{"id":330216,"date":"2021-01-29T14:00:00","date_gmt":"2021-01-29T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/retrato-de-una-enfermedad-polifacetica\/"},"modified":"2021-01-29T14:00:00","modified_gmt":"2021-01-29T13:00:00","slug":"retrato-de-una-enfermedad-polifacetica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/retrato-de-una-enfermedad-polifacetica\/","title":{"rendered":"Retrato de una enfermedad polifac\u00e9tica"},"content":{"rendered":"

Con la introducci\u00f3n en el mercado alem\u00e1n del nuevo principio activo avapritinib para el tratamiento selectivo de los tumores del estroma gastrointestinal, este cuadro cl\u00ednico vuelve a cobrar protagonismo. En el transcurso de los \u00faltimos a\u00f1os, los diagn\u00f3sticos correctos y diferenciados, especialmente los gen\u00e9ticos, han sacado a la luz algunos hallazgos nuevos que tambi\u00e9n tienen relevancia terap\u00e9utica en la era de las terapias dirigidas.<\/strong><\/p>\n

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Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son las neoplasias de origen no epitelial m\u00e1s frecuentes del tubo digestivo y suelen aparecer de forma subepitelial en el est\u00f3mago o la parte superior del intestino delgado. A veces tambi\u00e9n afectan a otras partes del tracto gastrointestinal, el epipl\u00f3n, el mesenterio o el peritoneo [1,2]. Con una cuota acumulada del 1%, los tumores mesenquimales representan s\u00f3lo un peque\u00f1o subgrupo de todos los c\u00e1nceres gastrointestinales primarios, pero en Suiza se diagnostican alrededor de 120 nuevos GIST al a\u00f1o y, por desgracia, a menudo s\u00f3lo en estadios avanzados y ya metastatizados [2,3]. Con el aumento de la edad, tambi\u00e9n aumenta el riesgo de desarrollar un GIST. Por t\u00e9rmino medio, los afectados tienen 64 a\u00f1os cuando se descubre el tumor. Adem\u00e1s, los hombres se ven afectados con algo m\u00e1s de frecuencia que las mujeres y el color negro de la piel tambi\u00e9n se considera un factor de riesgo [4]. Aunque los diagn\u00f3sticos cl\u00ednicos son comparativamente raros, con una incidencia de 7-15 por mill\u00f3n de poblaci\u00f3n al a\u00f1o, los precursores de la enfermedad maligna parecen ser comunes [4,5]. Los estudios de autopsias, por ejemplo, encontraron peque\u00f1os GIST en aproximadamente un tercio de los est\u00f3magos examinados. Esto indica que probablemente s\u00f3lo unos pocos tumores alcanzan un tama\u00f1o cl\u00ednicamente relevante y desarrollan potencial maligno [6].<\/p>\n

Caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas<\/h2>\n

En los \u00faltimos a\u00f1os y d\u00e9cadas se ha avanzado mucho en el diagn\u00f3stico y la terapia de los tumores del estroma gastrointestinal, gracias sobre todo al descubrimiento de cambios moleculares caracter\u00edsticos. El perfil gen\u00e9tico es sorprendentemente constante dentro de la enfermedad cl\u00ednicamente heterog\u00e9nea. Por ejemplo, alrededor del 82% de los tumores presentan mutaciones activadoras en el gen KIT y el 8% tienen alteraciones en el gen del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRA)<\/em>. Ambos codifican receptores tirosina quinasas. Alrededor del 10% de los casos son los denominados GIST de tipo salvaje sin la mutaci\u00f3n<\/em> cl\u00e1sica de KIT<\/em> o PDGFRA<\/em>[3]. Son especialmente frecuentes en los pacientes m\u00e1s j\u00f3venes y en los que tienen antecedentes familiares [7]. La mayor\u00eda de los casos est\u00e1n causados por mutaciones espont\u00e1neas; s\u00f3lo el 5% de los tumores del estroma gastrointestinal se desarrollan en el contexto de s\u00edndromes hereditarios autos\u00f3micos dominantes como el s\u00edndrome GIST familiar, la neurofibromatosis tipo 1 y el s\u00edndrome de Carney-Stratakis [7].<\/p>\n

Incluso en ausencia de una mutaci\u00f3n de KIT<\/em>, a menudo existe una sobreexpresi\u00f3n del receptor tirosina quinasa KIT<\/em>, que puede detectarse mediante inmunohistoqu\u00edmica y desempe\u00f1a potencialmente un papel importante en la tumorig\u00e9nesis [2]. S\u00f3lo alrededor del 5% de todos los GIST son KIT negativos por inmunohistoqu\u00edmica [7]. Contrariamente a la suposici\u00f3n anterior de que los GIST surgen de las c\u00e9lulas musculares lisas, se trata de una proliferaci\u00f3n de las llamadas c\u00e9lulas de Cajal<\/em>. Tambi\u00e9n se denominan “c\u00e9lulas marcapasos intestinales<\/em> ” y participan en la transmisi\u00f3n de se\u00f1ales del sistema nervioso aut\u00f3nomo a los m\u00fasculos lisos del tubo digestivo [8].<\/p>\n

El diagn\u00f3stico suele llegar (demasiado) tarde<\/h2>\n

El curso t\u00edpicamente asintom\u00e1tico hace que muchos GIST s\u00f3lo se reconozcan y traten en una fase avanzada [3]. Dependiendo del tama\u00f1o y la localizaci\u00f3n del tumor, los afectados sufren a veces hinchaz\u00f3n, dolor, indigesti\u00f3n o hemorragias. Sin embargo, el descubrimiento accidental durante ex\u00e1menes endosc\u00f3picos o de imagen suele preceder a los s\u00edntomas definitivos.   <\/p>\n

Para el diagn\u00f3stico inicial y la estadificaci\u00f3n, se recomienda la TC con administraci\u00f3n de contraste intravenoso y oral [7]. Esto sirve para caracterizar el tumor con mayor precisi\u00f3n y buscar posibles met\u00e1stasis, que con mayor frecuencia se encuentran en el h\u00edgado, peritonealmente u omentalmente. En raras ocasiones, tambi\u00e9n se ven afectados los ganglios linf\u00e1ticos regionales o los pulmones [7]. Dependiendo de las condiciones individuales, la resonancia magn\u00e9tica se utiliza como alternativa o como complemento. En situaciones poco claras, un examen endosc\u00f3pico tambi\u00e9n puede ser \u00fatil, pero no es posible diferenciar entre un GIST y un leiomioma, ya que ambos aparecen como masas submucosas [7]. Tampoco se puede afirmar con seguridad si la masa tumoral es intra o extramural. La ecograf\u00eda endosc\u00f3pica, por su parte, permite identificar correctamente el tejido fuente y puede simplificar significativamente la toma de una biopsia [7].<\/p>\n

Tras el diagn\u00f3stico por imagen inicial, es crucial para una mayor aclaraci\u00f3n si la masa encontrada supera el tama\u00f1o de 2 cm [7,9]. Dado que los focos peque\u00f1os suelen ser tumores de bajo riesgo con una significaci\u00f3n cl\u00ednica poco clara y que el riesgo que suponen no justifica la biopsia, a menudo dif\u00edcil, basta con un seguimiento endosonogr\u00e1fico [9]. Aunque no existen directrices claras sobre el seguimiento \u00f3ptimo, la Sociedad Europea de Oncolog\u00eda M\u00e9dica (ESMO<\/em> ) considera \u00fatil una primera revisi\u00f3n oportuna al cabo de unos tres meses. En el caso de grandes masas estacionarias, el intervalo puede ampliarse posteriormente [9]. Una excepci\u00f3n son los GIST rectales menores de 2 cm. \u00c9stas tienen un pron\u00f3stico significativamente peor y deben extirparse independientemente de su tama\u00f1o [9].<\/p>\n

Dado que el riesgo de progresi\u00f3n de los GIST con un tama\u00f1o superior a 2 cm es comparativamente mayor, \u00e9stos deben someterse a una biopsia o -cuando sea f\u00e1cilmente posible- extirparse por completo. El diagn\u00f3stico patol\u00f3gico diferenciado permite una mejor evaluaci\u00f3n del pron\u00f3stico, as\u00ed como la elecci\u00f3n de la terapia \u00f3ptima para los tumores no resecables o metastatizados. En particular, la detecci\u00f3n inmunohistoqu\u00edmica de la sobreexpresi\u00f3n de KIT<\/em> y DOG1<\/em> es de gran importancia. El an\u00e1lisis gen\u00e9tico del tumor no s\u00f3lo puede ayudar en los casos poco claros, es decir, los GIST negativos para KIT\/DOG1<\/em>, sino que tambi\u00e9n est\u00e1 adquiriendo importancia terap\u00e9utica con el uso creciente de diversas sustancias dirigidas y ahora forma parte del est\u00e1ndar de diagn\u00f3stico [9]. En consonancia con el r\u00e1pido desarrollo de las terapias oncol\u00f3gicas, tambi\u00e9n debe tenerse en cuenta la preservaci\u00f3n de los tejidos [9].<\/p>\n

Terapia adecuada al estadio<\/h2>\n

La terapia de los GIST depende de su estadio. As\u00ed pues, en caso de enfermedad localizada, se recomienda la resecci\u00f3n m\u00e1s completa posible. La rotura del tumor debe evitarse a toda costa, ya que muy a menudo da lugar a recidivas [9]. Si no es posible la resecci\u00f3n completa, puede intentarse la reducci\u00f3n de estadio con la administraci\u00f3n neoadyuvante de imatinib. En todos los casos con un alto riesgo de recurrencia, tambi\u00e9n debe administrarse terapia adyuvante con imatinib durante tres a\u00f1os en presencia de una mutaci\u00f3n sensible al imatinib [9].<\/p>\n

El inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) imatinib tambi\u00e9n desempe\u00f1a un papel importante en el tratamiento de los GIST metast\u00e1sicos. Hasta ahora, se ha utilizado para todos los GIST avanzados debido a la falta de alternativas, incluso si el tumor no presentaba una mutaci\u00f3n sensible al imatinib. Posteriormente, el sunitinib y el regorafenib se utilizaron en otras l\u00edneas de terapia, as\u00ed como enfoques experimentales en ensayos cl\u00ednicos [9]. El avapritinib es un nuevo TKI que ya ha sido aprobado en Alemania para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal con la mutaci\u00f3n D842V<\/em> generalmente resistente al imatinib (PDGFRA<\/em>) [9,10]. Si hay una buena respuesta al tratamiento con TKI, debe continuarse hasta que se produzca la progresi\u00f3n, ya que la interrupci\u00f3n suele ir seguida de una r\u00e1pida progresi\u00f3n de la enfermedad [11]. La resecci\u00f3n durante el curso es posible [9].<\/p>\n

Independientemente del estadio, los tumores del estroma gastrointestinal deben tratarse en un centro con suficiente experiencia en el campo. El desarrollo en curso de nuevos agentes dirigidos tambi\u00e9n encierra un gran potencial para el tratamiento de los enfermos de GIST, aun cuando hace que el diagn\u00f3stico sea cada vez m\u00e1s complejo.<\/p>\n

Pron\u00f3stico incierto<\/h2>\n

Es extremadamente dif\u00edcil predecir el comportamiento cl\u00ednico de los GIST. El tama\u00f1o del tumor, la localizaci\u00f3n y el recuento histol\u00f3gico de mitosis son indicaciones que se incorporan a los modelos de pron\u00f3stico correspondientes [9]. Por ejemplo, los tumores de tama\u00f1o medio del intestino delgado y los del recto parecen tener un pron\u00f3stico menos favorable que los del est\u00f3mago. En principio, sin embargo, todos los GIST tienen potencial maligno, por lo que no deben subestimarse ni siquiera los tumores peque\u00f1os [1]. Bas\u00e1ndose \u00fanicamente en el estado de la mutaci\u00f3n, no se pueden hacer afirmaciones sobre el pron\u00f3stico; \u00e9ste influye principalmente en la respuesta a las distintas opciones terap\u00e9uticas [7]. En general, la supervivencia global a 5 a\u00f1os en el GIST es de aproximadamente el 65%, oscilando entre el 41 y el 77% en funci\u00f3n del estadio [4].<\/p>\n

Con cursos extremadamente heterog\u00e9neos y datos limitados, el cuadro cl\u00ednico de los tumores del estroma gastrointestinal sigue planteando grandes retos a los m\u00e9dicos e investigadores actuales. Aunque el diagn\u00f3stico gen\u00e9tico ya est\u00e1 bien establecido, es necesario seguir explorando las implicaciones para el tratamiento. Tambi\u00e9n se carece de sustancias eficaces para la terapia de los tumores en estadios avanzados que no responden al imatinib. Con la aprobaci\u00f3n del avapritinib, que posiblemente tambi\u00e9n se conceda pronto en Suiza, se ha dado aqu\u00ed un primer paso, al que es de esperar sigan otros en un futuro pr\u00f3ximo.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Rubin BP, Fletcher JA, Fletcher CD: Perspectivas moleculares de la histog\u00e9nesis y la patog\u00e9nesis de los tumores del estroma gastrointestinal. Int J Surg Pathol 2000; 8(1): 5-10.<\/li>\n
  2. Miettinen M, Lasota J: Tumores del estroma gastrointestinal: definici\u00f3n, caracter\u00edsticas cl\u00ednicas, histol\u00f3gicas, inmunohistoqu\u00edmicas y gen\u00e9tico moleculares y diagn\u00f3stico diferencial. Virchows Arch 2001; 438(1): 1-12.<\/li>\n
  3. GIST Group Suiza: Gu\u00eda del paciente con GIST. www.gist.ch\/menu\/diagnose-gist\/gist-patientenratgeber\/ (\u00faltimo acceso 05.11.2020).<\/li>\n
  4. Ma GL, et al: Epidemiolog\u00eda de los tumores del estroma gastrointestinal en la era de los c\u00f3digos histol\u00f3gicos: resultados de un estudio basado en la poblaci\u00f3n. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015; 24(1): 298-302.<\/li>\n
  5. Nilsson B, et al: Tumores del estroma gastrointestinal: incidencia, prevalencia, curso cl\u00ednico y pron\u00f3stico en la era del mesilato de preimatinib: un estudio basado en la poblaci\u00f3n del oeste de Suecia. C\u00e1ncer 2005; 103(4): 821-829.<\/li>\n
  6. Kawanowa K, et al: Alta incidencia de tumores microsc\u00f3picos del estroma gastrointestinal en el est\u00f3mago. Hum Pathol 2006; 37(12): 1527-1535.<\/li>\n
  7. Morgan J, et al: Epidemiolog\u00eda, clasificaci\u00f3n, presentaci\u00f3n cl\u00ednica, caracter\u00edsticas pron\u00f3sticas y diagn\u00f3stico de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). UpToDate 2020 [updated 10\/2020]. www.uptodatecom.kb.ezproxy2.sg.ch\/contents\/epidemiology-classification-clinical-presentation-prognostic-features-and-diagnostic-work-up-of-gastrointestinal-stromal-tumors-gist\/print?search=gist&source=search_result&selectedTitle=1~92&usage_type=default&display_rank=1 (\u00faltimo acceso 05.11.2020).<\/li>\n
  8. Fletcher CD, et al: Diagn\u00f3stico de los tumores del estroma gastrointestinal: un enfoque de consenso. Int J Surg Pathol 2002; 10(2): 81-89.<\/li>\n
  9. Casali PG, et al: Tumores del estroma gastrointestinal: Gu\u00eda de pr\u00e1ctica cl\u00ednica de ESMO-EURACAN para el diagn\u00f3stico, tratamiento y seguimiento. Anales de Oncolog\u00eda 2018; 29: 68-78.<\/li>\n
  10. Maucher I: Novedad: AYVAKYT en tumores del estroma gastrointestinal. 29.10.2020. www.gelbe-liste.de\/neue-medikamente\/ayvakyt-bei-gist (\u00faltimo acceso 05.11.2020).<\/li>\n
  11. Le Cesne A, et al: Interrupci\u00f3n del imatinib en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal avanzados tras 3 a\u00f1os de tratamiento: un ensayo aleatorizado multic\u00e9ntrico abierto de fase 3. Lancet Oncol 2010; 11(10): 942-949.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2020; 8(6): 26-27<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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