{"id":337723,"date":"2018-07-21T02:00:00","date_gmt":"2018-07-21T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/induccion-y-consolidacion-que-agentes-planes-y-objetivos\/"},"modified":"2018-07-21T02:00:00","modified_gmt":"2018-07-21T00:00:00","slug":"induccion-y-consolidacion-que-agentes-planes-y-objetivos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/induccion-y-consolidacion-que-agentes-planes-y-objetivos\/","title":{"rendered":"Inducci\u00f3n y consolidaci\u00f3n: \u00bfqu\u00e9 agentes, planes y objetivos?"},"content":{"rendered":"

La terapia del linfoma primario del SNC se ha desarrollado mucho en los \u00faltimos a\u00f1os. La esperanza de vida de los pacientes ha aumentado. El metotrexato sigue siendo la base de todas las terapias de inducci\u00f3n. En la consolidaci\u00f3n, la situaci\u00f3n es algo menos clara.<\/strong><\/p>\n

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Los linfomas primarios del sistema nervioso central (LPSNC) son variantes extranodales de los linfomas no hodgkinianos que surgen de forma limitada en el cerebro, la m\u00e9dula espinal, las leptomeninges o los ojos y en los que no existe afectaci\u00f3n sist\u00e9mica. Los PZNSL son muy agresivos. Generalmente responden a la quimioterapia y la radioterapia, con una buena probabilidad de remisi\u00f3n. Sin embargo, el riesgo de recidiva es alto y el pron\u00f3stico es malo en este caso. La PZNSL puede producirse en un contexto de inmunosupresi\u00f3n (VIH\/SIDA, cong\u00e9nita, tras un trasplante de \u00f3rganos) o en pacientes inmunocompetentes. Este resumen se ocupa de estos \u00faltimos pacientes.<\/p>\n

Epidemiolog\u00eda y pron\u00f3stico<\/h2>\n

La PZNSL es una enfermedad rara con una incidencia de 0,4-0,5:100.000 al a\u00f1o. Representa aproximadamente el 4% de todos los tumores cerebrales diagnosticados y el 4-6% de todos los linfomas extraganglionares y puede darse en todos los grupos de edad. La edad media en el momento del diagn\u00f3stico es de 65 a\u00f1os. El modelo MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) puede predecir el pron\u00f3stico en funci\u00f3n del estado funcional de Karnofsky y la edad (Fig. 1)<\/strong> [1].<\/p>\n

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Cl\u00ednica<\/h2>\n

La cl\u00ednica puede variar mucho en funci\u00f3n del paciente y de la localizaci\u00f3n de la infestaci\u00f3n en el cerebro. Se observan d\u00e9ficits neurol\u00f3gicos focales en hasta el 70% de los pacientes. Hasta un 43% de todos los pacientes presentan trastornos psiqui\u00e1tricos o conductuales. Tambi\u00e9n son frecuentes los signos de aumento de la presi\u00f3n intracraneal. Cuando se ven afectados los ojos (infiltraci\u00f3n v\u00edtrea), los pacientes se quejan de visi\u00f3n borrosa o poco clara en un 20-25% de los casos.<\/p>\n

Diagn\u00f3stico y estadificaci\u00f3n<\/h2>\n

La RM con y sin medio de contraste es el examen de elecci\u00f3n para la sospecha de PZNSL. T\u00edpicamente, se observan lesiones periventriculares solitarias o multifocales de localizaci\u00f3n central, que son hiperintensas en las im\u00e1genes ponderadas en T2 con captaci\u00f3n homog\u00e9nea de contraste y restricci\u00f3n de la difusi\u00f3n (Fig. 2)<\/strong>. A pesar del cuadro cl\u00ednico t\u00edpico y de la resonancia magn\u00e9tica, el diagn\u00f3stico final debe confirmarse con una biopsia cerebral. Los esteroides son linfot\u00f3xicos y su administraci\u00f3n antes de la biopsia puede conducir a un diagn\u00f3stico falso negativo. La afectaci\u00f3n leptomen\u00edngea puede producirse hasta en un 20% de los casos y debe realizarse una punci\u00f3n lumbar, a menos que est\u00e9 contraindicada (presi\u00f3n intracraneal), para determinar el recuento celular, el contenido prote\u00ednico, la glucosa, la citolog\u00eda, la citometr\u00eda de flujo y el “reordenamiento inmunoglobul\u00ednico” clonal. Un examen ocular con l\u00e1mpara de hendidura tambi\u00e9n forma parte de la evaluaci\u00f3n (tambi\u00e9n para pacientes sin alteraciones visuales). Si se confirma histol\u00f3gicamente el PZNSL, debe realizarse una estadificaci\u00f3n con PET de cuerpo entero. Como m\u00ednimo, sin embargo, debe exigirse una tomograf\u00eda computarizada de los pulmones, el cuello y el abdomen, as\u00ed como una ecograf\u00eda testicular, si no puede realizarse una PET. Adem\u00e1s, debe realizarse una biopsia de m\u00e9dula \u00f3sea. Un hemograma que incluya recuento sangu\u00edneo diferencial, LDH s\u00e9rica y detecci\u00f3n del VIH tambi\u00e9n forman parte de la estadificaci\u00f3n.<\/p>\n

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PZNSL reci\u00e9n diagnosticado<\/h2>\n

El tratamiento moderno de un PZNSL depende de la edad, las enfermedades previas y el estado general. Generalmente, la terapia de inducci\u00f3n se inicia para lograr la remisi\u00f3n completa. A continuaci\u00f3n se aplica una terapia de consolidaci\u00f3n, destinada a eliminar la enfermedad microsc\u00f3pica residual y garantizar una remisi\u00f3n duradera. Debido a la falta de ensayos de fase III que comparen los distintos reg\u00edmenes de tratamiento, se utilizan diferentes terapias de inducci\u00f3n y mantenimiento en todo el mundo. Sin embargo, lo que todas tienen en com\u00fan es la proporci\u00f3n obligatoria de metotrexato (MTX). Otros agentes quimioterap\u00e9uticos, as\u00ed como el papel y el momento de la radioterapia, son a veces objeto de discusiones muy controvertidas. El MTX en dosis >1,5 g\/m2<\/sup> y en un tiempo de infusi\u00f3n corto tambi\u00e9n atraviesa la barrera hematoencef\u00e1lica intacta (dosis alta de MTX; HD-MTX). Como estas dosis son muy t\u00f3xicas para los dem\u00e1s \u00f3rganos, debe administrarse tambi\u00e9n leucovorina. La leukovorina inactiva el MTX a nivel sist\u00e9mico, pero no puede atravesar la barrera hematoencef\u00e1lica y garantiza as\u00ed una concentraci\u00f3n elevada de MTX en el SNC. El MTX como monoterapia (8 g\/m2<\/sup>) muestra tasas de respuesta global (ORR) del 74% [2]. El beneficio de la poliquimioterapia fue demostrado por Ferreri et al. en un ensayo aleatorizado, en el que la adici\u00f3n de citarabina al MTX dio lugar a una mayor supervivencia libre de progresi\u00f3n (SLP) de 18 frente a tres meses y una ORR del 69% frente al 40% en comparaci\u00f3n con el brazo est\u00e1ndar [3].<\/p>\n

Es habitual integrar el anticuerpo anti-CD20 rituximab en la poliquimioterapia con MTX, aunque es probable que esta mol\u00e9cula de anticuerpo de gran tama\u00f1o s\u00f3lo pueda atravesar la barrera hematoencef\u00e1lica alterada en las lesiones receptoras de contraste y ejercer all\u00ed su efecto depletor de c\u00e9lulas B. Un ensayo aleatorizado de 227 pacientes (IELSG32) demostr\u00f3 que la mejor ORR puede observarse cuando los pacientes son tratados con rituximab\/tiotepa\/HD-MTX\/citarabina (r\u00e9gimen MATRiX; ORR 86%). A modo de comparaci\u00f3n, las combinaciones de rituximab\/HD-MTX\/citarabina o HD-MTX\/citarabina alcanzaron una ORR del 73% y del 53%, respectivamente [4].<\/p>\n

La elecci\u00f3n de la terapia de inducci\u00f3n var\u00eda seg\u00fan la regi\u00f3n y el m\u00e9dico. Las terapias t\u00edpicas consisten en rituximab\/HD-MTX\/procarbazina\/vincristina (R-MVP), rituximab\/HD-MTX, temozolomida\/HD-MTX, MATRiX (v\u00e9ase m\u00e1s arriba) y rituximab\/HD-MTX\/tenip\u00f3sido\/carmustina\/metilprednisolona (R-MVBP).<\/p>\n

Estos reg\u00edmenes de tratamiento son generalmente bien tolerados e incluso los pacientes ancianos pueden ser tratados con ellos siempre que la funci\u00f3n renal se mantenga bien. La hepatitis, la insuficiencia renal y de la m\u00e9dula \u00f3sea son posibles efectos secundarios. Se describe la toxicidad neurol\u00f3gica del MTX, en particular en forma de encefalopat\u00edas agudas o subagudas y leucoencefalopat\u00edas multifocales que se desarrollan meses o a\u00f1os despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de MTX.<\/p>\n

El papel de la radioterapia de todo el cerebro (WBRT) sigue siendo controvertido: un ensayo de fase III demostr\u00f3 que la WBRT consolidada prolongaba la SLP de 12 a 18 meses, pero sin mejorar la supervivencia (32,4 frente a 37 meses). Sin embargo, tambi\u00e9n se observ\u00f3 un aumento de la neurotoxicidad debido a la irradiaci\u00f3n [5]. No obstante, varios grupos de investigaci\u00f3n siguen trabajando con reg\u00edmenes terap\u00e9uticos que incluyen WBRT modificada y, sobre todo, de dosis reducida. La WBRT se est\u00e1 sustituyendo cada vez m\u00e1s por reg\u00edmenes de consolidaci\u00f3n con quimioterapia debido a su neurotoxicidad conocida e irreversible, en la medida en que las funciones org\u00e1nicas y el estado general del paciente lo permitan. Un estudio multic\u00e9ntrico de 202 pacientes mostr\u00f3 tasas de \u00e9xito similares para los pacientes tratados con dosis altas de etop\u00f3sido\/citarabina despu\u00e9s de la terapia de inducci\u00f3n con R-MTX en comparaci\u00f3n con la WBRT [6]. La quimioterapia mieloablativa m\u00e1s agresiva con trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre (HCD-ASCT) puede realizarse en pacientes m\u00e1s j\u00f3venes con un buen estado de salud general. Dos ensayos que utilizaron R-MVP o HD-MTX\/tiotepa\/citarabina como reg\u00edmenes de inducci\u00f3n mostraron tasas de respuesta elevadas (>90%) y una SLP de >74 meses con HCD-ASCT [7,8].<\/p>\n

Varios estudios retrospectivos no mostraron ning\u00fan beneficio de la adici\u00f3n de quimioterapia intratecal [9]. Se supone que las dosis de MTX >3 g\/m2<\/sup> ya alcanzan concentraciones citot\u00f3xicas en el LCR que hacen superflua la administraci\u00f3n intratecal y ya no justifican el mayor gasto de la terapia mediante punciones lumbares repetidas y el consiguiente riesgo de infecci\u00f3n.<\/p>\n

Seguimiento tras la terapia<\/h2>\n

Dado que el riesgo de recurrencia tras la terapia de primera l\u00ednea es elevado, los pacientes deben ser controlados regularmente durante el curso. Adem\u00e1s de un examen cl\u00ednico y neurol\u00f3gico, deben realizarse im\u00e1genes cerebrales por resonancia magn\u00e9tica cada tres meses durante los dos primeros a\u00f1os y cada seis meses a partir de entonces. Despu\u00e9s de cinco a\u00f1os, las inspecciones pueden tener lugar anualmente.<\/p>\n

Pacientes mayores<\/h2>\n

El tratamiento \u00f3ptimo de los pacientes ancianos con PZNSL sigue siendo controvertido. Estos pacientes presentan problemas espec\u00edficos, sobre todo debido a sus comorbilidades, su peor estado de salud general, el aumento de las tasas de complicaciones y el hecho de que suelen responder peor a las terapias. Un estudio franc\u00e9s compar\u00f3 dos m\u00e9todos terap\u00e9uticos en pacientes mayores de 70 a\u00f1os. Este estudio demostr\u00f3 que la HD-MTX\/procarbazina\/vincristina\/citarabina era tan bien tolerada como la terapia menos agresiva con HD-MTX y temozolomida. Sin embargo, la ORR (82% frente a 71%) y la supervivencia global (31 frente a 14 meses) fueron mejores en el primer grupo [10].<\/p>\n

Terapia del PZNSL recidivante o refractario<\/h2>\n

Aunque las tasas de respuesta tras la terapia de inducci\u00f3n son bastante notables, entre el 10 y el 15% de los pacientes siguen siendo refractarios a la terapia de inducci\u00f3n. Adem\u00e1s, el 50% de los pacientes que han respondido al tratamiento inicial desarrollan una reca\u00edda en el curso del tratamiento. La mediana de tiempo hasta la recidiva es de 10-18 meses [11]. En caso de recidiva, el pron\u00f3stico posterior es muy malo. En el momento de la recidiva, debe realizarse una nueva estadificaci\u00f3n cl\u00ednica con im\u00e1genes de todo el eje del SNC, un examen oftalmol\u00f3gico y una PET de cuerpo entero. Cabe se\u00f1alar aqu\u00ed que hasta un 10% de los pacientes con PZNSL presentan una reca\u00edda sist\u00e9mica.<\/p>\n

Hasta la fecha, no existe una terapia est\u00e1ndar para esta situaci\u00f3n. La elecci\u00f3n de la terapia se basa en la edad del paciente, su estado funcional, la consideraci\u00f3n de terapias previas y su respuesta, y la inclusi\u00f3n de comorbilidades. La reexposici\u00f3n al MTX puede ser una opci\u00f3n razonable, especialmente en pacientes que mostraron una respuesta inicial a largo plazo a un r\u00e9gimen de inducci\u00f3n que conten\u00eda MTX. Este tratamiento produjo ORR del 85-91% y una mediana de supervivencia de 41-62 meses [12,13]. Los estudios prospectivos con otros agentes quimioterap\u00e9uticos, incluidos temozolomida, pemetrexed, topotec\u00e1n o rituximab, mostraron tasas de respuesta del 31-55% con tasas medias de SLP de 1,6-5,7 meses. En pacientes m\u00e1s j\u00f3venes en buen estado general, el HCD-ASCT puede ser una opci\u00f3n [14]. La WBRT sigue siendo una alternativa en pacientes que no pueden recibir quimioterapia a altas dosis o que tienen un estado de salud general muy deficiente. Los estudios retrospectivos con WBRT muestran tasas de respuesta del 74-79% y tiempos medios de supervivencia de 10-16 meses [15]. Sin embargo, el s\u00edntoma principal de los d\u00e9ficits cognitivos suele agravarse, por lo que el beneficio y el riesgo de la WBRT deben sopesarse con mucho cuidado. En pacientes con da\u00f1os cerebrales graves, tambi\u00e9n es aconsejable considerar la posibilidad de renunciar a la terapia.<\/p>\n

Tambi\u00e9n est\u00e1n surgiendo nuevas estrategias terap\u00e9uticas. El ligando PD-1 (“muerte celular programada”; PDL-1) est\u00e1 desregulado y sobreexpresado en >50% de los PZNSL. Por lo tanto, las terapias con anticuerpos monoclonales contra PD-1 o PDL-1, como nivolumab o pembrolizumab, son prometedoras. Una peque\u00f1a serie de cuatro pacientes con PZNSL recidivante o refractario mostr\u00f3 una SLP de 14-17 meses [16]. Los estudios prospectivos se encuentran actualmente en fase de reclutamiento. La lenalidomida, un derivado de la talidomida, combinada con rituximab mostr\u00f3 un efecto positivo en una presentaci\u00f3n en la Reuni\u00f3n ASCO 2016 de Rubenstein et al. tambi\u00e9n obtuvo una ORR prometedora del 67%.<\/p>\n

El ibrutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa Bruton, una parte clave de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n del receptor de c\u00e9lulas B que suele presentar mutaciones en el PZNSL. El ibrutinib atraviesa la barrera hematoencef\u00e1lica y puede medirse en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo a dosis terap\u00e9uticas. En una peque\u00f1a serie de PZNSL recidivante, el ibrutinib mostr\u00f3 una ORR del 77% con una tasa de SLP de 7,4 meses [17]. Un ensayo de fase I combin\u00f3 la terapia inicial con ibrutinib con una consolidaci\u00f3n consistente en temozolomida, etop\u00f3sido, doxorrubicina liposomal, dexametasona y rituximab. Los pacientes de este estudio mostraron una ORR del 94% tras el ibrutinib, y el 86% de los pacientes alcanzaron posteriormente la remisi\u00f3n completa [18]. Sin embargo, el ibrutinib conlleva un alto riesgo de aspergilosis pulmonar y cerebral.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Abrey LE, et al: Linfoma primario del sistema nervioso central: el modelo de pron\u00f3stico del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Clin Oncol 2006; 24(36): 5711-5715.<\/li>\n
  2. Batchelor T, et al: Tratamiento del linfoma primario del SNC con metotrexato y radioterapia diferida: un informe del NABTT 96-07. J Clin Oncol 2003; 21(6): 1044-1049.<\/li>\n
  3. Ferreri AJ, et al: Citarabina en dosis altas m\u00e1s metotrexato en dosis altas frente a metotrexato en dosis altas solo en pacientes con linfoma primario del SNC: un ensayo aleatorizado de fase 2. Lancet 2009; 374(9700): 1512-1520.<\/li>\n
  4. Ferreri AJ, et al: Quimioinmunoterapia con metotrexato, citarabina, tiotepa y rituximab (r\u00e9gimen MATRix) en pacientes con linfoma primario del SNC: resultados de la primera aleatorizaci\u00f3n del ensayo de fase 2 del International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32). Lancet Haematol 2016; 3(5): e217-227.<\/li>\n
  5. Korfel A, et al: Estudio aleatorizado de fase III de radioterapia de todo el cerebro para el linfoma primario del SNC. Neurolog\u00eda 2015; 84(12): 1242-1248.<\/li>\n
  6. Rubenstein JL, et al: Quimioterapia intensiva e inmunoterapia en pacientes con linfoma primario del SNC reci\u00e9n diagnosticado: CALGB 50202 (Alianza 50202). J Clin Oncol 2013; 31(25): 3061-3068<\/li>\n
  7. Omuro A, et al: R-MPV seguida de quimioterapia de dosis alta con TBC y trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre para el linfoma primario del SNC de diagn\u00f3stico reciente. Sangre 2015; 125(9): 1403-1410.<\/li>\n
  8. Illerhaus G, et al: Quimioterapia de dosis alta con trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre hemopoy\u00e9ticas para el linfoma primario del SNC de diagn\u00f3stico reciente: un ensayo prospectivo de un solo brazo en fase 2. Lancet Haematol 2016; 3(8): e388-397.<\/li>\n
  9. Sierra Del Rio M, et al: Quimioterapia profil\u00e1ctica intratecal en el linfoma primario del SNC. J Neurooncol 2012; 106(1): 143-146.<\/li>\n
  10. Omuro A, et al: Metotrexato y temozolomida frente a metotrexato, procarbazina, vincristina y citarabina para el linfoma primario del SNC en una poblaci\u00f3n anciana: ensayo aleatorizado de fase 2 intergrupo ANOCEF-GOELAMS. Lancet Haematol 2015; 2(6): e251-259.<\/li>\n
  11. Jahnke K, et al: Reca\u00edda del linfoma primario del sistema nervioso central: caracter\u00edsticas cl\u00ednicas, resultado y factores pron\u00f3sticos. J Neurooncol 2006; 80(2): 159-165.<\/li>\n
  12. Pentsova E, Deangelis LM, Omuro A: Reexposici\u00f3n al metotrexato para el linfoma primario recurrente del sistema nervioso central. J Neurooncol 2014; 117(1): 161-165.<\/li>\n
  13. Plotkin SR, et al: Tratamiento del linfoma del sistema nervioso central recidivante con dosis altas de metotrexato. Clin Cancer Res 2004; 10(17): 5643-5646.<\/li>\n
  14. Soussain C, et al: Quimioterapia intensiva seguida de rescate con c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas para el linfoma primario del SNC e intraocular refractario y recurrente: J Clin Oncol 2008; 26(15): 2512-2518.<\/li>\n
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  16. Nayak L, et al: Bloqueo de PD-1 con nivolumab en linfoma primario del sistema nervioso central y testicular en reca\u00edda\/refractario. Sangre 2017; 129(23): 3071-3073.<\/li>\n
  17. Grommes C, et al: El ibrutinib desenmascara el papel cr\u00edtico de la tirosina quinasa Bruton en el linfoma primario del SNC. Cancer Discov 2017; 7(9): 1018-1029.<\/li>\n
  18. Lionakis MS, et al: Inhibici\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n del receptor de c\u00e9lulas B por el ibrutinib en el linfoma primario del SNC. Cancer Cell 2017; 31(6): 833-843.e5.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2018; 6(3): 34-38<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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