{"id":333351,"date":"2020-09-25T02:00:00","date_gmt":"2020-09-25T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/un-reto-incluso-en-tiempos-de-los-inhibidores-del-punto-de-control-inmunitario\/"},"modified":"2020-09-25T02:00:00","modified_gmt":"2020-09-25T00:00:00","slug":"un-reto-incluso-en-tiempos-de-los-inhibidores-del-punto-de-control-inmunitario","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/un-reto-incluso-en-tiempos-de-los-inhibidores-del-punto-de-control-inmunitario\/","title":{"rendered":"Un reto incluso en tiempos de los inhibidores del punto de control inmunitario"},"content":{"rendered":"

El carcinoma urotelial es responsable del 90% de los tumores de vejiga urinaria. Cada a\u00f1o, 1250 personas contraen la enfermedad en Suiza, principalmente hombres mayores. El tratamiento est\u00e1ndar es la quimioterapia que contiene cisplatino. La inmunoterapia desempe\u00f1a un papel cada vez m\u00e1s importante en las formas metast\u00e1sicas.<\/strong><\/p>\n

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El carcinoma urotelial es responsable del 90% de los tumores de vejiga urinaria. En los pa\u00edses occidentales, el carcinoma de c\u00e9lulas escamosas, el adenocarcinoma y el carcinoma de c\u00e9lulas peque\u00f1as son poco frecuentes. Los sarcomas, linfomas o melanomas son a\u00fan m\u00e1s raros. El carcinoma urotelial de vejiga urinaria es responsable de cerca del 3% de los casos de c\u00e1ncer en Suiza, es decir, 1250 nuevos casos cada a\u00f1o [1]. El 75% de los afectados son hombres. M\u00e1s del 60% tienen m\u00e1s de 70 a\u00f1os en el momento del diagn\u00f3stico. Los factores de riesgo son la nicotina y los contaminantes como las aminas arom\u00e1ticas (enfermedad profesional), la quimio y la radioterapia. En raras ocasiones se producen carcinomas uroteliales del tracto urotelial superior en el contexto del s\u00edndrome de Lynch. Los pacientes suelen presentar macrohematuria, polaquiuria, disuria y s\u00edntomas de urgencia urinaria en el momento del diagn\u00f3stico. Desgraciadamente, entre un 20 y un 25% ya son invasivas para los m\u00fasculos en su primera manifestaci\u00f3n. Hist\u00f3ricamente, los pacientes con met\u00e1stasis tienen una supervivencia media de s\u00f3lo 12-18 meses.<\/p>\n

La etapa localizada<\/h2>\n

Los estadios iniciales frecuentes (carcinomas uroteliales no m\u00fasculo-invasivos) se resecan radicalmente mediante resecci\u00f3n transuretral (RTU vejiga). Los pacientes con riesgo intermedio o alto son tratados posteriormente con terapia intravesical con BCG o quimioterapia. Los pacientes que no responden a la BCG tienen ahora la opci\u00f3n de ser tratados con inmunoterapia. En el estudio de fase 2 (estudio Keynote-057), los pacientes con c\u00e1ncer de vejiga no m\u00fasculo-invasivo de alto riesgo que no hab\u00edan respondido al BCG fueron tratados con pembrolizumab cada 3 semanas durante 2 a\u00f1os. Se logr\u00f3 una tasa de remisi\u00f3n completa del 41%. Los efectos secundarios son comparables a los del contexto metast\u00e1sico. La terapia fue aprobada por la FDA en EE.UU. [2].<\/p>\n

El carcinoma urotelial m\u00fasculo-invasivo en estadio localizado sigue siendo un problema importante. Alrededor del 50% de los pacientes con carcinoma vesical m\u00fasculo-invasivo mueren en un plazo de 3 a\u00f1os debido a met\u00e1stasis a pesar de la cistectom\u00eda. Por lo tanto, a partir del estadio T2 o N+, debe ofrecerse a las pacientes quimioterapia neoadyuvante (NAC). Con 3-4 ciclos de quimioterapia que contenga cisplatino (cisplatino y gemcitabina o MVAC en dosis densas), la supervivencia a 5 a\u00f1os podr\u00eda incrementarse en un 5% en t\u00e9rminos absolutos (Fig. 1)<\/strong>. Un metaan\u00e1lisis mostr\u00f3 una reducci\u00f3n patol\u00f3gica (<pT2) en el 49% de las pacientes con NAC que conten\u00eda cisplatino y gemcitabina. Tras la NAC, la tasa postoperatoria de tumores ypT0-N0 fue del 25-30%, lo que tiene un impacto significativo en la supervivencia libre de progresi\u00f3n y global [3]. Por desgracia, la aceptaci\u00f3n de la quimioterapia neoadyuvante s\u00f3lo ha aumentado ligeramente en los \u00faltimos a\u00f1os. S\u00f3lo algunas de las pacientes reciben quimioterapia neoadyuvante. Adem\u00e1s, hay pacientes que no son aptos para la quimioterapia debido a su comorbilidad, es decir, la quimioterapia con cisplatino no es una opci\u00f3n para ellos. La sustituci\u00f3n del cisplatino por carboplatino se asocia a un resultado significativamente peor y, por lo tanto, no debe llevarse a cabo. Los buenos resultados de la inmunoterapia en el contexto metast\u00e1sico han llevado a a\u00f1adir la inmunoterapia a la quimioterapia neoadyuvante que se est\u00e1 probando actualmente en varios ensayos. Los estudios de fase 2 han demostrado que la terapia neoadyuvante con los inhibidores de los puntos de control atezolizumab y pembrolizumab puede lograr una tasa de respuesta patol\u00f3gica completa del 30-40% y la tasa de respuesta global (<pT2) fue del 40-50% [4,5]. El factor decisivo fue la expresi\u00f3n de PDL-1, que se asoci\u00f3 a una mejor tasa de respuesta.<\/p>\n

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Los resultados del estudio BLASST-1, que investig\u00f3 el nivolumab en combinaci\u00f3n con cisplatino y gemcitabina, mostraron una remisi\u00f3n patol\u00f3gica completa del 49% [6]. Con la quimioterapia neoadyuvante con cisplatino\/gemcitabina sola, se encuentra una pCR de alrededor del 30%. El estudio SAKK 06\/17, que investiga la quimioterapia neoadyuvante con cisplatino y gemcitabina en combinaci\u00f3n con la inmunoterapia durvalumab, seguida de terapia de mantenimiento postoperatoria con durvalumab, se cerr\u00f3 recientemente. Un an\u00e1lisis provisional mostr\u00f3 una tasa de remisi\u00f3n patol\u00f3gicamente completa del 30%. Los resultados finales se esperan con impaciencia.<\/p>\n

La regla de oro para el tratamiento del carcinoma urotelial m\u00fasculo-invasivo de los estadios T2-4a, N0-X M0 sigue siendo la cistectom\u00eda radical y la linfadenectom\u00eda p\u00e9lvica (con conducto ileal o vejiga de sustituci\u00f3n). En situaciones de alto riesgo, como la recidiva tras la terapia de instilaci\u00f3n de BCG o en caso de tumores extensos o multiloculares de alto grado, se recomienda ya la cistectom\u00eda precoz a partir del estadio pT1. El momento de la operaci\u00f3n tras la NAC es importante. Si el intervalo entre la quimioterapia y la cistectom\u00eda supera las 10 semanas, la supervivencia global empeora significativamente. No realizar la cirug\u00eda cuando existe una respuesta cl\u00ednica completa tambi\u00e9n es una negligencia, ya que el 64% sigue teniendo tumor residual tras la cistectom\u00eda. La proporci\u00f3n de carcinomas uroteliales pT3\/4 con y sin afectaci\u00f3n ganglionar fue del 25%.<\/p>\n

La “terapia trimodal” para preservar la vejiga, consistente en una combinaci\u00f3n de resecci\u00f3n transuretral radical y radioquimioterapia, puede ser una alternativa para pacientes inoperables o con un fuerte deseo de preservar el \u00f3rgano, pero muestra un peor resultado oncol\u00f3gico [7].<\/p>\n

Debe considerarse la quimioterapia adyuvante si no se ha administrado quimioterapia neoadyuvante.  Especialmente de los estadios T3 y N+. Los datos de los metaan\u00e1lisis al respecto son menos s\u00f3lidos, pero sugieren que estos pacientes tambi\u00e9n se benefician [8].<\/p>\n

Estadios metast\u00e1sicos<\/h2>\n

Los pacientes con enfermedad recidivante o metast\u00e1sica tienen un pron\u00f3stico muy malo (12-18 meses). Los factores pron\u00f3sticos especialmente desfavorables con respecto a la supervivencia global son:  un mal estado general con un Karnofsky Performance Status <80% y met\u00e1stasis viscerales, incluidas las met\u00e1stasis esquel\u00e9ticas. La quimioterapia est\u00e1ndar con cisplatino y gemcitabina conduce a una respuesta del 50% [9]. La mediana de supervivencia es de 14 meses. Al fin y al cabo, entre el 13 y el 15% de los pacientes siguen vivos despu\u00e9s de 5 a\u00f1os. En pacientes con buen estado general y sin met\u00e1stasis viscerales, la mediana de supervivencia alcanza los 33 meses y el 20% siguen vivos despu\u00e9s de 5 a\u00f1os. Por desgracia, esta terapia no es factible en muchos pacientes de edad avanzada debido a la comorbilidad. En la pr\u00e1ctica cl\u00ednica, el carboplatino se utiliza a menudo en lugar del cisplatino, que es significativamente menos eficaz en el carcinoma urotelial.<\/p>\n

Con los inhibidores de los puntos de control, ahora existe una nueva opci\u00f3n terap\u00e9utica que tambi\u00e9n ofrece una opci\u00f3n de tratamiento, especialmente para los pacientes de m\u00e1s edad que no son compatibles con el cisplatino. En el ensayo de fase 2 Keynote-052, los pacientes fueron tratados con pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas durante un m\u00e1ximo de 2 a\u00f1os [10]. Esto muestra una respuesta del 29%, incluyendo un 7% de remisi\u00f3n completa. La respuesta se observ\u00f3 principalmente con una expresi\u00f3n de PD-L1 superior al 10% (38%), aunque tambi\u00e9n se observ\u00f3 respuesta con una expresi\u00f3n de PD-L1 inferior al 10%. En el ensayo de fase 2 IMvigor 210, el atezolizumab logr\u00f3 una mediana de supervivencia de unos 16 meses [11]. Los pacientes que ten\u00edan una fuerte expresi\u00f3n de PD-L1 se beneficiaron significativamente m\u00e1s de la inmunoterapia (mediana de supervivencia de 19 meses). La respuesta fue del 32% con un 9% de remisiones completas.<\/p>\n

En la 2\u00aa l\u00ednea tras el fracaso de la terapia que contiene platino, cabe esperar una respuesta de alrededor del 10-20%. La vinflunina se prob\u00f3 en un ensayo de fase 3 frente al mejor tratamiento de apoyo [12]. Hubo una respuesta del 9% y una mediana de supervivencia beneficiosa (6,9 frente a 4,6 meses).<\/p>\n

En el IMvigor 211, un ensayo de fase 3 que comparaba el atezolizumab con diferentes agentes quimioterap\u00e9uticos, no se observ\u00f3 ning\u00fan efecto significativo de la inmunoterapia [13]. Sin embargo, el ensayo de fase 3 Keynote-045, que tambi\u00e9n compar\u00f3 la inmunoterapia (pembrolizumab) con las distintas terapias (vinflunina, taxanos) fue positivo, con una supervivencia de 10,3 frente a 7,4 meses. Al cabo de un a\u00f1o, el 44% frente al 33% de los pacientes con quimioterapia segu\u00edan vivos [14].<\/p>\n

Tras el fracaso de la quimioterapia con platino y la inmunoterapia, puede considerarse la terapia con enfortumab vedotin, un conjugado anticuerpo-f\u00e1rmaco [15]. La respuesta al tratamiento en el estudio de fase 2 fue del 44%, con un 12% de remisiones completas (Fig. 2) <\/strong>. La mediana de respuesta fue de 7,6 meses.<\/p>\n

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Para los pacientes con una mutaci\u00f3n del gen FGFR 3 o una fusi\u00f3n de los genes FGFR 2 o 3, existe la opci\u00f3n de una terapia con el inhibidor del FGFR Erdafitinib. En un ensayo abierto de fase 2, se trat\u00f3 a pacientes con al menos una terapia previa con erdafitinib [16]. Hubo una respuesta del 40% y una supervivencia libre de progresi\u00f3n y global de 5,5 y 5,5 semanas, respectivamente. 13,8 meses. La aprobaci\u00f3n en EE.UU. se bas\u00f3 en la tasa de respuesta. En una fase 3, la terapia se est\u00e1 probando ahora frente a la quimioterapia y la inmunoterapia.<\/p>\n

Actualmente no est\u00e1 claro si la quimioinmunoterapia primaria, que ya es est\u00e1ndar en el carcinoma bronquial, tambi\u00e9n supone una ventaja en el carcinoma urotelial. Debido a la elevada carga mutacional tumoral, que es indicativa de una buena respuesta a la inmunoterapia en muchos tumores, es plausible una ventaja del uso precoz de la inmunoterapia. IMvigor130, un ensayo de fase 3 que comparaba platino\/gemcitabina +\/- atezolizumab, fue negativo para el criterio de valoraci\u00f3n coprimario de supervivencia global [17]. En cambio, la supervivencia libre de progresi\u00f3n fue 1,9 meses mejor (6,3 frente a 8,2 meses).  En el ensayo de fase 3 JAVELIN Bladder 100, los pacientes que no hab\u00edan progresado tras la quimioterapia con cisplatino fueron tratados con inmunoterapia con avelumab. Los pacientes con avelumab vivieron una media de 7 meses m\u00e1s (SG 14,3 frente a 21,4 meses) (Fig. 3)<\/strong> [18].<\/p>\n

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Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n
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  • La quimioterapia neoadyuvante con cisplatino sigue siendo el tratamiento est\u00e1ndar para los tumores localizados en estadio T2 y mejora la supervivencia en un 5% absoluto.<\/li>\n
  • En el carcinoma urotelial metast\u00e1sico, la terapia de mantenimiento con el inhibidor de puntos de control avelumab mejora en 7 meses la supervivencia en respuesta a la quimioterapia con platino.<\/li>\n
  • En pacientes ancianos y polim\u00f3rbidos con carcinoma urotelial localmente avanzado y metast\u00e1sico, la opci\u00f3n de la inmunoterapia sola se tolera bien.<\/li>\n
  • Los marcadores moleculares tambi\u00e9n est\u00e1n cobrando cada vez m\u00e1s importancia en el tratamiento del carcinoma urotelial con la opci\u00f3n de la “terapia dirigida”, por ejemplo con el inhibidor del FGFR Erdafitinib.<\/li>\n
  • La terapia con el conjugado anticuerpo-f\u00e1rmaco enfortumab vedotin tiene una elevada tasa de respuesta incluso en pacientes pretratados.<\/li>\n<\/ul>\n

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    \nLiteratura:<\/p>\n

      \n
    1. www.nicer.org<\/li>\n
    2. www.fda.org\/drugs<\/li>\n
    3. Colaboraci\u00f3n para el metaan\u00e1lisis del c\u00e1ncer de vejiga avanzado (ABC): Quimioterapia neoadyuvante en el c\u00e1ncer de vejiga invasivo: actualizaci\u00f3n de una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica y metaan\u00e1lisis de datos de pacientes individuales colaboraci\u00f3n para el metaan\u00e1lisis del c\u00e1ncer de vejiga avanzado (ABC). Eur Urol 2005; 48(2): 202-205.<\/li>\n
    4. Powles T, et al: Estudio de fase II que investiga la seguridad y eficacia del atezolizumab neoadyuvante en el c\u00e1ncer de vejiga m\u00fasculo-invasivo (ABACUS). J Clin Oncol.2018;36(suppl 15; abstr 4506).<\/li>\n
    5. Necchi A. et al: Pembrolizumab como terapia neoadyuvante antes de la cistectom\u00eda radical en pacientes con carcinoma de vejiga con invasi\u00f3n muscular (PURE-01): un estudio de fase II, abierto, de un solo brazo. J Clin Oncol 2018;36(34): 3353-3360.<\/li>\n
    6. Gupta S, et al: Resultados del ensayo BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial) de nivolumab, gemcitabina y cisplatino en c\u00e1ncer de vejiga m\u00fasculo-invasivo (MIBC) sometido a cistectom\u00eda. J Clin Oncol 2020;38(suppl 6; abstr 439).<\/li>\n
    7. Chedgy ECP, et al: Cistectom\u00eda radical y tratamiento multidisciplinar del c\u00e1ncer de vejiga con invasi\u00f3n muscular. JAMA Oncol 2016;2(7):855-856.<\/li>\n
    8. Leow JJ et al. Quimioterapia adyuvante para el c\u00e1ncer de vejiga invasivo: revisi\u00f3n sistem\u00e1tica y metaan\u00e1lisis de ensayos aleatorizados actualizados en 2013. Eur Urol. 2014 Jul;66(1):42-54.<\/li>\n
    9. Van der Maase H, et al: Resultados de supervivencia a largo plazo de un ensayo aleatorizado que compara gemcitabina m\u00e1s cisplatino con metotrexato, vinblastina, doxorrubicina m\u00e1s cisplatino en pacientes con c\u00e1ncer de vejiga. J Clin Oncol 2005;23(21): 4602-4608.<\/li>\n
    10. Balar AV, et al: Pembrolizumab de primera l\u00ednea en pacientes elegibles para cisplatino con c\u00e1ncer urotelial localmente avanzado e irresecable o metast\u00e1sico (KEYNOTE-052): un estudio multic\u00e9ntrico, de un solo brazo, de fase 2. Lancet Oncol. 2017;18(11): 1483.<\/li>\n
    11. Balar AV, et al: Atezolizumab como tratamiento de primera l\u00ednea en pacientes elegibles para cisplatino con carcinoma urotelial localmente avanzado y metast\u00e1sico: un ensayo de fase 2, multic\u00e9ntrico y de un solo brazo. Lancet 2017;389(10064): 67.<\/li>\n
    12. Bellmunt J, et al: Ensayo de fase III de vinflunina m\u00e1s los mejores cuidados de apoyo en comparaci\u00f3n con los mejores cuidados de apoyo solos tras un r\u00e9gimen con platino en pacientes con carcinoma avanzado de c\u00e9lulas de transici\u00f3n del tracto urotelial. J Clin Oncol. 2009;27(27): 4454.<\/li>\n
    13. Powles T, et al: Atezolizumab frente a quimioterapia en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metast\u00e1sico tratado con platino (IMvigor211): ensayo controlado aleatorizado de fase 3, abierto y multic\u00e9ntrico. Lancet. 2018; 391: 748-757.<\/li>\n
    14. Bellmunt J, et al: Pembrolizumab como terapia de segunda l\u00ednea para el carcinoma urotelial avanzado. N Engl J Med. 2017;376(11): 1015.<\/li>\n
    15. Rosenberg JE et al. Ensayo pivotal de enfortumab vedotin en carcinoma urotelial tras terapia con platino y anti-muerte programada 1\/ligando de muerte programada 1. J Clin Oncol. 2019;37(29):2592.<\/li>\n
    16. Loriot Y et al. Erdafitinib en el carcinoma urotelial localmente avanzado o metast\u00e1sico. N Engl J Med. 2019;381(4): 338<\/li>\n
    17. IMvigor 130. ESMO 2019.<\/li>\n
    18. Powles, et al: Javelin Bladder 100. ASCO 2020. Journal of Clinical Oncology 38, n\u00ba 18_suppl; DOI: 10.1200\/JCO.2020.38.18_suppl.LBA1<\/li>\n
    19. Vale CL: Quimioterapia neoadyuvante en el c\u00e1ncer de vejiga invasivo: Actualizaci\u00f3n de una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica y un metaan\u00e1lisis. Urolog\u00eda europea 2005.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2020; 8(4): 6-9<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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