{"id":335980,"date":"2019-07-09T02:00:00","date_gmt":"2019-07-09T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/policitemia-vera-patogenia-implicaciones-clinicas-diagnosticas-y-terapeuticas\/"},"modified":"2019-07-09T02:00:00","modified_gmt":"2019-07-09T00:00:00","slug":"policitemia-vera-patogenia-implicaciones-clinicas-diagnosticas-y-terapeuticas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/policitemia-vera-patogenia-implicaciones-clinicas-diagnosticas-y-terapeuticas\/","title":{"rendered":"Policitemia vera: patogenia, implicaciones cl\u00ednicas, diagn\u00f3sticas y terap\u00e9uticas"},"content":{"rendered":"

La neoplasia mieloproliferativa de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas est\u00e1 causada predominantemente por mutaciones som\u00e1ticas del gen JAK2 y la hematopoyesis aut\u00f3noma clonal resultante. El riesgo de mielofibrosis o de transformaci\u00f3n leuc\u00e9mica son relevantes desde el punto de vista pron\u00f3stico.<\/strong><\/p>\n

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La policitemia vera (PV) est\u00e1 clasificada actualmente por la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) en la categor\u00eda principal de las neoplasias mieloproliferativas (NMP) [1,2]. Seg\u00fan los conocimientos actuales, la PV es una enfermedad de las c\u00e9lulas madre o progenitoras hematopoy\u00e9ticas, causada predominantemente por mutaciones som\u00e1ticas en el gen JAK2, con la consiguiente mieloproliferaci\u00f3n clonal [3]. Se han descrito grupos familiares poco frecuentes, con mutaciones de la l\u00ednea germinal en el receptor de la eritropoyetina (EPOR) [4]. La incidencia de la PV en Europa es del 0,4-2,8% de la poblaci\u00f3n al a\u00f1o. La edad media de aparici\u00f3n es de 60-65 a\u00f1os, y mujeres y hombres se ven afectados en un n\u00famero aproximadamente igual [5,6]. La mediana de supervivencia es de 14 a\u00f1os en los pacientes con PV de m\u00e1s edad (>60 a\u00f1os) y de 24 a\u00f1os en los menores de 60 a\u00f1os [7].<\/p>\n

Cl\u00ednica<\/h2>\n

En el cuadro sangu\u00edneo, la enfermedad se manifiesta por un aumento de la producci\u00f3n de eritrocitos (eritrocitosis) independiente de los mecanismos fisiol\u00f3gicos de regulaci\u00f3n. La leucocitosis y la trombocitosis debidas al aumento de la megacariopoyesis suelen acompa\u00f1ar a la enfermedad. En el curso de la enfermedad, los cambios fibr\u00f3ticos progresivos en el sentido de la mielofibrosis conducen a una denominada “fase gastada” con hematopoyesis reducida en hasta un 10% de todos los pacientes con PV [8]. La transformaci\u00f3n leuc\u00e9mica se diagnostica hasta en un 5% de los casos de PV tras 20 a\u00f1os de progresi\u00f3n de la enfermedad [7,9]. Los factores de riesgo pron\u00f3stico de mielofibrosis, transformaci\u00f3n leuc\u00e9mica y reducci\u00f3n de la supervivencia global son la edad avanzada del paciente, la leucocitosis, la trombocitosis y un cariotipo anormal [10].<\/p>\n

Adem\u00e1s, la aparici\u00f3n de episodios tromboemb\u00f3licos venosos y arteriales en el 20-50% de todos los pacientes con PV tiene una relevancia pron\u00f3stica decisiva. Fisiopatol\u00f3gicamente, se basan en el aumento de la viscosidad sangu\u00ednea y los cambios reol\u00f3gicos resultantes, as\u00ed como en est\u00edmulos inflamatorios, procoagulantes y microvasculares [11,12]. Se distinguen dos grupos de riesgo de trombosis recurrente: Alto riesgo en pacientes >60 a\u00f1os y antecedentes positivos de acontecimientos tromb\u00f3ticos y un grupo de bajo riesgo en ausencia de ambos factores [13]. La hipertensi\u00f3n arterial es un factor de riesgo independiente para la aparici\u00f3n de trombos arteriales.<\/p>\n

Cl\u00ednicamente, la PV se manifiesta principalmente por fatiga (hasta en un 84,9%) [14] y prurito (en cerca del 40%) [15]. Otros s\u00edntomas cl\u00ednicos son enrojecimiento de la piel de la cara, piel y mucosas azuladas, presi\u00f3n en la cabeza, dolor de cabeza e hipertensi\u00f3n. Los trastornos microcirculatorios suelen dar lugar a s\u00edntomas cl\u00ednicos caracter\u00edsticos (por ejemplo, alteraciones visuales, parestesias, eritromelalgias, molestias pectanginales) [16]. La trombosis venosa abdominal y la trombosis venosa sinusal son otras complicaciones con consecuencias graves y a menudo mortales [17,18]. Parad\u00f3jicamente, en casos raros con trombocitosis extrema (>1000\u00d7109\/L) tambi\u00e9n hay una mayor tendencia a las hemorragias. La causa es una reducci\u00f3n del factor Von Willebrand (FVW) en el sentido de un s\u00edndrome de consumo adquirido. Desde el punto de vista patobiol\u00f3gico, tanto el aumento de la actividad de ADAMTS13 como el aumento de la sensibilidad plaquetaria y la consiguiente activaci\u00f3n inadecuada de las plaquetas desempe\u00f1an un papel importante [19,20]. La esplenomegalia se encuentra en aproximadamente un tercio de los afectados y puede asociarse a dolor e infarto.<\/p>\n

Patobiolog\u00eda de la PV<\/h2>\n

La PV se caracteriza por una mieloproliferaci\u00f3n clonal debida a cambios patol\u00f3gicos en las c\u00e9lulas madre hematol\u00f3gicas [3]. Casi todos los pacientes con PV presentan una mutaci\u00f3n de la Janus quinasa 2 (JAK2), que se localiza en el locus g\u00e9nico 9p24, y el 96% de todos los casos tienen una mutaci\u00f3n som\u00e1tica activadora en el ex\u00f3n 14 (JAK2V617F) [21] y con menor frecuencia (alrededor del 3%) en el ex\u00f3n 12 [22]. Hasta ahora, no se han demostrado diferencias significativas en el curso cl\u00ednico en funci\u00f3n de la mutaci\u00f3n respectiva [23].<\/p>\n

En condiciones fisiol\u00f3gicas, la uni\u00f3n de la eritropoyetina (EPO) al receptor de la EPO (EPOR) provoca un cambio conformacional (homodimerizaci\u00f3n del receptor) con la consiguiente autofosforilaci\u00f3n y activaci\u00f3n de la JAK. Las mol\u00e9culas JAK activadas fosforilan y posteriormente activan las mol\u00e9culas STAT (transductor de se\u00f1ales y activador de la transcripci\u00f3n) que, tras su translocaci\u00f3n al n\u00facleo celular, desencadenan se\u00f1ales de crecimiento hematopoy\u00e9tico como factores de transcripci\u00f3n [24]. La mutaci\u00f3n JAK2V617F activadora da lugar a una activaci\u00f3n JAK\/STAT constitucional independiente de la EPO y a una proliferaci\u00f3n celular descontrolada (Fig. 1)<\/strong> [25]. Se han descrito otras alteraciones gen\u00e9ticas como la desregulaci\u00f3n del apotosinhibidor Bcl-x o del factor de transcripci\u00f3n NF-E2, pero parecen ser consecuencias secundarias de una mutaci\u00f3n JAK2 [26].<\/p>\n

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Las mutaciones JAK2V617F son m\u00e1s frecuentes en pacientes de edad avanzada y se asocian a panmielocitosis, mielofibrosis y s\u00edntomas cl\u00ednicos de prurito [22,23]. No se pudo demostrar una correlaci\u00f3n con la supervivencia global o el riesgo de transformaci\u00f3n [3]. La frecuencia de alelos mutantes tampoco parece influir en la supervivencia ni en la frecuencia de transformaci\u00f3n leuc\u00e9mica. En un estudio de la Cl\u00ednica Mayo, la secuenciaci\u00f3n profunda dirigida mostr\u00f3 que m\u00e1s de la mitad (53%) de los pacientes con PV examinados presentaban mutaciones adicionales adem\u00e1s de la JAK2 [28]. Las mutaciones m\u00e1s frecuentes se detectaron en TET2 (22%), ASXL1 (12%), SH2B3 (9%) (se encontraron otras mutaciones en SRSF2, IDH2, TP53). Especialmente las mutaciones en ASXL1, SRSF2 y DHI2 mostraron un efecto pron\u00f3stico independiente de otros predictores (mediana de supervivencia 7,7 a\u00f1os con vs. 16,9 a\u00f1os sin mutaciones). Se encuentra un cariotipo anormal en el 15% de los pacientes en el diagn\u00f3stico inicial, siendo las alteraciones citogen\u00e9ticas m\u00e1s comunes detectadas -Y, +8, +9, del(20q) y 1q+ [27].<\/p>\n

Diagn\u00f3stico<\/h2>\n

Una historia cl\u00ednica y un examen f\u00edsico detallados constituyen la base del diagn\u00f3stico. El cuestionario de evaluaci\u00f3n de los s\u00edntomas de las neoplasias mieloproliferativas (MPN-SAF) proporciona una evaluaci\u00f3n estructurada y completa de los s\u00edntomas relevantes [29]. En particular, debido a la relevancia pron\u00f3stica y terap\u00e9utica, debe prestarse atenci\u00f3n a los acontecimientos tromb\u00f3ticos en los antecedentes, los estigmas de la trombosis, la hipertensi\u00f3n y la edad del paciente. Se recomienda la ecograf\u00eda abdominal para evaluar la esplenomegalia.<\/p>\n

Adem\u00e1s de un recuento sangu\u00edneo diferencial y del estado de coagulaci\u00f3n, debe determinarse la concentraci\u00f3n de EPO en el laboratorio. El diagn\u00f3stico definitivo s\u00f3lo puede hacerse a partir de una biopsia de m\u00e9dula \u00f3sea.<\/p>\n

Los criterios diagn\u00f3sticos seg\u00fan la clasificaci\u00f3n actual (2016) de la OMS se muestran en la tabla 1<\/strong>. Para hacer un diagn\u00f3stico de PV, deben cumplirse todos los criterios mayores o dos criterios mayores y el criterio menor. La detecci\u00f3n de una mutaci\u00f3n JAK2V617F es extremadamente fiable, con una sensibilidad de la prueba del 97% y una especificidad de casi el 100%. Si el estado de la mutaci\u00f3n JAK2V617F es negativo pero el nivel s\u00e9rico de EPO es bajo, est\u00e1 indicado un an\u00e1lisis adicional de la mutaci\u00f3n en el ex\u00f3n 12 del gen JAK2. Debido a la relevancia pron\u00f3stica tanto para la supervivencia global como para la supervivencia libre de leucemia, debe realizarse una determinaci\u00f3n del cariotipo si es necesario. Adem\u00e1s, resulta \u00fatil un an\u00e1lisis de mutaciones mediante secuenciaci\u00f3n de pr\u00f3xima generaci\u00f3n (NGS), ya que las mutaciones en ASXL1, SRSF2 e IDH2 tienen relevancia pron\u00f3stica. Sin embargo, la NGS a\u00fan no es una investigaci\u00f3n est\u00e1ndar para todos los pacientes con PV en el momento del diagn\u00f3stico. Sin embargo, un estudio hist\u00f3rico publicado recientemente ha demostrado que la integraci\u00f3n global de variables gen\u00f3micas y cl\u00ednicas permite una estratificaci\u00f3n personalizada del riesgo con implicaciones terap\u00e9uticas [30] (https:\/\/cancer.sanger.ac.uk\/mpn-multistage).<\/p>\n

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En la figura 2<\/strong> se muestra un algoritmo para el procedimiento diagn\u00f3stico de la sospecha de PV, basado en los criterios diagn\u00f3sticos actuales de la OMS. Las pruebas funcionales especiales del FvW est\u00e1n indicadas para aclarar una tendencia hemorr\u00e1gica aumentada (por ejemplo, la actividad del cofactor de ristocitina).<\/p>\n

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Terapia<\/h2>\n

Con una tasa de supervivencia a 10 a\u00f1os superior al 75% y un riesgo relativamente bajo de mielofibrosis (<10%) y de transformaci\u00f3n maligna en el sentido de transformaci\u00f3n leuc\u00e9mica (<5%) [8], el objetivo principal del tratamiento de la PV es prevenir las complicaciones trombohemorr\u00e1gicas y aliviar los s\u00edntomas descritos anteriormente.<\/p>\n

Pacientes de bajo riesgo (edad <60 a\u00f1os, antecedentes negativos de acontecimientos tromb\u00f3ticos) <\/strong>: Recomendamos un tratamiento flebot\u00f3mico constante, con el objetivo de alcanzar un hematocrito <45%, ya que este valor objetivo es superior a valores superiores (45-50%) en t\u00e9rminos de supervivencia libre de eventos [31]. Por otro lado, a\u00fan no se ha documentado un efecto positivo sobre los s\u00edntomas de la enfermedad [34]. Adem\u00e1s, se recomienda la terapia antiagregante con aspirina (AAS) para prevenir los trombos venosos y arteriales [31\u201333]. El tratamiento con AAS parece influir positivamente en los s\u00edntomas asociados al reducir las alteraciones microvasculares [35]. En caso de s\u00edntomas resistentes a la aspirina, puede considerarse la administraci\u00f3n dos veces al d\u00eda o, alternativamente, el uso de clopidogrel solo o en combinaci\u00f3n con AAS [36, 37]. Si es necesario, est\u00e1 indicada una prueba de la funci\u00f3n plaquetaria (agregometr\u00eda plaquetaria, PFA-100) para distinguir los defectos cong\u00e9nitos de las causas iatrog\u00e9nicas [38]. Se aconseja precauci\u00f3n en el uso de aspirina en vista del posible aumento de la tendencia hemorr\u00e1gica en pacientes PV con trombocitosis extrema concomitante (>1000\u00d7109\/L).<\/p>\n

Pacientes de alto riesgo (edad >60 a\u00f1os, antecedentes positivos de eventos tromb\u00f3ticos): <\/strong>Adem\u00e1s de las medidas terap\u00e9uticas mencionadas, recomendamos el tratamiento citorreductor en este grupo de pacientes, siendo el objetivo principal la normalizaci\u00f3n del hematocrito. Sin embargo, tambi\u00e9n debe perseguirse una reducci\u00f3n de la trombocitosis y la leucocitosis que a menudo la acompa\u00f1an. Las recomendaciones actuales de sustancias para la terapia de primera l\u00ednea seg\u00fan la European LeukemiaNET (ENL) son hidroxiurea e interfer\u00f3n \u03b1 (INF\u03b1) (forma pegilada) [39]. El fracaso del tratamiento con hidroxiurea (tab. 2<\/strong> ) en el sentido de resistencia o intolerancia se produce en aproximadamente el 24% de los pacientes [7]. El busulf\u00e1n se ha utilizado hist\u00f3ricamente con buen \u00e9xito en la terapia de segunda l\u00ednea. Hoy en d\u00eda, su uso es esencialmente obsoleto debido a la sospecha de un potencial leucem\u00f3geno, por lo que no se dispone de datos s\u00f3lidos con respecto al aumento de la aparici\u00f3n de leucemias bajo busulf\u00e1n [40].<\/p>\n

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El inhibidor de JAK2 ruxolitinib est\u00e1 aprobado como terapia de segunda l\u00ednea para la PV y mostr\u00f3 resultados positivos en t\u00e9rminos de mieloproliferaci\u00f3n, necesidad de flebotom\u00eda y s\u00edntomas asociados a la PV como fatiga y prurito con buena tolerabilidad [41\u201344]. Para el prurito refractario, se ha descrito el beneficio del uso fuera de indicaci\u00f3n de ISRS [45], INF\u03b1  [46] y fototerapia [47]. En la figura 3<\/strong> se muestra un resumen del algoritmo de tratamiento del Hospital Universitario de Z\u00farich (USZ). El trasplante alog\u00e9nico de m\u00e9dula \u00f3sea o el trasplante de c\u00e9lulas madre de sangre perif\u00e9rica deben considerarse como un enfoque curativo s\u00f3lo en casos excepcionales en pacientes j\u00f3venes con un curso rico en complicaciones o una progresi\u00f3n de la enfermedad que no pueda controlarse con otras medidas [48]. Debido al aumento del riesgo cardiovascular, debe animarse a todos los pacientes a reducir el riesgo cardiovascular en t\u00e9rminos de prevenci\u00f3n primaria (ejercicio, control del peso, dieta).<\/p>\n

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Embarazo: <\/strong>la PV no es una contraindicaci\u00f3n para el embarazo, pero siempre se consideran embarazos de alto riesgo, con una mayor tasa de abortos espont\u00e1neos en comparaci\u00f3n con la poblaci\u00f3n normal [49]. En principio, recomendamos la atenci\u00f3n en un centro especializado con los conocimientos hematol\u00f3gicos adecuados. Las recomendaciones relativas a la terapia de flebotom\u00eda y a la terapia antiagregante son esencialmente las mismas que las mencionadas anteriormente. La aspirina parece reducir la tasa de abortos puntuales y las complicaciones del embarazo [50]. Debido a la falta de pruebas de teratogenicidad o de influencia en la tasa de nacidos vivos [51] con terapia de IFN\u03b1 es posible en general y se recomienda especialmente en embarazos de alto riesgo [52].<\/p>\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n
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  • La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa de las c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas desencadenada predominantemente por mutaciones som\u00e1ticas del gen JAK2 y que da lugar a una hematopoyesis clonal aut\u00f3noma.<\/li>\n
  • Cl\u00ednicamente, destacan los s\u00edntomas y complicaciones mirco y macrovasculares en el contexto de la eritrocitosis y la trombocitosis acompa\u00f1ante frecuente. De mayor relevancia pron\u00f3stica es el riesgo de mielofibrosis y transformaci\u00f3n leuc\u00e9mica.<\/li>\n
  • Adem\u00e1s de los par\u00e1metros cl\u00ednicos y de laboratorio, el algoritmo de diagn\u00f3stico implica principalmente la detecci\u00f3n de una mutaci\u00f3n JAK2 en la m\u00e9dula \u00f3sea, aunque otras aberraciones gen\u00e9ticas adquieren cada vez m\u00e1s importancia.<\/li>\n
  • Desde el punto de vista terap\u00e9utico, los pacientes se dividen en grupos de riesgo. Mientras que la terapia flebot\u00f3mica y los inhibidores de la agregaci\u00f3n plaquetaria se utilizan independientemente del riesgo, la terapia citorreductora est\u00e1 indicada principalmente en pacientes de alto riesgo.<\/li>\n
  • Los embarazos en pacientes con PV se consideran siempre embarazos de alto riesgo y deben gestionarse de forma multidisciplinar en centros especializados.<\/li>\n<\/ul>\n

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    Literatura:<\/p>\n

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       <\/p>\n

      InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2019; 7(2-3): 12-15.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      La neoplasia mieloproliferativa de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas est\u00e1 causada predominantemente por mutaciones som\u00e1ticas del gen JAK2 y la hematopoyesis aut\u00f3noma clonal resultante. El riesgo de mielofibrosis o de transformaci\u00f3n leuc\u00e9mica…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":90035,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Neoplasias mieloproliferativas","footnotes":""},"category":[11478,11364,11321,11552],"tags":[13094,28426,28420],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-335980","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacion-continua","category-genetica","category-hematologia","category-rx-es","tag-mutaciones","tag-neoplasias-mieloproliferativas","tag-policitemia-vera-es-2","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-07 21:53:15","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/335980","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=335980"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/335980\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/90035"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=335980"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=335980"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=335980"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=335980"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}