{"id":333451,"date":"2020-09-15T02:00:00","date_gmt":"2020-09-15T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nuevas-posibilidades-para-la-terapia-del-les\/"},"modified":"2020-09-15T02:00:00","modified_gmt":"2020-09-15T00:00:00","slug":"nuevas-posibilidades-para-la-terapia-del-les","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevas-posibilidades-para-la-terapia-del-les\/","title":{"rendered":"Nuevas posibilidades para la terapia del LES"},"content":{"rendered":"

Los anteriores criterios de clasificaci\u00f3n del lupus eritematoso sist\u00e9mico (LES) se originaron en 1982 y s\u00f3lo se modificaron ligeramente en 1997. Por lo tanto, ya es hora de abordar la cuesti\u00f3n e incorporar el estado actual de la investigaci\u00f3n, as\u00ed como los nuevos hallazgos. En el futuro, cabe esperar la aprobaci\u00f3n de varias sustancias activas nuevas.<\/strong><\/p>\n

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En 2019, la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) y el Colegio Americano de Reumatolog\u00eda (ACR) desarrollaron y publicaron conjuntamente nuevos criterios de clasificaci\u00f3n del LES [1]. Una diferencia importante con respecto a los criterios antiguos es que la detecci\u00f3n de anticuerpos antinucleares (ANA) se considera ahora un mejor criterio de entrada que de clasificaci\u00f3n debido a su alta sensibilidad pero su especificidad limitada. Adem\u00e1s, los criterios individuales, como la indicaci\u00f3n de \u00falceras en la mucosa oral frente a la nefritis l\u00fapica confirmada histol\u00f3gicamente, deben ponderarse de forma diferente en funci\u00f3n de su importancia.<\/p>\n

Nuevos criterios, \u00e1mbitos y ponderaciones<\/h2>\n

“Se requiere la detecci\u00f3n positiva de anticuerpos antinucleares (ANA) en c\u00e9lulas HEp2 como requisito previo para la aplicaci\u00f3n de los nuevos criterios, pero s\u00f3lo es necesario que se hayan detectado una vez con un nivel de t\u00edtulo de 1:80”, explic\u00f3 el Prof. Dr. Christof Specker, Director de la Cl\u00ednica de Reumatolog\u00eda e Inmunolog\u00eda Cl\u00ednica, Evangelisches Krankenhaus, Kliniken Essen-Mitte. Este valor del t\u00edtulo se basa en un metaan\u00e1lisis de 64 publicaciones. Esto demostr\u00f3 que para un t\u00edtulo de 1:80, hab\u00eda una sensibilidad del 98% con una especificidad del 75%. A 1:160, la especificidad era claramente superior, del 86%, pero la sensibilidad era entonces s\u00f3lo del 96%. Para no excluir a ning\u00fan paciente con LES en la medida de lo posible, se eligi\u00f3 el t\u00edtulo con mayor sensibilidad. “Hay que tener en cuenta que pr\u00e1cticamente no hay LES sin ANA, pero con una especificidad del 75%, uno de cada cuatro no tiene lupus en absoluto”, afirma el experto. “Y nota bene: \u00a1M\u00e1s del 12% de la poblaci\u00f3n normal tiene ANA de hasta 1:320!” El valor de ANA es, por tanto, un criterio de entrada, pero ciertamente no suficiente por s\u00ed solo para derivar un diagn\u00f3stico.<\/p>\n

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El \u00e1mbito de los s\u00edntomas constitucionales es nuevo: La fiebre sin otra causa aparece como un s\u00edntoma frecuente en el lupus y recibe una ponderaci\u00f3n de 2 Puntos (Tab. 1a+b). <\/strong>Dentro de cada dominio, s\u00f3lo el valor m\u00e1s alto se incluye en la puntuaci\u00f3n total, lo que permite clasificar a un paciente como LES si obtiene 10 puntos o m\u00e1s. “As\u00ed que no es como en el pasado, cuando se pod\u00edan “acumular” puntos con diferentes criterios dentro de, por ejemplo, el \u00e1mbito de la piel, y obtener 10 o m\u00e1s puntos. Uno de los factores m\u00e1s importantes es, por supuesto, la situaci\u00f3n renal: la evidencia histol\u00f3gica de nefritis l\u00fapica proliferativa (tipo III y IV) por s\u00ed sola ya da 10 puntos. puntos y, por tanto, ser\u00eda suficiente por s\u00ed sola (junto con la detecci\u00f3n de ANA) para clasificar el lupus. Por el lado del dominio inmunol\u00f3gico -se requiere un dominio cl\u00ednico y otro inmunol\u00f3gico, pero el inmunol\u00f3gico ya se da con los ANA-, los autoanticuerpos altamente espec\u00edficos tambi\u00e9n reciben la m\u00e1xima calificaci\u00f3n. Sin embargo, no debe juzgarse si otras razones (infecciones, medicaci\u00f3n, otras enfermedades) pueden explicar tambi\u00e9n o mejor los s\u00edntomas.<\/p>\n

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Los nuevos criterios de clasificaci\u00f3n del LES deber\u00edan -si se utilizan correctamente- ser mejores que los criterios anteriores del ACR y el SLICC, seg\u00fan el Prof. Specker. Las ventajas son la ponderaci\u00f3n y la mejor integraci\u00f3n de los par\u00e1metros inmunol\u00f3gicos, que tambi\u00e9n deber\u00edan captar mejor los casos precoces. Por otro lado, existen desventajas como una complejidad algo mayor y el t\u00edtulo l\u00edmite muy bajo para la detecci\u00f3n de anticuerpos antinucleares como criterio de entrada. La elevada ponderaci\u00f3n de la artritis (6 puntos) es motivo para prestar especial atenci\u00f3n a que no est\u00e9 provocada por otras causas, advirti\u00f3 el reumat\u00f3logo.<\/p>\n

Recomendaciones de gesti\u00f3n<\/h2>\n

En 2019 se ha publicado una actualizaci\u00f3n de las recomendaciones EULAR sobre el manejo del LES [2]. Los “principios generales” que precedieron a las recomendaciones incluyen la afirmaci\u00f3n de que el tratamiento del LES con riesgo para los \u00f3rganos o la vida consiste en una fase inicial de terapia inmunosupresora de alta intensidad para controlar la actividad de la enfermedad, seguida de una fase m\u00e1s larga de terapia menos intensiva para consolidar la respuesta y prevenir las reca\u00eddas.<\/p>\n

El tratamiento debe tener como objetivo la remisi\u00f3n o una baja actividad de la enfermedad (nivel de evidencia 2b\/fuerza de recomendaci\u00f3n B) y la prevenci\u00f3n de reca\u00eddas (2b\/B) en todos los \u00f3rganos, con la dosis m\u00e1s baja posible de glucocorticoides. Las reca\u00eddas del LES pueden tratarse ajustando la dosis de las terapias actuales (glucocorticoides, inmunomoduladores), cambiando o a\u00f1adiendo nuevas terapias, en funci\u00f3n de la gravedad de la afectaci\u00f3n org\u00e1nica.<\/p>\n

El f\u00e1rmaco antipal\u00fadico hidroxicloroquina (HCQ) sigue siendo el tratamiento b\u00e1sico para los pacientes de lupus. Se recomienda HCQ para todos los pacientes con LES (a menos que est\u00e9 contraindicado) a una dosis que no supere los 5 mg\/kg de peso corporal. A menos que existan factores de riesgo de toxicidad retiniana , debe realizarse un examen oftalmol\u00f3gico (examen del campo visual y\/o tomograf\u00eda de coherencia \u00f3ptica) al inicio de la terapia, despu\u00e9s de 5 a\u00f1os y anualmente a partir de entonces.<\/p>\n

Seg\u00fan el tipo y la gravedad de la afectaci\u00f3n org\u00e1nica, los glucocorticoides (GC) pueden utilizarse en diferentes dosis y v\u00edas de administraci\u00f3n. La terapia de pulso con metilprednisolona intravenosa (normalmente 250-1000 mg al d\u00eda durante 1-3 d\u00edas) proporciona un efecto terap\u00e9utico inmediato y permite dosis iniciales m\u00e1s bajas de GC oral. En la terapia de mantenimiento a largo plazo, el GC debe reducirse a menos de 7,5 mg\/d\u00eda (equivalente de prednisona) y, si es posible, suspenderse por completo.<\/p>\n

Entre las terapias inmunosupresoras, el metotrexato ha pasado al frente porque ahora cuenta con las mejores pruebas. En los pacientes que no respondan a la HCQ (sola o en combinaci\u00f3n con GC) o que no puedan reducir la GC por debajo de una dosis aceptable para una terapia a largo plazo, debe considerarse la adici\u00f3n de agentes inmunomoduladores\/inmunosupresores como el metotrexato (1b\/B), la azatioprina (2b\/C) o el micofenolato (2a\/B). En las enfermedades que ponen en peligro los \u00f3rganos, los agentes inmunomoduladores\/inmunosupresores pueden incluirse ya en la terapia inicial. La ciclofosfamida puede utilizarse para el LES grave, potencialmente mortal o que pone en peligro los \u00f3rganos.<\/p>\n

Entre los biol\u00f3gicos, el \u00fanico disponible hasta ahora es el belimumab, que puede considerarse adicionalmente en pacientes con una respuesta insuficiente a la terapia est\u00e1ndar (combinaciones de HCQ y GC con o sin inmunosupresores). En cursos con peligro para los \u00f3rganos, refractarios o cuando existen intolerancias\/contraindicaciones a los inmunosupresores est\u00e1ndar, puede considerarse el rituximab (off label).<\/p>\n

Nuevas opciones terap\u00e9uticas<\/h2>\n

El belimumab es la \u00fanica terapia dirigida para el LES hasta la fecha. Sin embargo, hay relativamente muchas sustancias en fase de desarrollo cl\u00ednico. La voclosporina (VCS), por ejemplo, es un nuevo inhibidor de la calcineurina que puede utilizarse para tratar la nefritis l\u00fapica. El VCS es un inmunosupresor “dise\u00f1ado” para su uso en trasplantes de \u00f3rganos y enfermedades autoinmunes. Se dice que el an\u00e1logo tiene niveles de acci\u00f3n m\u00e1s estables y no es tan nefrot\u00f3xico como el CSA en su uso a largo plazo. En estudios, se ha probado en las indicaciones de nefritis l\u00fapica, psoriasis y trasplante renal. En un estudio de fase 2 de 265 pacientes con NL activa (III-IV), se administraron 23,7 o 39,5 mg de VCS frente a placebo dos veces al d\u00eda, adem\u00e1s de MMF (2 g\/d) y GC. Despu\u00e9s de un a\u00f1o con VCS 23,7, el 29,4% de los sujetos logr\u00f3 una remisi\u00f3n renal completa (VCS 39,5: 39,8%), en comparaci\u00f3n con s\u00f3lo el 23,9% en el brazo placebo. Por tanto, esto habla en favor de un efecto adicional del CNI en el tratamiento del LN con MMF, coment\u00f3 el Prof. Specker. “As\u00ed que si el VCS sale al mercado, podr\u00eda obtener una autorizaci\u00f3n de comercializaci\u00f3n, y ser\u00eda una buena alternativa al tacrolimus, que est\u00e1 fuera de etiqueta”.<\/p>\n

\nUna nueva sustancia es el obinutuzumab (OBI). Al igual que el rituximab, tambi\u00e9n se trata de un anticuerpo anti-CD20. La administraci\u00f3n tambi\u00e9n es similar, con 1000 mg dos veces a intervalos de 14 d\u00edas y una repetici\u00f3n a los 6 meses. La OBI ya se utiliza de forma relativamente generalizada en hematooncolog\u00eda. De nuevo, hubo un criterio de valoraci\u00f3n primario de remisi\u00f3n renal completa en un estudio. Como resultado, se produjo una mejora significativa de la serolog\u00eda frente al placebo, no aument\u00f3 la tasa de EA graves (14,3% frente a 21,0%) y no se produjeron infecciones graves (1,6% frente a 12,9%). Las reacciones relacionadas con la infusi\u00f3n fueron naturalmente m\u00e1s frecuentes con OBI (15,9% frente a 9,7%). Se est\u00e1 planeando un ensayo de fase 3 “y realmente no puedo imaginar, dados los resultados obtenidos hasta ahora, que esto no vaya a funcionar”, se mostr\u00f3 confiado el Prof. Specker.<\/p>\n

El interfer\u00f3n-\u03b1 (IFN\u03b1) se considera desde hace tiempo un objetivo prometedor para la terapia del LES. El anifrolumab (ANFR) es un anticuerpo monoclonal que no se dirige directamente contra el IFN\u03b1 sino contra su receptor (IFNAR1), que antagoniza no s\u00f3lo los efectos del IFN\u03b1 sino tambi\u00e9n los de otros interferones. Con TULIP-1 y TULIP-2, se realizaron dos estudios de fase 3 sobre el efecto del ANFR en el LES, con resultados casi contradictorios. Los dos estudios apenas difer\u00edan entre s\u00ed: los criterios de inclusi\u00f3n y exclusi\u00f3n, el dise\u00f1o del estudio e incluso el tama\u00f1o de los grupos eran pr\u00e1cticamente id\u00e9nticos. Sin embargo, el criterio de valoraci\u00f3n primario de una respuesta al SRI-4, definido inicialmente de la misma forma que en el TULIP-1, se cambi\u00f3 despu\u00e9s en el TULIP-2 antes de desenmascarar y tras consultar con la FDA a la denominada respuesta BICLA en la semana 52 con SOC estable.<\/p>\n

El ensayo TULIP-1 form\u00f3 parte de una serie de ensayos fallidos sobre el LES, por lo que result\u00f3 decepcionante. Sin embargo, en TULIP-2, el anifrolumab fue superior al placebo en casi todos los criterios de valoraci\u00f3n, incluida la actividad de la enfermedad, la afectaci\u00f3n cut\u00e1nea y la necesidad de GC. No hubo nuevas se\u00f1ales de seguridad en ninguno de los dos estudios. La tendencia a favorecer las infecciones por herpes z\u00f3ster ya era conocida para las terapias anti-IFN\u03b1 y tambi\u00e9n se confirm\u00f3 para el ANFR en ambos estudios. El \u00e9xito del ensayo TULIP-2 -con un “procedimiento de aprobaci\u00f3n acelerado” ya prometido por la FDA- conducir\u00e1 muy probablemente a la aprobaci\u00f3n de este nuevo principio terap\u00e9utico para el LES, predijo el Prof. Specker. Sin embargo, sigue sin estar claro c\u00f3mo pudieron producirse las sorprendentes diferencias en los resultados de estos dos estudios casi id\u00e9nticos. Seg\u00fan el experto, un cambio posterior del criterio de valoraci\u00f3n primario no habr\u00eda sido necesario en absoluto, el \u00edndice de respuesta SRI-4 tambi\u00e9n se alcanz\u00f3 en el TULIP-2, y si se comparan los estudios en t\u00e9rminos de diferencia entre la respuesta al placebo y la respuesta SRI-4, se llega a diferencias de m\u00e1s de 22 puntos porcentuales (Tab. 2).<\/strong> “No me pregunte c\u00f3mo explicarlo, yo tampoco lo s\u00e9”, expres\u00f3 su perplejidad el experto.<\/p>\n

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Belimumab con ventajas en LN<\/h2>\n

Tambi\u00e9n hay noticias sobre el uso de belimumab para el mantenimiento de la remisi\u00f3n en la nefritis l\u00fapica (NL). Hasta ahora, siempre se ha dicho que el Belimumab es in\u00fatil para la nefritis, “y para la terapia de inducci\u00f3n lo es”, explic\u00f3 el Prof. Specker. Sin embargo, en el ensayo de fase 3 BLISS-LN, 448 pacientes con LES y nefritis l\u00fapica activa fueron tratados inicialmente de forma convencional con dosis altas de glucocorticoides + ciclofosfamida i.v. (CYC) o glucocorticoides + micofenolato mofetil (MMF) y entraron en remisi\u00f3n. Tras esta terapia de inducci\u00f3n de dos meses, los pacientes fueron aleatorizados 1 a 1: Los que antes recib\u00edan CYC pasaron a ser tratados con azatioprina (AZA). Los que recibieron MMF antes siguieron recibi\u00e9ndolo. Durante un periodo de 24 meses, los pacientes del tratamiento de mantenimiento de ambos brazos tambi\u00e9n se dividieron en un grupo cada uno que recibi\u00f3 belimumab adicional (10 mg\/kg\/mes) o placebo en infusi\u00f3n.<\/p>\n

El criterio de valoraci\u00f3n primario se defini\u00f3 como una TFGe \u226560 ml\/min\/1,73m2<\/sup> o ning\u00fan descenso de la TFGe con respecto al valor basal previo a la NL de m\u00e1s del 20%, un cociente prote\u00edna creatinina en orina (uPCR) de \u22640,7 y ning\u00fan fracaso del tratamiento o reca\u00edda. El criterio de valoraci\u00f3n secundario m\u00e1s estricto de remisi\u00f3n renal completa (RRC) se defini\u00f3 como una TFGe en el rango normal o no m\u00e1s de un 10% por debajo del valor basal y una uPCR <0,5.<\/p>\n

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El criterio de valoraci\u00f3n primario se alcanz\u00f3 en la semana 104 en un 43% con BEL + tratamiento est\u00e1ndar (SOC) y en un 32% con placebo. El aumento del 11% fue estad\u00edsticamente significativo (OR 1,44; IC 95%: 1,04-2,32; p=0,03) (Fig. 1)<\/strong>. Tambi\u00e9n se demostr\u00f3 una ventaja estad\u00edsticamente significativa del belimumab sobre el placebo en los criterios de valoraci\u00f3n secundarios m\u00e1s importantes, se\u00f1al\u00f3 el experto. Su conclusi\u00f3n: La administraci\u00f3n adicional de BEL en la terapia de mantenimiento de la nefritis l\u00fapica reduce el riesgo de reca\u00edda. Por lo tanto, el Prof. Specker tambi\u00e9n espera a medio plazo la aprobaci\u00f3n del belimumab como terapia complementaria para estos casos de tratamiento. Seg\u00fan \u00e9l, la \u00fanica cuesti\u00f3n que podr\u00eda quedar abierta es si esto se aplicar\u00e1 tambi\u00e9n a la terapia s.c., que ahora est\u00e1 disponible y es m\u00e1s f\u00e1cil de manejar.<\/p>\n

Fuente: Rheuma Update Wiesbaden (D)<\/em><\/p>\n

\nLiteratura:<\/p>\n

    \n
  1. Aringer M, et al: Ann Rheum Dis 2019; 78(9): 1151-1159.<\/li>\n
  2. Fanouriakis A, et al: Ann Rheum Dis 2019; 78(6): 736-745.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo DOLOR Y GERIATRIA<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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