{"id":332200,"date":"2020-12-16T01:00:00","date_gmt":"2020-12-16T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/celulas-inmunitarias-propias-como-terapia\/"},"modified":"2020-12-16T01:00:00","modified_gmt":"2020-12-16T00:00:00","slug":"celulas-inmunitarias-propias-como-terapia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/celulas-inmunitarias-propias-como-terapia\/","title":{"rendered":"C\u00e9lulas inmunitarias propias como terapia"},"content":{"rendered":"

En el r\u00e1pido desarrollo de nuevas opciones terap\u00e9uticas en oncolog\u00eda, la inmunoterapia tiene una gran prioridad. As\u00ed pues, las c\u00e9lulas T CAR son tambi\u00e9n un enfoque prometedor para el tratamiento de c\u00e1nceres avanzados. Ya se utilizan hoy en d\u00eda, especialmente en el tratamiento de linfomas y LLA. Sin embargo, el tratamiento con la propia c\u00e9lula inmunitaria armada del paciente tambi\u00e9n est\u00e1 despertando esperanzas en otros \u00e1mbitos de aplicaci\u00f3n, aunque todav\u00eda queden algunos obst\u00e1culos por superar antes de que est\u00e9 ampliamente disponible.<\/strong><\/p>\n

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En el contexto de la inmunoterapia, las c\u00e9lulas T receptoras de ant\u00edgenos quim\u00e9ricos, las llamadas c\u00e9lulas T CAR, est\u00e1n adquiriendo cada vez m\u00e1s importancia. Se trata de c\u00e9lulas T manipuladas del propio paciente, que se obtienen mediante leucaf\u00e9resis de c\u00e9lulas T, de forma similar al trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre. Estas c\u00e9lulas se arman mediante la implantaci\u00f3n de un receptor que puede dirigirse contra diversos ant\u00edgenos de superficie de las c\u00e9lulas tumorales, se expanden in vitro y despu\u00e9s se infunden en el paciente. A continuaci\u00f3n se produce una nueva expansi\u00f3n de las c\u00e9lulas T CAR en el organismo, de la que depende esencialmente la respuesta a la terapia. En otras palabras, las c\u00e9lulas T del propio paciente se reprograman de forma que puedan reconocer las c\u00e9lulas tumorales y destruirlas de forma eficaz.<\/p>\n

El receptor quim\u00e9rico de c\u00e9lulas T, el elemento clave de ingenier\u00eda gen\u00e9tica de la c\u00e9lula T CAR, es un producto artificial que consta de tres partes. La parte superficial act\u00faa como un anticuerpo y media la uni\u00f3n a una prote\u00edna de superficie espec\u00edfica. Determina as\u00ed la especificidad de la c\u00e9lula T. Tambi\u00e9n hay un dominio regulador que desempe\u00f1a un papel importante en la actividad y la supervivencia de la c\u00e9lula, y el llamado complejo receptor de c\u00e9lulas T, a trav\u00e9s del cual se desencadena la destrucci\u00f3n de la c\u00e9lula diana. La terapia con c\u00e9lulas T CAR se basa en la presencia de ant\u00edgenos de superficie atacables, como el CD19 en los linfomas agresivos o el BCMA (ant\u00edgeno de maduraci\u00f3n de c\u00e9lulas B) en el mieloma m\u00faltiple.<\/p>\n

Procedimiento para el tratamiento con c\u00e9lulas T CAR<\/h2>\n

La producci\u00f3n de c\u00e9lulas T CAR como medicamentos vivos e individuales es extremadamente compleja y requiere una buena cooperaci\u00f3n entre los hospitales y la industria farmac\u00e9utica. Una vez recogidos los linfocitos, normalmente de forma ambulatoria, se reprograman en el laboratorio. En este proceso, el receptor de c\u00e9lulas T se introduce en el genoma mediante un vector v\u00edrico y las c\u00e9lulas se multiplican in vitro. Este paso dura unas tres semanas. Antes de devolver las c\u00e9lulas, el paciente se somete a una quimioterapia preparatoria con el objetivo de destruir los linfocitos para garantizar la propagaci\u00f3n m\u00e1s eficaz de las c\u00e9lulas T CAR infundidas posteriormente. \u00c9stos llegan a los ganglios linf\u00e1ticos el primer d\u00eda tras la infusi\u00f3n y comienzan a dividirse el s\u00e9ptimo d\u00eda. Por esta raz\u00f3n, se pueden esperar efectos y tambi\u00e9n efectos secundarios a partir del 7\u00ba d\u00eda . Suele ser necesaria una estancia hospitalaria de dos a tres semanas para la quimioterapia preparatoria, la infusi\u00f3n de c\u00e9lulas T CAR y el seguimiento. En EE.UU., estos pasos ya se realizan de forma ambulatoria, lo que tambi\u00e9n podr\u00eda ser una posibilidad en Suiza en el futuro. La actividad de las c\u00e9lulas T CAR puede medirse en la sangre. Esto es importante para contrarrestar los diagn\u00f3sticos por imagen prematuros.<\/p>\n

La experiencia de los \u00faltimos a\u00f1os demuestra que a veces pueden ser necesarias varias af\u00e9resis para obtener linfocitos. Esto se debe al complejo proceso de producci\u00f3n, que puede fallar, entre otras cosas, por la selecci\u00f3n de c\u00e9lulas T. Para que el paciente reciba el producto, deben garantizarse ciertas caracter\u00edsticas de calidad, como una determinada viabilidad de las c\u00e9lulas. Los valores de corte aplicables son objeto de investigaciones actuales e influyen en las posibilidades de \u00e9xito y la seguridad, por un lado, pero tambi\u00e9n en la accesibilidad de la terapia, por otro.<\/p>\n

Diferentes receptores quim\u00e9ricos de c\u00e9lulas T y su introducci\u00f3n<\/h2>\n

En la actualidad, las tres empresas Novartis, Gilead y Celgene ofrecen c\u00e9lulas T CAR. Los distintos productos difieren en el dominio regulador, as\u00ed como en el modo de transferencia del gen. Dependiendo del dominio coestimulador, es decir, regulador, del receptor de la c\u00e9lula T, la funci\u00f3n, la diferenciaci\u00f3n, el metabolismo y el tiempo de supervivencia de la c\u00e9lula T CAR var\u00edan [1]. La tolerabilidad y los efectos secundarios tambi\u00e9n parecen depender en gran medida del dominio de la coestimulaci\u00f3n. Dependiendo de la empresa, el af\u00e9resis debe enviarse congelado o caliente. Del mismo modo, los vol\u00famenes objetivo de af\u00e9resis y el n\u00famero de c\u00e9lulas vitales infundidas difieren. Esta diversidad de productos da lugar a la necesidad de establecer diferentes procesos en el hospital, lo que contribuye a la complejidad de la terapia.<\/p>\n

Actualmente, dos productos, ambos dirigidos contra el ant\u00edgeno de superficie CD19, est\u00e1n aprobados en Suiza para su uso fuera de los ensayos. Las indicaciones son el linfoma difuso de c\u00e9lulas B grandes (LDCBG), el linfoma mediast\u00ednico primario de c\u00e9lulas B y la LLA de c\u00e9lulas B, todos ellos en fase recidivante o refractaria [2]. Para el DLBCL, las estimaciones sugieren que entre 80 y 90 pacientes podr\u00e1n optar a la terapia con c\u00e9lulas T CAR en Suiza en 2020. En el caso de la LLA, probablemente haya muchos menos, unos 5 pacientes. Los estudios sobre su uso fuera de estas enfermedades, en otros grupos de pacientes y en diversas combinaciones, por ejemplo con pembrolizumab, est\u00e1n en pleno apogeo. Entre ellos se incluyen el uso en la leucemia mieloide aguda, el mieloma m\u00faltiple y tambi\u00e9n en tumores s\u00f3lidos. Por ejemplo, el ant\u00edgeno de maduraci\u00f3n de c\u00e9lulas B BCMA, que se expresa en las c\u00e9lulas del mieloma, parece ser una diana prometedora para nuevas terapias.<\/p>\n

El tratamiento con c\u00e9lulas T CAR es caro y los costes, que ascienden a unos 275.000 d\u00f3lares en EE.UU., son secretos en Suiza. Esto plantea varios problemas a la hora de introducir los productos en el mercado. Mientras que algunos pa\u00edses, como Austria, se basan en directrices claras para garantizar la justicia distributiva, en Suiza el acceso ha estado hasta ahora poco regulado y los distintos centros y compa\u00f1\u00edas de seguros sanitarios lo gestionan de forma diferente.<\/p>\n

Eficacia y efectos secundarios de las c\u00e9lulas T CAR<\/h2>\n

Los estudios pivotales en pacientes pretratados con linfomas agresivos mostraron tasas de remisi\u00f3n del 50-80%. Estos datos sobre la eficacia se corresponden con las observaciones previas de la pr\u00e1ctica. La experiencia cl\u00ednica inicial indica que la eficacia parece ser mayor con una menor carga tumoral, lo que abogar\u00eda por el uso de c\u00e9lulas CAR T en una fase m\u00e1s temprana de la evoluci\u00f3n de la enfermedad. Hasta el 33% de los pacientes incluidos murieron durante la producci\u00f3n de las c\u00e9lulas T CAR, que a menudo se vio retrasada por errores de producci\u00f3n. En el LDCBG, la respuesta en el 3er mes tras la infusi\u00f3n demostr\u00f3 tener importancia pron\u00f3stica. Los pacientes que respondieron a la terapia en este punto ten\u00edan una alta probabilidad de que el efecto fuera duradero. En un an\u00e1lisis de subgrupos, se puso de manifiesto que la terapia era igual de eficaz en los pacientes mayores de 65 a\u00f1os que en los m\u00e1s j\u00f3venes y que la supervivencia sin progresi\u00f3n era incluso mayor.<\/p>\n

Entre los efectos secundarios conocidos de la terapia con c\u00e9lulas T CAR se encuentran el s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citocinas (CRS), el s\u00edndrome de encefalopat\u00eda relacionada con c\u00e9lulas T CAR (CRES), la neurotoxicidad, el linfoma y las citopenias. El SRC suele aparecer entre 5 y 14 d\u00edas despu\u00e9s de la infusi\u00f3n y puede ser de leve a fulminante. El tratamiento es principalmente sintom\u00e1tico con reducci\u00f3n de la fiebre e hidrataci\u00f3n. En casos graves, se utiliza tocilizumab y posiblemente esteroides. A veces tambi\u00e9n son necesarios vasopresores y ventilaci\u00f3n.<\/p>\n

A pesar de las justificadas preocupaciones, se ha demostrado que estas terapias no afectan a la eficacia de las c\u00e9lulas T CAR. En la CRES, cuyo mecanismo a\u00fan no est\u00e1 claro, se producen trastornos cognitivos, convulsiones, papiloedema y edema cerebral. Este efecto secundario espec\u00edfico de la terapia con c\u00e9lulas T CAR puede producirse con la RSC o despu\u00e9s de ella y durar de horas a semanas. La CRES es reversible en la mayor\u00eda de los casos y tambi\u00e9n se trata con corticosteroides. Las c\u00e9lulas CAR-T pueden detectarse en la sangre hasta cinco a\u00f1os. Existe, por tanto, un riesgo de multiplicaci\u00f3n incontrolada, raz\u00f3n por la cual todos los pacientes deben ser notificados y registrados en el registro EBMT.<\/p>\n

Una mirada al futuro<\/h2>\n

Se plantea la cuesti\u00f3n de si tambi\u00e9n pueden utilizarse linfocitos extra\u00f1os para producir c\u00e9lulas T CAR. Esto permitir\u00eda a un mayor n\u00famero de pacientes acceder a la terapia, simplificar\u00eda la repetici\u00f3n de la misma y acelerar\u00eda el proceso de fabricaci\u00f3n. Adem\u00e1s, podr\u00eda garantizarse que las c\u00e9lulas utilizadas son linfocitos sanos. Sin embargo, la producci\u00f3n de estas c\u00e9lulas T CAR alog\u00e9nicas es extremadamente compleja, ya que debe evitarse la enfermedad de injerto contra hu\u00e9sped, lo que requiere, entre otras cosas, la eliminaci\u00f3n del receptor de c\u00e9lulas T de la propia c\u00e9lula.<\/p>\n

Otra opci\u00f3n para el futuro es la producci\u00f3n de c\u00e9lulas T CAR duales, es decir, c\u00e9lulas T con m\u00faltiples especificidades. Estas c\u00e9lulas podr\u00edan desempe\u00f1ar un papel importante en caso de resistencia. Adem\u00e1s de las diferentes opciones de producci\u00f3n, la localizaci\u00f3n de la producci\u00f3n tambi\u00e9n ser\u00e1 un problema en el futuro. La proximidad geogr\u00e1fica podr\u00eda acortar el tiempo de producci\u00f3n y simplificar la log\u00edstica en la fabricaci\u00f3n. Queda pendiente la cuesti\u00f3n de los costes, para la que ser\u00eda deseable una soluci\u00f3n uniforme y transparente. Por el momento, tampoco existen comparaciones directas entre los distintos productos.<\/p>\n

Fuente: Foro de Formaci\u00f3n M\u00e9dica Continua (FOMF), Refresher, Immunoncologics and Targeted Therapies – Presentation on CAR T-cells Update, Livestream 20.06.2020, PD Dr. med. U. Novak, Head Physician Medical Oncology at Inselspital Bern.<\/em><\/p>\n

\nLiteratura:<\/p>\n

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  1. van der Stegen SJ, Hamieh M, Sadelain M: La farmacolog\u00eda de los receptores de ant\u00edgenos quim\u00e9ricos de segunda generaci\u00f3n. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(7): 499-509.<\/li>\n
  2. swissmedic Agencia Suiza de Productos Terap\u00e9uticos [Disponible en: www.swissmedic.ch\/swissmedic\/de\/home\/humanarzneimittel\/authorisations\/new-medicines<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2020; 8(4): 34-35 (publicado el 21.9.20, antes de impresi\u00f3n).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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