{"id":336176,"date":"2019-06-09T00:00:00","date_gmt":"2019-06-08T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/las-esperanzas-descansan-en-la-terapia-causal\/"},"modified":"2019-06-09T00:00:00","modified_gmt":"2019-06-08T22:00:00","slug":"las-esperanzas-descansan-en-la-terapia-causal","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/las-esperanzas-descansan-en-la-terapia-causal\/","title":{"rendered":"Las esperanzas descansan en la terapia causal"},"content":{"rendered":"

El desarrollo de nuevas terapias causales para la fibrosis qu\u00edstica avanza r\u00e1pidamente. Actualmente se est\u00e1n probando nuevos correctores. En un futuro previsible, deber\u00eda disponerse de una terapia causal para el 90% de todos los pacientes.<\/strong><\/p>\n

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En d\u00e9cadas pasadas, la fibrosis qu\u00edstica se abordaba principalmente mediante el tratamiento de los s\u00edntomas: inhalaciones mucol\u00edticas, antibi\u00f3ticos, fisioterapia. Sin duda, esto tuvo su \u00e9xito: de una enfermedad con una mortalidad preescolar, la medicina transform\u00f3 la fibrosis qu\u00edstica en una enfermedad con una esperanza de vida hasta principios de la edad adulta media. Sin embargo, tambi\u00e9n hay que se\u00f1alar que la curva de supervivencia se aplan\u00f3 en la d\u00e9cada de 1980. Aunque la esperanza de vida ha aumentado desde la d\u00e9cada de 1940 desde la infancia hasta unos 25 a\u00f1os, en las \u00faltimas d\u00e9cadas s\u00f3lo se han ganado unos 10 a\u00f1os m\u00e1s. El futuro est\u00e1 ahora en las terapias causales con moduladores del CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qu\u00edstica).<\/p>\n

La base de que sea posible reparar farmacol\u00f3gicamente la prote\u00edna CFTR es la comprensi\u00f3n de los defectos moleculares. “Conocemos m\u00e1s de 2000 mutaciones en esta prote\u00edna y podemos dividirlas en cinco clases de defectos”, explic\u00f3 el Prof. Dr. Marcus A. Mall, Jefe de la Cl\u00ednica de Pediatr\u00eda con especializaci\u00f3n en Neumolog\u00eda e Inmunolog\u00eda con Medicina Intensiva de la Charit\u00e9 – Universit\u00e4tsmedizin Berlin, en su conferencia en el 60\u00ba Congreso de la DGP celebrado en M\u00fanich. Entre ellos se incluyen defectos que provocan que no se forme prote\u00edna alguna, que la maduraci\u00f3n de la prote\u00edna no funcione correctamente, que los canales de cloruro CFTR se incorporen a la membrana pero no funcionen como canales propiamente dichos o que se reduzca la actividad del canal. “Lo que hemos aprendido en los \u00faltimos 10 a\u00f1os es a traducir la comprensi\u00f3n de esto en principios o conceptos para terapias causales”.<\/p>\n

La falta de canales de cloruro CFTR es la ra\u00edz del mal<\/h2>\n

El n\u00facleo del problema: Si faltan los canales de cloruro CFTR en la superficie, el resultado es, en \u00faltima instancia, un moco deshidratado y, por tanto, muy viscoso, y el aclaramiento mucociliar no funciona. Esto se debe a que no hay canales de cloruro CFTR en la membrana, lo que se denomina una mutaci\u00f3n de funci\u00f3n m\u00ednima (MF). Esto tambi\u00e9n incluye la mutaci\u00f3n m\u00e1s com\u00fan F508del. O los canales se incorporan pero no funcionan como un canal o s\u00f3lo tienen una funci\u00f3n residual, lo que se conoce como mutaci\u00f3n gating o mutaci\u00f3n de funci\u00f3n residual (RF). Estas mutaciones se tratan con potenciadores llamados potenciadores, que tienen el efecto de aumentar la actividad de los canales que ya est\u00e1n en la membrana. Sin embargo, este tipo de mutaci\u00f3n requiere primero un corrector que haga que la prote\u00edna llegue a la superficie en primer lugar, donde su actividad se ve luego reforzada por un potenciador.<\/p>\n

Los primeros f\u00e1rmacos con moduladores del CFTR ya est\u00e1n en la cl\u00ednica. Un gran avance fue la aprobaci\u00f3n del primer amplificador ivacaftor en 2011, inicialmente para la mutaci\u00f3n de compuerta G551D. “Lo que vimos all\u00ed fue una mejora realmente rotunda de la funci\u00f3n pulmonar”, recuerda el profesor Mall. “Sin embargo, s\u00f3lo en un n\u00famero relativamente peque\u00f1o de pacientes. Por eso fue importante que en 2015 obtuvi\u00e9ramos una primera terapia combinada correctora\/potenciadora, con la que tambi\u00e9n podemos tratar a los pacientes con la mutaci\u00f3n F508del.” Sin embargo, hay que tener en cuenta que esta terapia s\u00f3lo ha funcionado hasta ahora en los pacientes homocigotos, que representan alrededor del 50%. El experto continu\u00f3 diciendo que, por supuesto, lo ideal ser\u00eda que bastara con tratar un solo alelo F508del, ya que aproximadamente el 90% de la poblaci\u00f3n con FQ es portadora de un alelo con esta mutaci\u00f3n. Desde finales de 2018, est\u00e1 disponible una nueva combinaci\u00f3n de corrector\/potenciador, tezacaftor\/ivacaftor, pero hasta ahora s\u00f3lo funciona de forma homocig\u00f3tica.<\/p>\n

\u00c9xito rotundo con Ivacaftor<\/h2>\n

Los efectos de esta terapia moduladora sobre la funci\u00f3n pulmonar y tambi\u00e9n sobre la prueba del sudor como biomarcador de la funci\u00f3n CFTR muestran un \u00e9xito rotundo del ivacaftor con una mejora del 10,6% del FEV1<\/sub> y un descenso del cloruro en sudor de casi 50 mmol\/l. De este modo, los pacientes casi alcanzan el l\u00edmite superior de una prueba de sudor normal con ivacaftor. Por el contrario, el efecto sobre la funci\u00f3n pulmonar con las dos combinaciones disponibles de corrector\/potenciador es estad\u00edsticamente significativo pero comparativamente moderado, y el descenso del cloruro en sudor tambi\u00e9n es menos pronunciado. “Esto significa que, por un lado, tenemos una correcci\u00f3n muy eficaz de estas mutaciones de compuerta y funci\u00f3n residual, pero por otro lado tenemos un “techo de eficacia” para la correcci\u00f3n farmacol\u00f3gica de esta mutaci\u00f3n com\u00fan F508del con los correctores existentes”, resumi\u00f3 el Prof. Mall.<\/p>\n

La cuesti\u00f3n de por qu\u00e9 no se puede mejorar a\u00fan m\u00e1s la funci\u00f3n de esta mutaci\u00f3n ha sido abordada por varios estudios b\u00e1sicos en los \u00faltimos a\u00f1os, con respuestas reveladoras. Se descubri\u00f3 que la raz\u00f3n del l\u00edmite de eficacia de los correctores del CFTR es que el F508del interfiere con el plegamiento del CFTR en varios sitios, por lo que en principio hay dos defectos bioqu\u00edmicos aqu\u00ed. “Es l\u00f3gico que se necesiten al menos dos correctores para resolver eficazmente este problema. Esto ha llevado a buscar nuevos correctores adem\u00e1s del lumacaftor y el ivacaftor de primera generaci\u00f3n con m\u00e9todos de alto rendimiento, y los han encontrado.<\/p>\n

Nuevos correctores para el futuro<\/h2>\n

El Prof. Mall present\u00f3 los datos de las pruebas de tres nuevos correctores, realizadas en las c\u00e9lulas epiteliales de las v\u00edas respiratorias de pacientes con un alelo F508del y una segunda mutaci\u00f3n grave. Utilizando el ejemplo del tezacaftor\/ivacaftor, se pudo demostrar c\u00f3mo la adici\u00f3n de un corrector de nueva generaci\u00f3n aumenta el efecto in vivo y de media a m\u00e1s del 50% de la funci\u00f3n de tipo salvaje (Fig. 1)<\/strong>. Cuatro de estos correctores se probaron en estudios de fase II, dos de los cuales (los compuestos 659 y 445) se publicaron recientemente. El efecto sobre la maduraci\u00f3n bioqu\u00edmica de la prote\u00edna pudo verse en esto: tanto los pacientes heterocigotos como los homocigotos mostraron una clara mejora al a\u00f1adir este tercer corrector, y por tanto tambi\u00e9n un claro aumento de la funci\u00f3n, que en este estudio se situ\u00f3 de nuevo en el rango del 50% de la funci\u00f3n de tipo salvaje.<\/p>\n

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\"\"<\/p>\n

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Los estudios de fase III al respecto est\u00e1n en curso, y los primeros resultados de este an\u00e1lisis tambi\u00e9n muestran una mejora de la funci\u00f3n pulmonar en los pacientes heterocigotos tras cuatro semanas de terapia. Adem\u00e1s, se investig\u00f3 el efecto en pacientes con homocigosis delF que ya estaban en tratamiento con tezacaftor\/ivacaftor; en este caso, se consigue un efecto de adici\u00f3n del 10%. “Como ya he dicho, el 90% de los pacientes son portadores de un alelo F508del, por lo que se trata de datos realmente muy esperanzadores de que podamos tratar eficazmente a nueve de cada diez pacientes con FQ de esta forma en un futuro pr\u00f3ximo”, concluy\u00f3 el Prof. Mall.<\/p>\n

Resumen<\/h2>\n
    \n
  • Existe un r\u00e1pido desarrollo de nuevas terapias causales para la fibrosis qu\u00edstica.<\/li>\n
  • En ensayos de fase II: prueba de concepto de que la terapia causal podr\u00eda estar disponible para cerca del 90% de todos los pacientes en un futuro previsible.<\/li>\n
  • Gran potencial en el tratamiento preventivo para evitar da\u00f1os pulmonares irreversibles con moduladores del CTFR.<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Fuente: Simposio “Terapias del futuro” en el marco del 60\u00ba Congreso de la Sociedad Alemana de Neumolog\u00eda y Medicina Respiratoria el 15.03.2019 en Munich (D)<\/em><\/p>\n

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    Literatura:<\/p>\n

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    1. Davies JC, et al: N Engl J Med 2018; 379: 1599-1611 + Keating D, et al. N Engl J Med 2018; 379: 1612-1620.<\/li>\n
    2. Grootenhuis PDJ, et al: NACFC 2016.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo NEUMOLOG\u00cdA Y ALERGOLOG\u00cdA 2019; 1(1): 24-26 (publicado el 3.6.19, antes de impresi\u00f3n).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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