{"id":337583,"date":"2018-08-19T02:00:00","date_gmt":"2018-08-19T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/sigue-siendo-sostenible-el-amiloide-como-diana-terapeutica\/"},"modified":"2018-08-19T02:00:00","modified_gmt":"2018-08-19T00:00:00","slug":"sigue-siendo-sostenible-el-amiloide-como-diana-terapeutica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/sigue-siendo-sostenible-el-amiloide-como-diana-terapeutica\/","title":{"rendered":"\u00bfSigue siendo sostenible el amiloide como diana terap\u00e9utica?"},"content":{"rendered":"

Se ha investigado mucho en el campo de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, hasta la fecha, ning\u00fan candidato a f\u00e1rmaco ha traducido de forma convincente la lucha contra el beta-amiloide en beneficios cognitivos en todas las fases del estudio. \u00bfY el nuevo principio activo BAN2401?<\/strong><\/p>\n

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Desde las vacunaciones, es decir, las inmunizaciones activas y pasivas con anticuerpos, hasta el desarrollo de diversos inhibidores de la secretasa, el fracaso constante de numerosos enfoques terap\u00e9uticos basados en la hip\u00f3tesis amiloide provoca una gran tolerancia a la frustraci\u00f3n no s\u00f3lo de m\u00e9dicos y pacientes, sino tambi\u00e9n de las empresas farmac\u00e9uticas activas en el campo de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, no es de extra\u00f1ar que algunos actores importantes ya est\u00e9n dando la espalda al problem\u00e1tico “hijastro” de las enfermedades de la civilizaci\u00f3n y suspendan sus actividades de investigaci\u00f3n en este campo. Los expertos tambi\u00e9n se preguntan cada vez m\u00e1s si la teor\u00eda tradicional, de m\u00e1s de 20 a\u00f1os de antig\u00fcedad, sobre la patog\u00e9nesis del Alzheimer, que sin embargo goza de un enorme apoyo en el mundo cient\u00edfico, es realmente tan exacta como se ha supuesto durante mucho tiempo. En los \u00faltimos a\u00f1os, la investigaci\u00f3n sobre la enfermedad de Alzheimer ha abordado cada vez m\u00e1s cuestiones cr\u00edticas [1,2]: \u00bfAcaso la deposici\u00f3n amiloide y la neurodegeneraci\u00f3n son dos fen\u00f3menos independientes y no relacionados entre s\u00ed, por lo que en el futuro habr\u00e1 que centrarse cada vez m\u00e1s en la patolog\u00eda tau? \u00bfEs el primero predominantemente un fen\u00f3meno de edad? \u00bfEs esta la raz\u00f3n por la que la enfermedad puede ralentizarse tanto a pesar de la intervenci\u00f3n en la cascada amiloide postulada? \u00bfO desempe\u00f1an los olig\u00f3meros solubles, es decir, las formas menos agregadas de las prote\u00ednas beta-amiloides, el papel decisivo en lugar de los dep\u00f3sitos m\u00e1s grandes (placas)? \u00bfEs posible que el tratamiento en los estudios de terapia se iniciara demasiado tarde? \u00bfse ha elegido mal la poblaci\u00f3n objetivo? \u00bfO podr\u00eda simplemente no funcionar por ser demasiado poco (o mal) selectivo, ya sea en el \u00e1mbito de las secretasas o incluso de las diversas formas de agregaci\u00f3n amiloide, como los olig\u00f3meros o las fibrillas m\u00e1s grandes?<\/p>\n

Preguntas y m\u00e1s preguntas. Una cosa es cierta: hay personas sin s\u00edntomas con dep\u00f3sitos de amiloide (observados, por ejemplo, en autopsias) y, a la inversa, enfermos de Alzheimer con s\u00f3lo unos pocos dep\u00f3sitos de este tipo. En la vejez, aparecen tanto en personas no dementes como en personas dementes, en algunos casos incluso en la misma medida. Entre otras cosas, los avances en el diagn\u00f3stico por imagen lo dejaron claro. No puede establecerse una correlaci\u00f3n lineal clara entre los dep\u00f3sitos y el deterioro cognitivo. Adem\u00e1s, no todo el amiloide es igual: se presenta como mon\u00f3mero, pero tambi\u00e9n puede ensamblarse en olig\u00f3meros y finalmente en fibrillas o placas. Los procesos podr\u00edan estar implicados en el curso de la enfermedad en diversos grados, y algunos podr\u00edan incluso tener un efecto protector. Debido a los nuevos descubrimientos, la investigaci\u00f3n se centra actualmente en los olig\u00f3meros y los polifenoles. con intermedios de las fibrillas y placas amiloides m\u00e1s grandes. Se consideran particularmente t\u00f3xicos (hip\u00f3tesis de los olig\u00f3meros), mientras que algunos autores consideran que las propias placas son “amortiguadores” protectores contra los olig\u00f3meros t\u00f3xicos, en el sentido de reservorios en gran medida inofensivos.<\/p>\n

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Otro aspirante amenaza con fracasar<\/h2>\n

Sin embargo, BAN2401, un nuevo candidato a anticuerpo que se une selectivamente a las fibrillas amiloides y elimina los intermediarios t\u00f3xicos de \u00e9stas, a saber, las protofibrillas beta-amiloides solubles, no pod\u00eda esperar ning\u00fan elogio anticipado. En los \u00faltimos a\u00f1os se han hecho demasiadas cosas mal en el campo de la investigaci\u00f3n de f\u00e1rmacos contra el Alzheimer. Y de hecho, en diciembre de 2017, el fabricante tambi\u00e9n anuncia un fracaso en el criterio de valoraci\u00f3n primario de su ensayo de fase II aleatorizado y controlado despu\u00e9s de doce meses para BAN2401. No obstante, el estudio permaneci\u00f3 ciego hasta el an\u00e1lisis final despu\u00e9s de 18 meses, y en el congreso todav\u00eda hab\u00eda una o dos se\u00f1ales positivas que comunicar de los criterios de valoraci\u00f3n secundarios (aunque el ensayo no ten\u00eda potencia para la prueba definitiva de la eficacia de los resultados cognitivos). La muestra estaba formada por 856 pacientes con DCL por enfermedad de Alzheimer o demencia leve de Alzheimer y patolog\u00eda amiloide (161 pacientes hab\u00edan recibido la dosis m\u00e1xima):<\/p>\n

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  • Las reducciones de las placas amiloides fueron dependientes de la dosis y significativas.<\/li>\n
  • En 18 meses, el anticuerpo en la dosis m\u00e1s alta redujo la acumulaci\u00f3n de amiloide en el cerebro de 74,5 originalmente a 5,5 (en PET estandarizado en la escala centiloide con 100 puntos para “pacientes t\u00edpicos de EA” y 0 para “pacientes con amiloide negativo m\u00e1s probable”). El 81% de todos los pacientes previamente amiloides positivos se consideraron amiloides negativos despu\u00e9s de 18 meses (p<0,0001).<\/li>\n
  • El deterioro cognitivo cl\u00ednico en el nuevo criterio de valoraci\u00f3n desarrollado internamente ADCOMS (Alzheimer’s Disease Composite Score) se ralentiz\u00f3 de forma dependiente de la dosis.<\/li>\n
  • Aunque no se alcanz\u00f3 el criterio de \u00e9xito requerido tras doce meses, es decir, al menos un 80% de probabilidad de una ralentizaci\u00f3n del deterioro cognitivo (ADCOMS) de al menos un 25% en comparaci\u00f3n con el placebo (criterio de valoraci\u00f3n primario): Ya despu\u00e9s de seis y doce meses, la dosis m\u00e1s alta mostr\u00f3 un deterioro cognitivo significativamente m\u00e1s lento en comparaci\u00f3n con el placebo (p<0,05), que persisti\u00f3 hasta el final del periodo de estudio despu\u00e9s de 18 meses (se ralentiz\u00f3 un 30% en la dosis m\u00e1s alta, p=0,034). Esto \u00faltimo tambi\u00e9n se aplica a la subescala cognitiva de la Escala de Evaluaci\u00f3n de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog; dependiente de la dosis, ralentizada en un 47% en la dosis m\u00e1s alta, p=0,017) y a la CDR-SB (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes; dependiente de la dosis, ralentizada en un 26% en la dosis m\u00e1s alta).<\/li>\n
  • El perfil de seguridad fue aceptable en la medida de lo posible, siendo los m\u00e1s comunes las anomal\u00edas en las im\u00e1genes (ARIA) asociadas al amiloide (edema en la dosis m\u00e1s alta: 9,9%, lo que llev\u00f3 a la retirada del estudio en estos pacientes) y los efectos secundarios de la propia infusi\u00f3n. No se encontraron acontecimientos adversos graves con mayor frecuencia que con el placebo, ni siquiera con la dosis m\u00e1s alta.<\/li>\n<\/ul>\n

    Queda por ver si estas se\u00f1ales positivas son suficientes para que el fabricante siga adelante con el desarrollo. El estudio tambi\u00e9n fue visto con ojos cr\u00edticos en el congreso. Sin embargo, tras muchos contratiempos, \u00e9ste es al menos el segundo ensayo cl\u00ednico y el primero de gran envergadura sobre el Alzheimer que puede combinar la lucha contra el beta-amiloide (aclaramiento) con efectos cognitivos positivos. Entonces, \u00bfmerece la pena seguir el enfoque amiloide? \u00bfSer\u00e1 una de varias v\u00edas terap\u00e9uticas dentro de los tratamientos combinados en el futuro? Ya se ver\u00e1. Otro candidato en este campo, el aducanumab – codesarrollado por la spin-off de la UZH “Neurimmune” – tambi\u00e9n mostr\u00f3 resultados iniciales prometedores [3], se esperan los resultados de dos grandes estudios de seguimiento en 2020.<\/p>\n

    Fuente: Conferencia Internacional de la Asociaci\u00f3n de Alzheimer (AAIC), 22-26 de julio de 2018, Chicago.<\/em><\/p>\n

    \nLiteratura:<\/p>\n

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    1. Verma M, Vats A, Taneja V: Especies t\u00f3xicas en los trastornos amiloides: Olig\u00f3meros o fibrillas maduras. Ann Indian Acad Neurol 2015 abr-jun; 18(2): 138-145.<\/li>\n
    2. Kametani F, Hasegawa M: Reconsideraci\u00f3n de la hip\u00f3tesis amiloide y la hip\u00f3tesis tau en la enfermedad de Alzheimer. Front Neurosci 2018; 12: 25.<\/li>\n
    3. Sevigny J, et al: El anticuerpo aducanumab reduce las placas A\u03b2 en la enfermedad de Alzheimer. Naturaleza 2016 Sep 1; 537(7618): 50-56.<\/li>\n
    4. Jang H, et al: Efectos diferenciales de los embarazos completos e incompletos en el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Neurolog\u00eda 2018 Jul 18. DOI: 10.1212\/WNL.00000000006000 [Epub ahead of print].<\/li>\n
    5. Shumaker SA, et al: Estr\u00f3geno m\u00e1s progestina y la incidencia de demencia y deterioro cognitivo leve en mujeres posmenop\u00e1usicas: el Estudio de la Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer: un ensayo controlado aleatorizado. JAMA 2003 28 de mayo; 289(20): 2651-2662.<\/li>\n<\/ol>\n

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      InFo NEUROLOG\u00cdA Y PSIQUIATR\u00cdA 2018; 16(5): publicado el 15 de agosto de 2018 (antes de impresi\u00f3n).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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