La migra\u00f1a tiene una compleja fisiopatolog\u00eda subyacente que difiere de otras formas de dolor [4\u20136]. El correlato anat\u00f3mico m\u00e1s importante de la fisiopatolog\u00eda de la migra\u00f1a es el sistema trigeminovascular, formado por los aferentes del trig\u00e9mino y los vasos cerebrales inervados por ellos. Tanto los procesos de sensibilizaci\u00f3n perif\u00e9ricos como los centrales est\u00e1n implicados en el desarrollo y la propagaci\u00f3n del dolor migra\u00f1oso [7,8]. Por tanto, la migra\u00f1a ya no se considera una enfermedad puramente vascular, sino neuronal. Pero estos hallazgos son a\u00fan bastante recientes. “Durante d\u00e9cadas, se supuso simplemente que la migra\u00f1a proced\u00eda de los vasos men\u00edngeos y deb\u00eda transmitirse a trav\u00e9s de un nervio especial que irrigaba las meninges… Luego, en los a\u00f1os 80, se observ\u00f3 que cuando se tocaban las meninges, los vasos sangu\u00edneos se dilataban y el paciente sent\u00eda dolor. La mol\u00e9cula de la que ya entonces se sospechaba que mediaba esta vasodilataci\u00f3n, es decir, la transmisi\u00f3n de las meninges al cerebro, es la mol\u00e9cula CGRP, localizada en los vasos sangu\u00edneos que rodean las meninges”, explica el PD Dr. med. Andreas Gantenbein. Hoy en d\u00eda, se supone que existen regiones definidas en el tronco encef\u00e1lico, la conexi\u00f3n entre la m\u00e9dula espinal y el cerebro, que se activan mediante neurotransmisores [9] y que se produce una inflamaci\u00f3n en la pared de los vasos sangu\u00edneos de las meninges, as\u00ed como una expansi\u00f3n, lo que da lugar a la cefalea t\u00edpica de la migra\u00f1a [10,11]. Puede existir una predisposici\u00f3n gen\u00e9tica en la que ciertos desencadenantes como el estr\u00e9s o la sobrecarga provoquen ataques [12].<\/p>\n
Opciones terap\u00e9uticas<\/strong><\/p>\n “En realidad, todas las terapias contra la migra\u00f1a de las \u00faltimas d\u00e9cadas se han descubierto por accidente”, afirma el Dr. Schankin. “En el contexto de las terapias a largo plazo disponibles hasta ahora, con las que se intenta reducir el n\u00famero de crisis de migra\u00f1a, el paciente tiene que tomar a diario medicamentos que, aunque no se hayan desarrollado espec\u00edficamente contra la migra\u00f1a, tambi\u00e9n funcionan en este caso, como los betabloqueantes, los antiepil\u00e9pticos y los antagonistas del calcio. “No en vano, debido a sus relativamente numerosos efectos secundarios -como fatiga, aumento de peso, problemas de concentraci\u00f3n o deterioro del estado de \u00e1nimo-, los medicamentos desarrollados espec\u00edficamente contra la migra\u00f1a son importantes. El tratamiento farmacol\u00f3gico se divide en terapia aguda para reducir los s\u00edntomas del ataque actual y detener el ataque, y terapia profil\u00e1ctica para prevenir los ataques y reducir su frecuencia, gravedad y duraci\u00f3n. Para los ataques de migra\u00f1a de baja intensidad y sin restricciones diarias, la Sociedad Suiza de Cefaleas recomienda analg\u00e9sicos de acci\u00f3n perif\u00e9rica y antiinflamatorios no esteroideos en sus recomendaciones terap\u00e9uticas [13] para la terapia en la fase aguda<\/strong>. Si la eficacia de estos agentes no es suficiente, o en caso de crisis de migra\u00f1a de intensidad de dolor moderada o alta y alteraciones en la vida cotidiana, se recomiendan los triptanes. La terapia profil\u00e1ctica<\/strong> se recomienda a los pacientes que sufren al menos tres ataques y migra\u00f1as m\u00e1s de 5 d\u00edas al mes, cuyos ataques son muy graves o provocan d\u00e9ficits neurol\u00f3gicos persistentes. Adem\u00e1s, se aconseja la profilaxis en casos de intolerancia a la terap\u00e9utica aguda, cefalea por sobreuso de medicaci\u00f3n, restricci\u00f3n pronunciada de la calidad de vida o petici\u00f3n del paciente. La profilaxis de la migra\u00f1a puede hacerse sin f\u00e1rmacos y con f\u00e1rmacos. La medicaci\u00f3n profil\u00e1ctica est\u00e1 indicada tanto para la migra\u00f1a epis\u00f3dica como para la cr\u00f3nica [14]. La medida de la eficacia de una terapia preventiva es la reducci\u00f3n de los d\u00edas de migra\u00f1a al menos a la mitad. Para ello, el paciente debe llevar un diario de migra\u00f1as durante un periodo de al menos tres meses. Las directrices recomiendan en la terapia preventiva los betabloqueantes propranolol y metoprorol, el antagonista del calcio flunarizina y los anticonvulsivos topiramato y \u00e1cido valproico*, as\u00ed como el antidepresivo tric\u00edclico amitriptilina. Para la profilaxis a largo plazo, tambi\u00e9n deben utilizarse m\u00e9todos de terapia psicol\u00f3gica del dolor. Los f\u00e1rmacos utilizados actualmente en profilaxis no consiguen la reducci\u00f3n deseada de los d\u00edas de migra\u00f1a en muchos pacientes. Adem\u00e1s, deben tomarse a diario, lo que reduce la adherencia: s\u00f3lo una cuarta parte de los pacientes con migra\u00f1a cr\u00f3nica siguen correctamente un tratamiento de seis meses [30]. Ninguna de las sustancias activas se desarroll\u00f3 espec\u00edficamente para la profilaxis de la migra\u00f1a, y en algunos casos se producen efectos secundarios graves.<\/p>\n * no aprobado en Suiza para la profilaxis de la migra\u00f1a<\/span><\/p>\n Un nuevo enfoque en la profilaxis de la migra\u00f1a son los anticuerpos contra el CGRP<\/strong> [15\u201317]. “Hace unos a\u00f1os, la gente conoc\u00eda el CGRP, pero no sab\u00eda qu\u00e9 hacer con \u00e9l”, se\u00f1ala el Dr. Gantenbein. “Adem\u00e1s de una eficacia muy buena, se caracterizan por un espectro muy bajo de efectos secundarios. En los ensayos, la tasa de abandono fue muy baja, por lo que se espera que estas nuevas opciones terap\u00e9uticas reduzcan la carga de enfermedad de los pacientes a largo plazo. “La uni\u00f3n del anticuerpo CGRP a la sustancia mensajera CGRP puede conducir a una reducci\u00f3n de los ataques de migra\u00f1a, ya que el CGRP no puede unirse a su receptor. A\u00fan no se conocen con exactitud el mecanismo y el lugar de acci\u00f3n de la inhibici\u00f3n del CGRP. Se supone que el efecto positivo se debe a la reducci\u00f3n de la activaci\u00f3n del receptor CGRP en el sistema trigeminal. Tres agentes tienen este mecanismo de uni\u00f3n al anticuerpo CGRP: Fremanezumab, Galcanezumab y Eptinezumab**. Otra sustancia activa, el Erenumab, se une al receptor CGRP de modo que los receptores quedan bloqueados y el neurotransmisor ya no puede acoplarse. Los principios activos de esta clase de sustancias se desarrollaron espec\u00edficamente para la profilaxis de la migra\u00f1a. Debido a las largas vidas medias, es posible administrar anticuerpos CGRP s\u00f3lo una vez al mes [18]. Con el anticuerpo fremanezumab, tambi\u00e9n es posible la administraci\u00f3n trimestral con una dosis mayor, adem\u00e1s de la inyecci\u00f3n mensual. Se ha demostrado una eficacia significativa en el tratamiento profil\u00e1ctico de la migra\u00f1a cr\u00f3nica y epis\u00f3dica para ambas dosis. El fremanezumab (AJOVY\u00ae<\/sup>) ha sido aprobado en Suiza [19] y es reembolsado por las compa\u00f1\u00edas de seguros sanitarios tras una evaluaci\u00f3n de costes [20].<\/p>\n ** no aprobado en Suiza<\/span><\/p>\n Los estudios de fase III del programa de estudios HALO investigaron la eficacia, seguridad y tolerabilidad del fremanezumab<\/strong> como inyecci\u00f3n subcut\u00e1nea en el tratamiento profil\u00e1ctico de adultos con migra\u00f1a epis\u00f3dica y cr\u00f3nica. En los ensayos, el anticuerpo cumpli\u00f3 todos los criterios de valoraci\u00f3n primarios y secundarios tanto con las inyecciones mensuales como con las trimestrales [21,22]. El tratamiento con fremanezumab redujo significativamente el n\u00famero de d\u00edas mensuales de migra\u00f1a y cefalea en comparaci\u00f3n con el placebo. En los ensayos, el fremanezumab tambi\u00e9n impresion\u00f3 por su buen perfil de tolerabilidad y seguridad [21\u201323].<\/p>\n En el ensayo aleatorizado de fase III HALO CM<\/strong>, controlado con placebo y de 12 semanas de duraci\u00f3n, se inscribieron un total de 1130 pacientes con migra\u00f1a<\/strong> cr\u00f3nica, que se dividieron en tres grupos: El grupo 1 (n=376) recibi\u00f3 fremnezumab trimestralmente (675 mg); el grupo 2 (n=379) recibi\u00f3 fremanezumab mensualmente (675 mg \/ 225 mg \/225 mg); y el grupo 3 (n=375) recibi\u00f3 placebo. Como resultado, la administraci\u00f3n trimestral de fremanezumab redujo el n\u00famero de d\u00edas de cefalea mensuales en 4,3 d\u00edas en comparaci\u00f3n con el valor inicial, y la administraci\u00f3n mensual redujo el n\u00famero en 4,6 d\u00edas [22]. Con ambos reg\u00edmenes de dosificaci\u00f3n, se observaron efectos significativos del tratamiento ya una semana despu\u00e9s de la primera dosis.[19] El n\u00famero de d\u00edas de migra\u00f1a tambi\u00e9n se redujo significativamente. Por ejemplo, el n\u00famero de d\u00edas de dolor de cabeza se redujo a la mitad en el 41% de los pacientes cuando se administr\u00f3 mensualmente (38% cuando se administr\u00f3 trimestralmente). El fremanezumab tambi\u00e9n redujo significativamente el n\u00famero de d\u00edas que los pacientes necesitaron medicaci\u00f3n para el dolor de cabeza agudo.<\/p>\n En el estudio de fase III aleatorizado, controlado con placebo y de 12 semanas de duraci\u00f3n HALO EM<\/strong> [21] un total de 875 Se incluyeron los pacientes con migra\u00f1a epis\u00f3dica<\/strong> que hab\u00edan experimentado previamente al menos seis d\u00edas de cefalea al mes, de los cuales al menos 4 eran d\u00edas de migra\u00f1a seg\u00fan la clasificaci\u00f3n ICHD-3 [25]. El grupo 1 (n=291) recibi\u00f3 675 mg de fremanezumab una vez al inicio (dosificaci\u00f3n trimestral), el grupo 2 (n=290) recibi\u00f3 225 mg de fremanezumab para una dosificaci\u00f3n mensual durante tres meses y el grupo 3 (n=294) recibi\u00f3 s\u00f3lo placebo. Como resultado, el n\u00famero de d\u00edas mensuales de migra\u00f1a (en comparaci\u00f3n con el valor inicial) se redujo significativamente en los dos grupos de verum en comparaci\u00f3n con el placebo. Los d\u00edas de migra\u00f1a disminuyeron en 3,7 (dosis mensual) y 3,4 d\u00edas (dosis trimestral) en comparaci\u00f3n con la l\u00ednea de base [21]. Ya se observaron diferencias significativas en la eficacia en comparaci\u00f3n con el placebo despu\u00e9s de una semana [19]. La proporci\u00f3n de pacientes con una reducci\u00f3n de al menos el 50% en el n\u00famero medio mensual de d\u00edas de migra\u00f1a en las primeras 12 semanas de tratamiento fue significativamente mayor con fremanezumab que con placebo. Para la dosis mensual, el 47,7% mostr\u00f3 al menos una mejora del 50%, y para la dosis trimestral, el 44,4%. El n\u00famero de d\u00edas que requirieron medicaci\u00f3n aguda tambi\u00e9n se redujo significativamente en ambos brazos de fremanezumab [21].<\/p>\n Fig. 2:<\/strong> Tasas de respuesta en pacientes con EM<\/p>\n Fig. 3:<\/strong> Liberaci\u00f3n de la migra\u00f1a con fremanezumab en pacientes con EM<\/p>\n En un estudio a largo plazo [23] tras el EM y el CM de HALO, en el que se sigui\u00f3 tratando a los pacientes con los dos reg\u00edmenes de dosificaci\u00f3n mensual y trimestral -tambi\u00e9n cegados- seg\u00fan los estudios de HALO, la eficacia se mantuvo hasta 12 meses m\u00e1s. La eficacia no disminuy\u00f3 durante el tratamiento, sino que sigui\u00f3 aumentando durante el periodo de tratamiento (Fig. 1)<\/strong>. Aproximadamente el 10% de los pacientes con CM y el 20% de los pacientes con EM (Fig. 2)<\/strong> estaban completamente libres de dolor [23]. El tratamiento a largo plazo mostr\u00f3 un perfil de seguridad aceptable y el fremanezumab se toler\u00f3 bien hasta 15 meses consecutivos. No se detectaron se\u00f1ales de seguridad [24].<\/p>\n El estudio FOKUS<\/strong> [26] incluy\u00f3 a pacientes con migra\u00f1a dif\u00edcil de tratar que no hab\u00edan respondido adecuadamente a 2-4 terapias profil\u00e1cticas previas de diferentes clases de f\u00e1rmacos en los \u00faltimos 10 a\u00f1os. El criterio de valoraci\u00f3n primario fue el cambio desde el inicio en la media mensual de d\u00edas de migra\u00f1a en comparaci\u00f3n con el placebo. Los d\u00edas de migra\u00f1a mensuales se redujeron significativamente en 4,1 d\u00edas (dosis mensual) y 3,7 d\u00edas (dosis trimestral) en comparaci\u00f3n con el placebo (placebo 0,6). Tampoco se identificaron se\u00f1ales de seguridad en este estudio [26]. Los resultados de los estudios tambi\u00e9n hablan por s\u00ed solos en la pr\u00e1ctica diaria: “Los pacientes con migra\u00f1a cr\u00f3nica, que se ven arrancados de su vida cotidiana, incluida la profesional, con 15 o m\u00e1s d\u00edas de migra\u00f1a, han recuperado ahora una reducci\u00f3n del 40-50% de sus crisis de migra\u00f1a y, por tanto, un alto grado de mejora de su calidad de vida”, se convencieron el Dr. Gantenbein y el Dr. Schankin.<\/p>\n <\/p>\n![\"\"](\"https:\/\/assets.medizinonline.com\/sites\/default\/files\/field\/images\/abb1_36.jpg\")
<\/p>\n![\"\"](\"https:\/\/assets.medizinonline.com\/sites\/default\/files\/field\/images\/ansprechrate_em_de.jpg\")
<\/p>\n![\"\"](\"https:\/\/assets.medizinonline.com\/sites\/default\/files\/field\/images\/migraenefreiheit_em_de.jpg\")
<\/p>\n
![\"\"](\"https:\/\/assets.medizinonline.com\/sites\/default\/files\/field\/images\/bildschirmfoto_2020-07-16_um_09.20.08.png\")
PD Andreas Gantenbein, MD<\/strong><\/h3>\n![\"\"](\"https:\/\/assets.medizinonline.com\/sites\/default\/files\/field\/images\/bildschirmfoto_2020-07-16_um_09.20.27.png\")
PD Christoph J. Schankin, MD<\/strong><\/h3>\n