{"id":336128,"date":"2019-06-19T02:00:00","date_gmt":"2019-06-19T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/avances-y-limitaciones-actuales-en-genetica-cardiovascular\/"},"modified":"2019-06-19T02:00:00","modified_gmt":"2019-06-19T00:00:00","slug":"avances-y-limitaciones-actuales-en-genetica-cardiovascular","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/avances-y-limitaciones-actuales-en-genetica-cardiovascular\/","title":{"rendered":"Avances y limitaciones actuales en gen\u00e9tica cardiovascular"},"content":{"rendered":"

Las pruebas gen\u00e9ticas permiten ahora realizar diagn\u00f3sticos que antes no pod\u00edan hacerse. Sin embargo, depende del m\u00e9todo, qu\u00e9 significado se esconde tras los resultados.<\/strong><\/p>\n

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 Las enfermedades cardiovasculares hereditarias, como el s\u00edndrome de Marfan (SMF), pertenecen a las enfermedades monog\u00e9nicas y se consideran raras con una frecuencia (prevalencia) de <1:2000. Sin embargo, dado que existen muchas enfermedades cardiovasculares hereditarias diferentes, el n\u00famero total de personas afectadas es relativamente grande y requiere una atenci\u00f3n adecuada. Gracias a los constantes avances de la gen\u00e9tica, hoy en d\u00eda pueden hacerse aclaraciones relevantes desde el punto de vista diagn\u00f3stico y terap\u00e9utico. Cada vez m\u00e1s personas pueden ser diagnosticadas, confirmadas o descartadas mediante pruebas gen\u00e9ticas con fines m\u00e9dicos (pruebas gen\u00e9ticas) del material gen\u00e9tico (ADN), que no deben confundirse con las pruebas gen\u00e9ticas (de estilo de vida) con fines no m\u00e9dicos de Internet o la farmacia (Fig. 1)<\/strong>. Adem\u00e1s, las aclaraciones m\u00e9dico-gen\u00e9ticas de las enfermedades hereditarias no representan una instant\u00e1nea del estado de salud, sino que se aplican a lo largo de toda la vida y tienen consecuencias tanto para el paciente como para su familia (parientes consangu\u00edneos). Por ello, la ley exige un asesoramiento gen\u00e9tico adecuado por parte de m\u00e9dicos genetistas (GUMG art. 14). El esclarecimiento gen\u00e9tico de las enfermedades de manifestaci\u00f3n tard\u00eda y el estado de portador de las enfermedades recesivas se reserva a los adultos.<\/p>\n

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Creciente importancia del diagn\u00f3stico gen\u00e9tico<\/h2>\n

Tanto en el diagn\u00f3stico como en la terapia de las enfermedades debe tenerse en cuenta la influencia de las causas gen\u00e9ticas. La familiaridad puede ser indicativa, pero las enfermedades hereditarias tambi\u00e9n se dan espor\u00e1dicamente. En el caso de enfermedades comunes multifactoriales, como la hipertensi\u00f3n, los efectos gen\u00e9ticos suelen ser m\u00faltiples y s\u00f3lo son fuertes en conjunto, mientras que las enfermedades monog\u00e9nicas est\u00e1n causadas por la mutaci\u00f3n de un \u00fanico gen. A menudo, el cuadro cl\u00ednico no es claramente pronunciado en tales enfermedades, por lo que la gen\u00e9tica contribuye decisivamente al diagn\u00f3stico correcto con nuevos m\u00e9todos y hallazgos. Esta es la base para el pron\u00f3stico y la gesti\u00f3n espec\u00edfica de la enfermedad y, si es posible, para el \u00e9xito de la terapia y la prevenci\u00f3n [1]. Sin un diagn\u00f3stico, no se puede hacer ninguna afirmaci\u00f3n concluyente sobre la terapia o un cambio de terapia. Por desgracia, este aspecto no suele tenerse en cuenta en nuestro sistema sanitario. Incluso cuando el diagn\u00f3stico cl\u00ednico es aparentemente seguro, la identificaci\u00f3n del defecto gen\u00e9tico causante de la enfermedad (mutaci\u00f3n) puede ser esencial, ya que el tratamiento y las terapias pueden ser espec\u00edficos del gen o incluso de la mutaci\u00f3n.<\/p>\n

A diferencia de las pruebas rutinarias r\u00e1pidas de los par\u00e1metros sangu\u00edneos, los ex\u00e1menes gen\u00e9ticos m\u00e9dicos s\u00f3lo pueden automatizarse hasta cierto punto y realizarse en un laboratorio de pr\u00e1cticas. Se utilizan principalmente en situaciones en las que los ex\u00e1menes cl\u00ednicos no permiten un diagn\u00f3stico concluyente. Esto es especialmente importante en enfermedades con un fenotipo cl\u00ednico superpuesto o inespec\u00edfico y en la fase inicial de una enfermedad. Incluso de forma presintom\u00e1tica, puede aclararse si existe o no una predisposici\u00f3n gen\u00e9tica a la enfermedad familiar.<\/p>\n

Secuenciaci\u00f3n de ADN de alto rendimiento<\/h2>\n

El m\u00e9todo m\u00e1s importante para la investigaci\u00f3n selectiva de genes es la secuenciaci\u00f3n del ADN, que puede determinar la secuencia de las bases nucleot\u00eddicas del material gen\u00e9tico (A, T, G, C) y detectar as\u00ed con precisi\u00f3n las mutaciones gen\u00e9ticas. Estos an\u00e1lisis de genes se llevan a cabo con una eficacia sin precedentes gracias a la secuenciaci\u00f3n de alto rendimiento (“Next Generation Sequencing”, NGS <\/em>). La NGS es m\u00e1s eficaz que el an\u00e1lisis cl\u00e1sico de un solo gen mediante la secuenciaci\u00f3n de Sanger y tiene especial \u00e9xito en la detecci\u00f3n de las causas de las enfermedades, as\u00ed como en el an\u00e1lisis del ADN libre de c\u00e9lulas que circula en la sangre y en el examen unicelular de las muestras biol\u00f3gicas m\u00e1s peque\u00f1as.<\/p>\n

Con la NGS se examina una combinaci\u00f3n seleccionada (el llamado panel) de genes (“secuenciaci\u00f3n dirigida”<\/em>, TS), el genoma completo (“secuenciaci\u00f3n del genoma completo”, WGS <\/em>; ~3.000 millones de bases de nucle\u00f3tidos) o su regi\u00f3n codificante (“secuenciaci\u00f3n del exoma completo”, WES <\/em>; ~25.000 genes). S\u00f3lo por estas diferencias, no toda la NGS es igual (Fig. 2)<\/strong>. Adem\u00e1s, existe la diferencia de rendimiento y calidad entre los m\u00e9todos de NGS, que es relevante para el diagn\u00f3stico gen\u00e9tico [2].<\/p>\n

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La TS puede analizar determinadas regiones gen\u00e9ticas de forma especialmente intensiva capturando la secuencia de m\u00e1s de 1.000 copias de ADN (“lecturas de secuenciaci\u00f3n”)<\/em> y detectando as\u00ed peque\u00f1as cantidades (<1:100) de alelos no de referencia, que est\u00e1n presentes en forma del llamado mosaico. Esto es necesario, por ejemplo, en las pruebas gen\u00e9ticas de los c\u00e1nceres som\u00e1ticos. La TS tambi\u00e9n es barata y, por lo tanto, se utiliza a menudo como primer paso en el cribado de mutaciones. Sin embargo, si la mutaci\u00f3n causante de la enfermedad no se encuentra con la ET, la enfermedad permanece sin diagnosticar y el examen debe repetirse con WES o, a\u00fan mejor, con WGS. Precauci\u00f3n: Un hallazgo negativo (es decir, ninguna mutaci\u00f3n pat\u00f3gena conocida\/sin ambig\u00fcedad) en los genes examinados no descarta una causa gen\u00e9tica de la enfermedad actual.<\/p>\n

Retos de los an\u00e1lisis gen\u00f3micos<\/h2>\n

Con la NGS, existen limitaciones relevantes para el diagn\u00f3stico gen\u00e9tico. En primer lugar, la longitud de lectura de la secuencia de la tecnolog\u00eda NGS de Illumina, l\u00edder del mercado, es demasiado corta (~150 bases de nucle\u00f3tidos) para asignar regiones repetitivas\/hom\u00f3logas m\u00e1s largas al genoma de referencia con una posici\u00f3n \u00fanica [2]. Las \u00faltimas tecnolog\u00edas de secuenciaci\u00f3n (por ejemplo, de Pacific Biosciences u Oxford Nanopore Technologies), que pueden leer fragmentos de ADN de varios miles de bases de nucle\u00f3tidos, prometen ayudar. En segundo lugar, la NGS de regiones de ADN ricas en GC es m\u00e1s dif\u00edcil porque el par de bases de nucle\u00f3tidos G y C tiene un enlace m\u00e1s fuerte que el par A y T. Especialmente en TS y WES, las regiones de genes ricas en GC, como suele ocurrir al principio de un gen, no se detectan suficientemente (es decir, con lecturas de secuenciaci\u00f3n<\/em> cubiertos), por lo que a menudo no se cumplen los requisitos de calidad de los diagn\u00f3sticos gen\u00e9ticos. Con la WGS, este problema se da mucho menos, de modo que la WGS no s\u00f3lo tiene la ventaja de cubrir la regi\u00f3n no codificante (98,5%) del genoma, sino que tambi\u00e9n cubre mejor que la WES la regi\u00f3n codificante de especial importancia cl\u00ednica (1,5%), especialmente las regiones ricas en GC. La WGS permite as\u00ed el mejor diagn\u00f3stico gen\u00e9tico posible de enfermedades hereditarias cuyas causas se desconocen o que est\u00e1n causadas por mutaciones en genes grandes y\/o complejos, como los genes causantes de cardiomiopat\u00edas DMD (~2,3 millones de bases nucleot\u00eddicas) y TTN (364 exones), que son nuestros genes m\u00e1s grandes y m\u00e1s ricos en exones, respectivamente.<\/p>\n

El grupo de trabajo del American College of Medical Genetics and Genomics<\/em> (ACMG) public\u00f3 una lista de 59 genes cuyas mutaciones aumentan considerablemente el riesgo de enfermedades a\u00f3rticas, arritmias y miocardiopat\u00edas, entre otras, de modo que es posible e indicado adoptar medidas preventivas [3]. El grupo de trabajo del ACMG recomienda que todos estos genes de riesgo se examinen como parte est\u00e1ndar de los ex\u00e1menes gen\u00e9ticos exhaustivos, como el WES o el WGS, y que se informe a los pacientes de las desviaciones patog\u00e9nicas de la secuencia (mutaciones) si as\u00ed lo desean, para que se pueda iniciar cualquier medida preventiva en una fase temprana (Tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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La gran cantidad de datos generados en el curso de una WGS puede reducirse al nivel de TS o WES mediante paneles virtuales (in silico) de genes y centrarse en la pregunta cl\u00ednica [4, 5]. Adem\u00e1s, el control de calidad y la interpretaci\u00f3n de la cantidad de datos generados por la NGS es un reto complejo, tanto econ\u00f3mico como intelectual, que a\u00fan no se refleja adecuadamente en la posici\u00f3n actual de la lista de an\u00e1lisis para la NGS. (Fig. 2). <\/strong>Especialmente la recopilaci\u00f3n e interpretaci\u00f3n de los datos de NGS que son importantes para el diagn\u00f3stico requiere muchos conocimientos de gen\u00e9tica humana y puede llevar mucho tiempo. Esto se aplica, por ejemplo, cuando las desviaciones de secuencia se encuentran en genes cuyo significado o funci\u00f3n a\u00fan no se conoce (del todo), como es el caso de aproximadamente la mitad de los genes humanos actuales. Aunque los programas inform\u00e1ticos de interpretaci\u00f3n actuales tienen en cuenta muchos par\u00e1metros diferentes y proporcionan bases importantes para la evaluaci\u00f3n, la interpretaci\u00f3n de estas desviaciones de la secuencia (denominadas “variantes de significado desconocido”, VUS) requiere al menos un an\u00e1lisis de segregaci\u00f3n en la familia (si es posible) y\/o una caracterizaci\u00f3n funcional correspondiente, lo que a veces resulta complejo (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n

Para detectar la desviaci\u00f3n de secuencia causante de la enfermedad, son necesarias amplias bases de datos con informaci\u00f3n vinculada sobre el genotipo y el fenotipo, as\u00ed como la creaci\u00f3n y curaci\u00f3n de asociaciones gen-enfermedad y su clasificaci\u00f3n. Por ejemplo, el Grupo de Trabajo ClinGen<\/em> ha categorizado 53 genes que, cuando mutan, pueden causar aneurismas y disecciones hereditarias de aorta tor\u00e1cica, sindr\u00f3micas o no sindr\u00f3micas, desde “definido\/fuerte”<\/em> hasta “sin pruebas”<\/em> [6]. Estas categor\u00edas o paneles de genes pueden simplificar la b\u00fasqueda espec\u00edfica de la causa de la enfermedad, pero requieren un diagn\u00f3stico cl\u00ednico de sospecha preciso y una actualizaci\u00f3n peri\u00f3dica [5].<\/p>\n

Herencia dig\u00e9nica<\/h2>\n

Es poco conocido en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica que el cuadro cl\u00ednico puede basarse en varias enfermedades monog\u00e9nicas o mutaciones en varios genes que se segregan en la familia y que, por lo tanto, pueden ser importantes en el esclarecimiento gen\u00e9tico de los miembros de la familia. A modo de ejemplo, dos familias presentan una mutaci\u00f3n en el gen FBN1<\/em>(asociado al SMF) y\/o en el gen FBN2<\/em>(asociado a la aracnodactilia contractural cong\u00e9nita, CCA) [7]. En aquellos miembros de la familia en los que ambas enfermedades aparecen juntas, no s\u00f3lo se produce una mezcla sino tambi\u00e9n una intensificaci\u00f3n de los s\u00edntomas cl\u00ednicos, con predominio de los signos cl\u00ednicos del SMF o de la ECC. Esto es cierto, por ejemplo, en un paciente de 20 a\u00f1os diagnosticado cl\u00ednicamente de SM cl\u00e1sico (dilataci\u00f3n a\u00f3rtica con puntuaci\u00f3n Z >2, miop\u00eda severa, cifoescoliosis) y en comparaci\u00f3n con sus padres con signos leves de ACC (padre con FBN2-<\/em>mutaci\u00f3n) o MFS (madre con FBN1-<\/em>mutaci\u00f3n) muestra un fenotipo m\u00e1s pronunciado de SMF (Fig. 3). <\/strong>Igualmente relevante desde el punto de vista cl\u00ednico es una atenuaci\u00f3n o modificaci\u00f3n de los s\u00edntomas, ya que esto puede hacer que una enfermedad se pase por alto o se diagnostique err\u00f3neamente, pero la mutaci\u00f3n causante puede seguir siendo hereditaria. La herencia dig\u00e9nica pone de relieve la importancia y la complejidad del esclarecimiento gen\u00e9tico.<\/p>\n

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Del diagn\u00f3stico a la terapia<\/h2>\n

Bas\u00e1ndose en un diagn\u00f3stico precoz correcto, los ajustes adecuados del estilo de vida, los ex\u00e1menes de control y\/o los tratamientos profil\u00e1cticos pueden contribuir a la prevenci\u00f3n eficaz de enfermedades cardiovasculares como las aortopat\u00edas (por ejemplo, el SMF o el s\u00edndrome vascular de Ehlers-Danlos, vEDS). La primera opci\u00f3n de tratamiento farmacol\u00f3gico suelen ser los f\u00e1rmacos hipotensores como los betabloqueantes y\/o los antagonistas de los receptores de angiotensina II tipo 1 (sartanes). Sin embargo, las propiedades y los efectos tanto de ciertos betabloqueantes (por ejemplo, el atenolol) como de los sartanes (por ejemplo, el losart\u00e1n) no est\u00e1n exentos de controversia, a pesar de los prometedores estudios (pre)cl\u00ednicos [8,9]. Esto conduce al uso de diferentes preparados de estas clases de f\u00e1rmacos en funci\u00f3n de las preferencias del m\u00e9dico tratante.<\/p>\n

Mientras que el losart\u00e1n se considera el tratamiento farmacol\u00f3gico de elecci\u00f3n para prevenir y estabilizar la dilataci\u00f3n a\u00f3rtica en el SMF, la medicaci\u00f3n en el vEDS ha sido incierta, a pesar de un sugerente estudio de The Lancet [10]. La certeza la aporta un trabajo reciente que demostr\u00f3 un claro efecto positivo del betabloqueante celiprolol (Selectol), pero no del losart\u00e1n, sobre la estabilidad mec\u00e1nica de la aorta en un modelo experimental de vEDS en ratones [11]. Esto demuestra que el \u00e9xito terap\u00e9utico de los f\u00e1rmacos antihipertensivos puede variar mucho en funci\u00f3n de la aortopat\u00eda.<\/p>\n

Farmacogen\u00e9tica: el futuro de la farmacoterapia<\/h2>\n

Los medicamentos se prescriben a menudo seg\u00fan el principio de “uno para todos”, pero no siempre son (igual de) eficaces para todos los pacientes. No s\u00f3lo influye la mutaci\u00f3n causante de la enfermedad, sino tambi\u00e9n la farmacogen\u00e9tica, es decir, la predisposici\u00f3n gen\u00e9tica que influye en el efecto de un f\u00e1rmaco a trav\u00e9s de la farmacocin\u00e9tica y la din\u00e1mica subyacentes. El campo de la farmacogen\u00e9tica es a\u00fan relativamente joven y, a pesar de su importancia no reconocida, s\u00f3lo se est\u00e1 implantando gradualmente en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria. Ya existen perfiles farmacogen\u00e9ticos de pacientes en Holanda y dentro del proyecto de la UE Farmacogen\u00f3mica Ubicua<\/em> (U-PGx). Estos perfiles contienen informaci\u00f3n sobre las predisposiciones gen\u00e9ticas conocidas m\u00e1s importantes que influyen en el efecto de los f\u00e1rmacos. Junto con los resultados, el paciente recibe una tarjeta en formato de tarjeta de cr\u00e9dito con c\u00f3digo QR (Fig. 4),<\/strong> que contiene sus predisposiciones gen\u00e9ticas y la dosis de medicaci\u00f3n basada en ellas seg\u00fan las directrices internacionales. En el proyecto U-PGx, se trata actualmente de 45 desviaciones de secuencia en 12 genes y su influencia en el efecto de 76 f\u00e1rmacos. Por ejemplo, para los individuos que son metabolizadores lentos de CYP2D6 (~5-10% de los europeos), se recomienda una reducci\u00f3n de la dosis del betabloqueante metoprolol al 25% de la dosis normal, mientras que para los metabolizadores ultrarr\u00e1pidos (~3% de los europeos), se recomienda un aumento de la dosis al 250% [12]. Los nuevos hallazgos se integran continuamente y los datos m\u00e1s recientes pueden recuperarse utilizando el c\u00f3digo QR del mapa. La tarjeta puede presentarse al visitar a un m\u00e9dico o una farmacia y as\u00ed la elecci\u00f3n o la dosis de un medicamento puede ajustarse individualmente (medicina personalizada o de precisi\u00f3n). Esto no s\u00f3lo ahorra mucho tiempo de ajuste de la dosis correcta y posibles efectos secundarios (fatales) o ineficacia de los medicamentos en el paciente, sino tambi\u00e9n costes asociados en el sistema sanitario [13].<\/p>\n

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Outlook<\/h2>\n

En el futuro, el diagn\u00f3stico gen\u00e9tico no s\u00f3lo ser\u00e1 decisivo para el diagn\u00f3stico de la mutaci\u00f3n causante de la enfermedad y, por tanto, de la terapia (farmacol\u00f3gica) adecuada, sino tambi\u00e9n para el an\u00e1lisis farmacogen\u00e9tico de los genes que determinan la elecci\u00f3n y la dosis de los f\u00e1rmacos utilizados. Los cambios (epi)gen\u00e9ticos que no afectan directamente a la secuencia de ADN de los genes, sino a su regulaci\u00f3n, tambi\u00e9n se estudian y comprenden cada vez m\u00e1s. Cada vez se pueden identificar m\u00e1s efectos gen\u00e9ticos en las enfermedades cardiovasculares multifactoriales comunes.<\/p>\n

Nuevos m\u00e9todos como CRISPR\/Cas abren posibilidades, pero tambi\u00e9n peligros, en el tratamiento de enfermedades gen\u00e9ticas. A pesar de los prometedores resultados de los estudios realizados hasta la fecha, esta tecnolog\u00eda est\u00e1 a\u00fan muy lejos de abrirse camino en la pr\u00e1ctica m\u00e9dica cotidiana. Por un lado, porque el m\u00e9todo a\u00fan no est\u00e1 totalmente desarrollado, por otro, porque es necesario regular las cuestiones \u00e9ticas y jur\u00eddicas para limitar cualquier posibilidad de abuso. Sin embargo, es obvio que la gen\u00e9tica determinar\u00e1 el futuro de la medicina y que \u00e9sta se orientar\u00e1 hacia la gen\u00e9tica en la prevenci\u00f3n, el diagn\u00f3stico y la terapia.<\/p>\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n
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  • Las pruebas gen\u00e9ticas pueden realizar diagn\u00f3sticos precisos que de otro modo no ser\u00edan posibles. Sin embargo, no todas las pruebas gen\u00e9ticas son iguales: El m\u00e9todo utilizado determina de forma decisiva la importancia de la prueba.<\/li>\n
  • La aparici\u00f3n frecuente y\/o precoz o sindr\u00f3mica de una enfermedad en la familia puede indicar una causa gen\u00e9tica. Sin embargo, con los conocimientos actuales, la causa gen\u00e9tica no puede identificarse en todos los casos.<\/li>\n
  • El esclarecimiento gen\u00e9tico es importante no s\u00f3lo para el diagn\u00f3stico, el pron\u00f3stico, la prevenci\u00f3n y el asesoramiento familiar, sino tambi\u00e9n para el tratamiento causal o farmacol\u00f3gico.<\/li>\n
  • Para el s\u00edndrome de Ehlers-Danlos vascular, el celiprolol (Selectol) en lugar del losart\u00e1n es el tratamiento farmacol\u00f3gico de elecci\u00f3n.<\/li>\n<\/ul>\n

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    \nLiteratura:<\/p>\n

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    1. Attenhofer Jost CH, <\/strong>Greutmann M, et al.: Tratamiento m\u00e9dico de los aneurismas a\u00f3rticos en el s\u00edndrome de Marfan y otras afecciones hereditarias. Curr Cardiol Rev 2014; 10(2): 161-171.<\/li>\n
    2. Caspar SM, Dubacher N, et al.: Secuenciaci\u00f3n cl\u00ednica: de los datos brutos al diagn\u00f3stico con valor de por vida. Clin Genet 2018; 93(3): 508-519.<\/li>\n
    3. Kalia SS, et al: Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med 2017; 19(2): 249-255.<\/li>\n
    4. Pl\u00fcss M, Kopps A, et al.: Necesidad de velocidad en el an\u00e1lisis preciso de datos del genoma completo: GENALICE MAP desaf\u00eda a BWA\/GATK m\u00e1s que PEMapper\/PECaller e Isaac. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114(40): E8320-E8322.<\/li>\n
    5. Caspar SM, et al: M\u00e1s genes para los aneurismas y disecciones de la aorta tor\u00e1cica. J Am Coll Cardiol 2019; 73(4): 528-529.<\/li>\n
    6. Renard M, et al: Validez cl\u00ednica de los genes de los aneurismas y disecciones hereditarios de la aorta tor\u00e1cica. J Am Coll Cardiol 2018; 72(6): 605-615.<\/li>\n
    7. Najafi A & Caspar SM, et al.: Filtrado de variantes, herencia dig\u00e9nica y otros retos en la era gen\u00f3mica actual: una lecci\u00f3n de las fibrilinopat\u00edas (presentado).<\/li>\n
    8. Carlberg B, et al: Atenolol en la hipertensi\u00f3n: \u00bfes una elecci\u00f3n acertada? Lancet 2004; 364(9446): 1684-1689.<\/li>\n
    9. Gao L & Chen L, et al: El efecto del losart\u00e1n sobre la dilataci\u00f3n a\u00f3rtica progresiva en pacientes con s\u00edndrome de Marfan: un metaan\u00e1lisis de ensayos cl\u00ednicos prospectivos aleatorizados. Int J Cardiol 2018; 217: 190-194.<\/li>\n
    10. Ong KT, et al: Efecto del celiprolol en la prevenci\u00f3n de episodios cardiovasculares en el s\u00edndrome de Ehlers-Danlos vascular: un ensayo prospectivo aleatorizado, abierto y ciego. Lancet 2010; 376(9751): 1476-1484.<\/li>\n
    11. Dubacher N & M\u00fcnger J, et al: El celiprolol pero no el losart\u00e1n mejora la integridad biomec\u00e1nica de la aorta en un modelo de rat\u00f3n del s\u00edndrome de Ehlers-Danlos vascular. Cardiovasc Res 2019 (publicaci\u00f3n electr\u00f3nica antes de impresi\u00f3n).<\/li>\n
    12. Swen JJ, et al: Farmacogen\u00e9tica: del banco al byte – una actualizaci\u00f3n de las directrices. Clin Pharmacol Ther 2011; 89(5): 662-673.<\/li>\n
    13. Verbelen M, et al: Rentabilidad del tratamiento farmacogen\u00e9tico guiado: \u00bfhemos llegado ya? Pharmacogenomics J 2017; 17(5): 395-402.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      CARDIOVASC 2019; 18(3): 12-16<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Las pruebas gen\u00e9ticas permiten ahora realizar diagn\u00f3sticos que antes no pod\u00edan hacerse. Sin embargo, depende del m\u00e9todo, qu\u00e9 significado se esconde tras los resultados.<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":89720,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Actualizaci\u00f3n Cardiogen\u00e9tica","footnotes":""},"category":[11324,11478,11364,11552],"tags":[28718,28711,19421],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-336128","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-cardiologia","category-formacion-continua","category-genetica","category-rx-es","tag-diagnostico-genetico-es","tag-enfermedad-hereditaria","tag-sindrome-de-marfan-es","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-07-12 12:15:22","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/336128","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=336128"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/336128\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/89720"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=336128"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=336128"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=336128"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=336128"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}