado con placebo y multic\u00e9ntrico. Lancet Neurol 2021; DOI: https:\/\/doi.org\/10.1016\/S1474-4422(20)30489-0<\/a><\/p>\n