{"id":336594,"date":"2019-03-08T01:00:00","date_gmt":"2019-03-08T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/una-entidad-en-transicion\/"},"modified":"2019-03-08T01:00:00","modified_gmt":"2019-03-08T00:00:00","slug":"una-entidad-en-transicion","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/una-entidad-en-transicion\/","title":{"rendered":"Una entidad en transici\u00f3n"},"content":{"rendered":"

Las neoplasias neuroendocrinas suelen aparecer de forma espor\u00e1dica y a menudo se originan en el espacio gastroenteropancre\u00e1tico. Suelen diagnosticarse de forma incidental, ya que a menudo no son funcionales. Por lo tanto, en la mayor\u00eda de los casos se trata de una enfermedad tumoral ya avanzada, a menudo metast\u00e1sica.<\/strong><\/p>\n

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El t\u00e9rmino “neuroendocrino” hace referencia a c\u00e9lulas con caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas de tejido glandular que suelen estar presentes de forma difusa en diversos \u00f3rganos del cuerpo y pueden segregar hormonas. Seg\u00fan la funci\u00f3n y la localizaci\u00f3n, se producen aminas (por ejemplo, catecolaminas) o p\u00e9ptidos (por ejemplo, somatostatina) que regulan la actividad del tejido circundante. Embriol\u00f3gicamente, durante mucho tiempo se consideraron parte de la cresta neural, pero ahora se clasifican como parte del endodermo, al igual que las c\u00e9lulas exocrinas del tracto gastrointestinal. Hist\u00f3ricamente, estas c\u00e9lulas se agrupaban en un sistema neuroendocrino difuso (antes tambi\u00e9n llamado APUD (“captaci\u00f3n y descarboxilaci\u00f3n de precursores de aminas”)). Sin embargo, dado que estos t\u00e9rminos carecen de significado histopatol\u00f3gico o cl\u00ednico relevante, deber\u00edan dejar de utilizarse.<\/p>\n

Si estas c\u00e9lulas degeneran, se denominan neoplasias neuroendocrinas (NEN). Este t\u00e9rmino general incluye tanto los tumores neuroendocrinos (NET) de proliferaci\u00f3n lenta como los carcinoides de pulm\u00f3n, as\u00ed como los carcinomas neuroendocrinos (NEC), mucho m\u00e1s agresivos y de pron\u00f3stico desfavorable. As\u00ed pues, todas las recomendaciones de este art\u00edculo se basar\u00e1n en esta clasificaci\u00f3n.<\/p>\n

Las neoplasias neuroendocrinas se producen sobre todo de forma espor\u00e1dica, con una incidencia estimada de aproximadamente 5\/100.000 habitantes. Puede observarse un cluster familiar en la neoplasia endocrina m\u00faltiple (MEN) I y II, as\u00ed como en enfermedades raras como el s\u00edndrome de von Hippel-Lindau o la neurofibromatosis tipo 1 (Recklinghausen). La mayor\u00eda de los NEN se originan en el espacio gastroenteropancre\u00e1tico (GEP-NEN), alrededor del 25-30% se originan en el pulm\u00f3n [1].<\/p>\n

Sintomatolog\u00eda<\/h2>\n

Aunque la producci\u00f3n de hormonas es una caracter\u00edstica t\u00edpica de las neoplasias neuroendocrinas, los llamados tumores funcionales -es decir, tumores cuya producci\u00f3n y secreci\u00f3n de hormonas provoca s\u00edntomas- son poco frecuentes. Las molestias causadas por los tumores funcionales dependen de la secreci\u00f3n respectiva de sustancias bioactivas. Los insulinomas o gastrinomas, que representan la mayor parte de estos NEN funcionales, provocan, por ejemplo, hipoglucemias graves, potencialmente mortales, o \u00falceras g\u00e1stricas m\u00faltiples (s\u00edndrome de Zollinger-Ellison). Otro cuadro cl\u00ednico t\u00edpico es el s\u00edndrome carcinoide, en el que la secreci\u00f3n excesiva de serotonina puede provocar diarrea acuosa grave, s\u00edntomas de rubor y broncoespasmo. La fibrosis endoc\u00e1rdica puede producirse como complicaci\u00f3n tard\u00eda, lo que puede llevar a una insuficiencia cardiaca con consecuencias mortales (s\u00edndrome de Hedinger).<\/p>\n

Sin embargo, hasta el 90% de todos los NEN son no funcionales y se diagnostican como hallazgos incidentales o en el contexto de dolencias inespec\u00edficas. En la mayor\u00eda de los casos, debido a su curso indolente, se trata de una enfermedad tumoral avanzada, ya metastatizada.<\/p>\n

Diagn\u00f3stico<\/h2>\n

Siempre es necesaria una biopsia para confirmar el diagn\u00f3stico. El estudio histopatol\u00f3gico debe incluir la determinaci\u00f3n de los marcadores t\u00edpicos (sinaptofisina, receptores de somatostatina [SSTR]) y necesariamente el \u00edndice de proliferaci\u00f3n (Ki-67 o MIB-1) o el \u00edndice de mitosis, ya que tienen una importancia considerable tanto pron\u00f3stica como terap\u00e9utica. En caso de sospecha de s\u00edndrome carcinoide, la determinaci\u00f3n de \u00e1cido 5-hidroxiindolac\u00e9tico (5-HIESS, un producto de degradaci\u00f3n de la serotonina) en la orina de 24 horas es diagn\u00f3stica. Otros valores de laboratorio en ayunas, como la cromogranina A (CgA) y, en caso necesario, la enolasa neuronal espec\u00edfica (NSE), pueden utilizarse como marcadores tumorales. Dependiendo de la cl\u00ednica, se utilizan otras pruebas (por ejemplo, la prueba de ayuno para el insulinoma). Como perspectiva de futuro, tambi\u00e9n hay que mencionar aqu\u00ed un nuevo m\u00e9todo: el llamado NETest [2]. Se trata de un diagn\u00f3stico por PCR a partir de sangre total (“biopsia l\u00edquida”), con el que se examinan 51 cadenas de ARNm espec\u00edficas de NET. El valor predictivo positivo para el diagn\u00f3stico de neoplasia neuroendocrina es superior al 90%, al igual que la sensibilidad y la especificidad. Los informes iniciales han demostrado su utilidad tanto para el diagn\u00f3stico como para el seguimiento de la respuesta al tratamiento. En la actualidad, sin embargo, este NETest a\u00fan no est\u00e1 ampliamente disponible.<\/p>\n

Im\u00e1genes<\/h2>\n

Adem\u00e1s de las im\u00e1genes habituales, las im\u00e1genes nucleares funcionales desempe\u00f1an un papel crucial, tanto en la estadificaci\u00f3n como en lo que respecta a la selecci\u00f3n de la terapia. En primer lugar, cabe mencionar la PET\/TC con 68Ga-DOTATATO, que en los \u00faltimos a\u00f1os ha sustituido de forma continuada a la centellograf\u00eda con octreotida, menos precisa y m\u00e1s compleja [3]. Gracias a este examen PET, significativamente m\u00e1s sensible, no es infrecuente que se produzca un aumento de la estadificaci\u00f3n mediante la detecci\u00f3n de met\u00e1stasis que no son visibles en la tomograf\u00eda computarizada. Adem\u00e1s, puede utilizarse para detectar la expresi\u00f3n de SSTR2, presente con frecuencia, en la superficie celular de la NET y evaluar as\u00ed el posible uso de una terapia con radionucleidos (PRRT, v\u00e9ase m\u00e1s adelante). Si el \u00edndice de proliferaci\u00f3n es elevado o si la expresi\u00f3n de SSTR2 est\u00e1 ausente o es heterog\u00e9nea, resulta \u00fatil la realizaci\u00f3n adicional de FDG-PET\/CT [4], ya que las lesiones \u00e1vidas de FDG indican un comportamiento m\u00e1s agresivo y deben examinarse adicionalmente de forma bioptica siempre que sea posible.<\/p>\n

Nueva clasificaci\u00f3n de la OMS<\/h2>\n

En las \u00faltimas d\u00e9cadas se han producido cambios significativos en la clasificaci\u00f3n de las neoplasias neuroendocrinas gracias a nuevos hallazgos histopatol\u00f3gicos y cl\u00ednicos (Tab. 1) <\/strong>. La clasificaci\u00f3n actual de la OMS (2017) ha eliminado, en particular para los NEN pancre\u00e1ticos (nuevo: panNEN), las discrepancias histopatol\u00f3gicas (alto \u00edndice de proliferaci\u00f3n
\npero baja tasa de mitosis) y las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas (pron\u00f3stico) se tuvieron en cuenta. El resultado es la subdivisi\u00f3n en NET G1, NET G2, NET G3 y NEC G3. Desde la clasificaci\u00f3n de 2010, el t\u00e9rmino “carcinoide” s\u00f3lo debe utilizarse para la NET pulmonar (Tab. 2<\/strong>).<\/p>\n

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Tratamiento de la NET no metast\u00e1sica y seguimiento<\/h2>\n

La \u00fanica opci\u00f3n potencialmente curativa para las neoplasias neuroendocrinas es la extirpaci\u00f3n completa del tumor. En el tracto gastrointestinal, puede realizarse por v\u00eda endosc\u00f3pica en funci\u00f3n del tama\u00f1o (hasta 2 cm) y del situs. Sin embargo, la indicaci\u00f3n de resecci\u00f3n quir\u00fargica debe hacerse de bajo umbral si hay evidencia de infiltraci\u00f3n de la muscularis propria (T2) o met\u00e1stasis en los ganglios linf\u00e1ticos [5]. Las redes del ap\u00e9ndice constituyen una situaci\u00f3n especial. En la gran mayor\u00eda de los casos, se trata de un hallazgo incidental tras una apendicectom\u00eda. La decisi\u00f3n de realizar una hemicolectom\u00eda derecha suplementaria con linfadenectom\u00eda depende del tama\u00f1o del tumor (>2 cm), la profundidad de penetraci\u00f3n (>3 mm) en el mesoap\u00e9ndice y la invasi\u00f3n vascular (V1) o linf\u00e1tica (L1) [6].<\/p>\n

A diferencia de otras entidades tumorales, no hay indicaci\u00f3n de terapia adyuvante en los tumores neuroendocrinos. Se recomienda un seguimiento regular con endoscopias anuales de NET de est\u00f3mago o recto. En el caso de una NET localmente avanzada pero extirpada quir\u00fargicamente por completo, deben realizarse pruebas de imagen anuales (normalmente TC tor\u00e1cica abdominal con medio de contraste i.v.) durante toda la vida.<\/p>\n

Opci\u00f3n terap\u00e9utica para el VEN metast\u00e1sico<\/h2>\n

Los nuevos avances de la \u00faltima d\u00e9cada han mejorado dr\u00e1sticamente el panorama terap\u00e9utico y, por tanto, la supervivencia de los pacientes. El n\u00famero de estudios de fase III relevantes para la pr\u00e1ctica se ha desarrollado de forma casi exponencial, y las recomendaciones de las sociedades profesionales se basan en pruebas cada vez m\u00e1s s\u00f3lidas. B\u00e1sicamente, las opciones de tratamiento para los tumores G1 y G2 son muy similares. En esta poblaci\u00f3n de pacientes, debe prestarse especial atenci\u00f3n a los efectos secundarios de la terapia, ya que en su mayor\u00eda son pacientes asintom\u00e1ticos. En los tumores que expresan SSTR2, numerosos estudios han establecido el uso de primera l\u00ednea de los an\u00e1logos de la somatostatina [7,8], incluso en el tumor no funcional. Esta terapia, que suele ser bien tolerada, conduce a menudo a un buen control del tumor y, por tanto, a una prolongaci\u00f3n de la supervivencia libre de progresi\u00f3n. Otra opci\u00f3n es la terapia con radionucleidos receptores de p\u00e9ptidos (PRRT). Procedimiento en el que una sustancia radiactiva (90Yttrio o 177Lutecio), unida a un p\u00e9ptido af\u00edn al receptor de somatostatina (Octreotida\/Octreotato) (Fig. 1<\/strong> ), se administra por v\u00eda intravenosa en forma de infusi\u00f3n y permite la irradiaci\u00f3n dirigida de las c\u00e9lulas tumorales SSTR2-positivas. Este tratamiento suele aplicarse cuatro veces seguidas, cada vez con un intervalo de ocho semanas. Tambi\u00e9n se trata de una terapia que suele tolerarse muy bien y cuyos resultados se demostraron hace unos a\u00f1os en un estudio de fase III a gran escala [9].<\/p>\n

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A nivel molecular, se ha establecido el uso del everolimus como inhibidor de mTOR. El mecanismo de proliferaci\u00f3n celular en torno a la v\u00eda PI3K-mTOR desempe\u00f1a un papel importante en las neoplasias neuroendocrinas, al igual que en otros tumores. As\u00ed pues, se puede conseguir un buen control tumoral con everolimus [10], pero esta terapia se asocia a un n\u00famero significativamente mayor de efectos secundarios.<\/p>\n

La quimioterapia tambi\u00e9n se utiliza para los G2-NET y G3-NET m\u00e1s proliferantes. Un estudio de fase II demostr\u00f3 la actividad antitumoral de la capecitabina y la temozolomida (CapTem) en esta cohorte de pacientes [11]. Aunque a\u00fan faltan datos de fase III, esta terapia ha demostrado su eficacia en la pr\u00e1ctica y se ha establecido r\u00e1pidamente como alternativa a la anterior combinaci\u00f3n de estreptozotocina y 5-fluorouracilo (STZ+5FU). El perfil de efectos secundarios tambi\u00e9n es favorable en este caso y el manejo es sencillo.<\/p>\n

Las neoplasias neuroendocrinas de grado superior (concretamente la NEC G3) se tratan con una combinaci\u00f3n de platino y etop\u00f3sido an\u00e1loga a la terapia del carcinoma bronquial de c\u00e9lulas peque\u00f1as. Las nuevas terapias con inhibidores de los puntos de control han tenido poco \u00e9xito hasta el momento y, en general, no pueden recomendarse. Se seguir\u00e1n investigando en ensayos cl\u00ednicos.<\/p>\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n
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  • Las c\u00e9lulas con caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas de tejido glandular, que suelen estar presentes de forma difusa en diversos \u00f3rganos del cuerpo y pueden segregar hormonas, se denominan “neuroendocrinas”. Si degeneran, se denominan neoplasias neuroendocrinas (NEN).<\/li>\n
  • La mayor\u00eda de los NEN se originan en el espacio gastroenteropancre\u00e1tico, alrededor del 25-30% se originan en los pulmones.<\/li>\n
  • Los tumores funcionales, como los insulinomas o los gastrinomas, son poco frecuentes, pero entonces provocan hipoglucemias graves, potencialmente mortales, o ulceraciones g\u00e1stricas m\u00faltiples.<\/li>\n
  • Sin embargo, por regla general, los NEN no son funcionales y se diagnostican como hallazgos incidentales o en el contexto de dolencias inespec\u00edficas.<\/li>\n
  • La \u00fanica opci\u00f3n potencialmente curativa para las neoplasias neuroendocrinas no metast\u00e1sicas es la extirpaci\u00f3n completa del tumor. A diferencia de otras entidades tumorales, no hay indicaci\u00f3n de terapia adyuvante en los tumores neuroendocrinos.<\/li>\n
  • Las opciones de tratamiento del VEN metast\u00e1sico han mejorado considerablemente. Para los tumores que expresan SSTR2, se ha establecido el uso de an\u00e1logos de la somatostatina. Las neoplasias neuroendocrinas de grado superior se tratan con una combinaci\u00f3n de platino y etop\u00f3sido an\u00e1loga a la terapia del carcinoma bronquial de c\u00e9lulas peque\u00f1as.<\/li>\n<\/ul>\n

    \nLiteratura:<\/p>\n

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    1. Cives M, et al: CA Cancer J Clin 2018; 68: 471-487.<\/li>\n
    2. Modlin IM, et al: Endocr Relat Cancer 2014; 21(4): 615-628.<\/li>\n
    3. Deppen A, et al: J Nucl Med 2016; 57(6): 872-878<\/li>\n
    4. Kayani I, et al.: C\u00e1ncer 2008; 112(11): 2447-2455<\/li>\n
    5. Delle Fave G, et al: Neuroendocrinolog\u00eda 2016; 103(2): 119-124<\/li>\n
    6. Pape UF, et al: Neuroendocrinolog\u00eda 2016; 103(2): 144-152<\/li>\n
    7. Rinke A, et al: J Clin Oncol 2009; 27(28): 4656-4663.<\/li>\n
    8. Caplin ME, et al: N Engl J Med 2014; 371(3): 224-233.<\/li>\n
    9. Strosberg J, et al: N Engl J Med 2017; 376(2): 125-135<\/li>\n
    10. Yao J, et al: Lancet 2016; 387: 968-977<\/li>\n
    11. Strosberg JR, et al: C\u00e1ncer 2011; 117(2): 268-275<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONcOLOG\u00edA & HEMATOLOG\u00edA 2019; 7(1): 16-18.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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