{"id":338023,"date":"2018-05-18T02:00:00","date_gmt":"2018-05-18T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/clasificacion-de-la-oms-y-uso-de-la-secuenciacion-de-proxima-generacion\/"},"modified":"2018-05-18T02:00:00","modified_gmt":"2018-05-18T00:00:00","slug":"clasificacion-de-la-oms-y-uso-de-la-secuenciacion-de-proxima-generacion","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/clasificacion-de-la-oms-y-uso-de-la-secuenciacion-de-proxima-generacion\/","title":{"rendered":"Clasificaci\u00f3n de la OMS y uso de la secuenciaci\u00f3n de “pr\u00f3xima generaci\u00f3n"},"content":{"rendered":"

Con el envejecimiento de la sociedad, las enfermedades de SMD tambi\u00e9n van en aumento. Sin embargo, los avances en el diagn\u00f3stico molecular y las nuevas terapias tambi\u00e9n cambiar\u00e1n la gesti\u00f3n de los pacientes de m\u00e1s edad. Un enfoque multidisciplinar y el intercambio son importantes.<\/strong><\/p>\n

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Los s\u00edndromes mielodispl\u00e1sicos (SMD) se diagnostican como enfermedades de la tercera edad principalmente en pacientes >70 a\u00f1os. En Suiza, con una incidencia de 2-3\/100.000 pacientes-a\u00f1o, cabe esperar algo m\u00e1s de 300 nuevos casos al a\u00f1o. Se calcula que en la actualidad viven en nuestro pa\u00eds unos 1600 pacientes con SMD [1]. Las opciones terap\u00e9uticas han permanecido esencialmente sin cambios en los \u00faltimos a\u00f1os, con el trasplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas madre como tratamiento curativo posible s\u00f3lo para unos pocos pacientes, y diversas opciones para mejorar las citopenias en el resto de situaciones paliativas [2\u20135]. En cambio, el r\u00e1pido desarrollo de la “secuenciaci\u00f3n de pr\u00f3xima generaci\u00f3n” (NGS) tambi\u00e9n ha dado lugar a nuevos hallazgos relevantes en la rutina cl\u00ednica de la hematolog\u00eda [6,7] que desempe\u00f1an un papel para los pacientes con SMD en lo que respecta al diagn\u00f3stico y la evaluaci\u00f3n del pron\u00f3stico. Bas\u00e1ndose en la clasificaci\u00f3n actualizada de la OMS de 2016, a continuaci\u00f3n se presentar\u00e1n los avances y conceptos m\u00e1s importantes.<\/p>\n

Revisi\u00f3n de la Clasificaci\u00f3n de la OMS 2016<\/h2>\n

Incluso en la era de la biolog\u00eda molecular, la evaluaci\u00f3n morfol\u00f3gica de los frotis de sangre perif\u00e9rica y los aspirados de m\u00e9dula \u00f3sea sigue siendo la base del diagn\u00f3stico. B\u00e1sicamente, las formas de SMD con exceso de blastos se distinguen de las que carecen de proliferaci\u00f3n bl\u00e1stica. El n\u00famero de filas celulares afectadas por citopenias y displasias, la detecci\u00f3n de sideroblastos en anillo (RS) y los cambios citogen\u00e9ticos t\u00edpicos son decisivos para la subdivisi\u00f3n posterior. Una novedad de la clasificaci\u00f3n de la OMS de 2016 es la nomenclatura (Tab. 1)<\/strong> [8,9]. Los t\u00e9rminos “anemia refractaria” o “citopenia refractaria” se han abandonado y ahora se utiliza el t\u00e9rmino “s\u00edndrome mielodispl\u00e1sico” para todas las entidades, complementado con el hallazgo morfol\u00f3gico central. Esto aclara algunas incongruencias de la terminolog\u00eda anterior, como el t\u00e9rmino “anemia refractaria” para las formas de SMD con exceso de blastos que suelen ir acompa\u00f1adas de pancitopenia.<\/p>\n

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La citogen\u00e9tica metaf\u00e1sica convencional sigue siendo el segundo pilar indispensable del diagn\u00f3stico de los SMD. En pacientes con citopenias sin proliferaci\u00f3n bl\u00e1stica y sin displasias (significativas), el diagn\u00f3stico puede realizarse mediante la detecci\u00f3n de ciertas anomal\u00edas citogen\u00e9ticas definitorias de SMD (Tab. 2)<\/strong>. En este caso, se asigna el diagn\u00f3stico “SMD inclasificable”. Esta categor\u00eda incluye tambi\u00e9n los casos con pancitopenia y displasia unilineal o con detecci\u00f3n constante de blastos del 1% en la sangre perif\u00e9rica sin multiplicaci\u00f3n de blastos en la m\u00e9dula \u00f3sea [8,9].<\/p>\n

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La categor\u00eda de SMD caracterizados por una deleci\u00f3n en el brazo corto del cromosoma 5 con del(5q) se ha ampliado en su definici\u00f3n. Ahora bien, los casos con una segunda anomal\u00eda citogen\u00e9tica tambi\u00e9n pueden asignarse a esta categor\u00eda, salvo en el caso de anomal\u00edas adicionales en el cromosoma 7, que se asocian a un pron\u00f3stico significativamente peor [8\u201310].<\/p>\n

La citogen\u00e9tica convencional (se requiere el an\u00e1lisis de al menos 20 metafases para un examen concluyente) puede complementarse con otros m\u00e9todos en situaciones seleccionadas, por ejemplo, en caso de una alta sospecha morfol\u00f3gica de SMD del(5q) pero cariotipo normal. Pueden utilizarse paneles FISH centrados en las anomal\u00edas cromos\u00f3micas t\u00edpicas de los SMD o microarrays de hibridaci\u00f3n gen\u00f3mica comparativa de todo el genoma (array-CGH) [11]. Sin embargo, estos dos m\u00e9todos no ofrecen una sustituci\u00f3n a priori de la citogen\u00e9tica convencional. En particular, a\u00fan no se ha aclarado con certeza la importancia pron\u00f3stica de las anomal\u00edas que s\u00f3lo pueden detectarse en el array CGH.<\/p>\n

Importancia diagn\u00f3stica de la secuenciaci\u00f3n de “pr\u00f3xima generaci\u00f3n” en citopenias poco claras<\/h2>\n

En los \u00faltimos a\u00f1os, se han identificado numerosas mutaciones en genes asociados al desarrollo de SMD y a la progresi\u00f3n a LMA. El espectro de “genes impulsores” mutados es diverso y a menudo incluye componentes de la modificaci\u00f3n epigen\u00e9tica del ADN y las histonas o la maquinaria de empalme modificadora del ARN (“espliceosoma”). Tambi\u00e9n pueden verse afectados componentes de la regulaci\u00f3n del ciclo celular, complejos de cohesina, factores de transcripci\u00f3n o componentes de la transducci\u00f3n de se\u00f1ales intracelulares (Tab. 3) <\/strong>[2,12\u201318].<\/p>\n

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Por un lado, cabe destacar que la mayor\u00eda de las mutaciones de genes controladores encontradas en los SMD tambi\u00e9n se dan en otras neoplasias mieloides, aunque en frecuencias o combinaciones diferentes. Adem\u00e1s, varios estudios han demostrado que las mutaciones t\u00edpicas de las neoplasias mieloides tambi\u00e9n pueden darse en individuos hematol\u00f3gicamente sanos. La incidencia aumenta bruscamente con la edad, del 10% en personas de 60 a\u00f1os al 15-20% en >personas de 80 a\u00f1os (pero <1% en <personas de 40 a\u00f1os). Este fen\u00f3meno se ha denominado “hematopoyesis clonal de potencial indeterminado” (CHIP) [19,20]. Al igual que la gammapat\u00eda monoclonal de significado desconocido (GMSI) y la linfocitosis monoclonal de c\u00e9lulas B (LMBB), se trata de una afecci\u00f3n precancerosa facultativa que puede progresar a enfermedad hematol\u00f3gica maligna a un ritmo aproximado del 1% anual. Adem\u00e1s, los pacientes con CHIP tambi\u00e9n presentan una mayor morbilidad cardiovascular [21].<\/p>\n

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Un problema recurrente en la consulta y la cl\u00ednica son los pacientes con citopenias persistentes para las que no se encuentran causas definidas. En ausencia de displasia o de anomal\u00edas citogen\u00e9ticas definitorias de SMD, hasta ahora se han agrupado bajo el t\u00e9rmino “citopenia idiop\u00e1tica de significado indeterminado” (CIUS) [22]. La detecci\u00f3n de mutaciones recurrentes puede ayudar a distinguir las citopenias reactivas de las clonales. La interpretaci\u00f3n de la detecci\u00f3n de una mutaci\u00f3n depende del tama\u00f1o del clon (medido como “frecuencia al\u00e9lica variante”, FAV) y del n\u00famero de mutaciones detectadas. Si en una constelaci\u00f3n de ICUS se encuentra una mutaci\u00f3n recurrente con un VAF superior al 2%, se habla de “citopenia clonal de significaci\u00f3n indeterminada” (CCUS). Entre los pacientes con CCUS, aquellos con al menos dos mutaciones con un VAF >10% tienen un alto riesgo de desarrollar una neoplasia hematol\u00f3gica en los pr\u00f3ximos cinco a\u00f1os [23]. Los criterios presentados recientemente por un panel internacional de expertos para distinguir el CHIP, el ICUS y el CCUS del SMD manifiesto [24] se resumen en la tabla 4<\/strong>. Este consenso tambi\u00e9n define nuevos criterios menores relacionados con los SMD, que pueden utilizarse para un diagn\u00f3stico provisional de SMD en situaciones no concluyentes (Tab. 5)<\/strong>.<\/p>\n

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La acumulaci\u00f3n secuencial de alteraciones gen\u00e9ticas en las CEH se ha postulado durante mucho tiempo como un correlato patogen\u00e9tico de la evoluci\u00f3n clonal, y el concepto de hematopoyesis clonal demuestra un solapamiento entre las alteraciones de la hematopoyesis con la edad y la patog\u00e9nesis de las neoplasias mieloides. Sin embargo, sigue sin estar claro qu\u00e9 factores son responsables de la transici\u00f3n de CHIP y CCUS a neoplasia manifiesta. La evoluci\u00f3n clonal parece estar causada no s\u00f3lo por mecanismos intr\u00ednsecos a la c\u00e9lula (mutaciones en las c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas), sino tambi\u00e9n por mecanismos extr\u00ednsecos a la c\u00e9lula. A este respecto, el microentorno de la m\u00e9dula \u00f3sea y los componentes del sistema inmunitario innato y adquirido desempe\u00f1an un papel. El “estr\u00e9s inmunol\u00f3gico” probablemente explica tambi\u00e9n la asociaci\u00f3n con enfermedades o fen\u00f3menos inflamatorios e inmunol\u00f3gicos concomitantes, algunos de los cuales no pueden clasificarse con mayor precisi\u00f3n, que pueden darse en pacientes con SMD [25\u201328]. La p\u00e9rdida del control inmunol\u00f3gico del tumor, as\u00ed como los cambios facilitadores en el nicho de la m\u00e9dula \u00f3sea, son actualmente el centro de la investigaci\u00f3n b\u00e1sica. En el futuro, esto podr\u00eda dar lugar a nuevos enfoques terap\u00e9uticos que podr\u00edan utilizarse en una fase temprana del desarrollo de las neoplasias mieloides (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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Debido al solapamiento del espectro de mutaciones entre el CHIP, el CCUS y el SMD, los an\u00e1lisis de mutaciones no se incluyeron deliberadamente en la clasificaci\u00f3n actual de la OMS. Una excepci\u00f3n son las mutaciones en el gen conductor del componente del espliceosoma SF3B1, que est\u00e1n muy fuertemente asociadas a un fenotipo ringsiderobl\u00e1stico [29]. Seg\u00fan la OMS 2016, en el caso de una mutaci\u00f3n SF3B1, la detecci\u00f3n de un 5% de SR es suficiente para la clasificaci\u00f3n en el grupo de SMD con SR, en lugar del 15% que se requiere en otras circunstancias. Los pacientes con mutaci\u00f3n de SF3B1 tienen un pron\u00f3stico muy bueno con baja probabilidad de progresi\u00f3n a LMA. Dado que los pacientes con displasia multilinaje y SR tambi\u00e9n se benefician de la influencia pron\u00f3stica de una mutaci\u00f3n SF3B1, se reintrodujo la entidad SMD con displasia multilinaje y SR en la clasificaci\u00f3n de 2016.<\/p>\n

Mayor importancia pron\u00f3stica y predictiva de las mutaciones de los genes impulsores<\/h2>\n

Desde un punto de vista pron\u00f3stico, ya se pueden nombrar algunos otros escenarios cl\u00ednicos en los que los an\u00e1lisis de mutaciones pueden aportar informaci\u00f3n relevante. Alrededor del 15% de los pacientes con SMD del(5q) presentan una mutaci\u00f3n TP53. Aunque \u00e9stos tambi\u00e9n responden hematol\u00f3gicamente a la lenalidomida, tienen menos probabilidades de alcanzar la remisi\u00f3n citogen\u00e9tica y un mayor riesgo de transici\u00f3n a la LMA. Por lo tanto, si se detecta una mutaci\u00f3n TP53 en el SMD del(5q), pueden considerarse terapias alternativas [3,30].<\/p>\n

Otro escenario para la b\u00fasqueda de mutaciones se refiere al grupo heterog\u00e9neo de pacientes en el grupo “intermedio” seg\u00fan la IPSS-R. Dependiendo de la presencia o ausencia de otras caracter\u00edsticas de riesgo, estos pacientes pueden ser tratados seg\u00fan las recomendaciones aplicables a los pacientes de “bajo” o “alto riesgo” [2\u20135,30]. Hasta ahora, s\u00f3lo se dispone para este fin de marcadores de riesgo convencionales (por ejemplo, elevaci\u00f3n de LDH, fibrosis de m\u00e9dula \u00f3sea >grado 2 seg\u00fan la OMS) adem\u00e1s del examen aislado de la citogen\u00e9tica (\u00bfconstelaci\u00f3n de alto riesgo?). Varias mutaciones recurrentes se asocian a un riesgo significativamente mayor y justifican la elevaci\u00f3n pron\u00f3stica a la categor\u00eda de “alto riesgo” y, en pacientes seleccionados, el trasplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas madre [15]. Por ello, la b\u00fasqueda de mutaciones en TP53, ASXL1, RUNX1, EZH2 y ETV6 en pacientes que cumplen los requisitos para recibir terapia intensiva se recomienda expl\u00edcitamente en las directrices actuales [4,15]. Un proyecto internacional patrocinado por la Fundaci\u00f3n SMD se esfuerza actualmente por desarrollar un “IPSS-R molecular” complementado por el estado de mutaci\u00f3n.<\/p>\n

Los datos cl\u00ednicamente \u00fatiles sobre el valor predictivo del perfil de mutaciones en los SMD son actualmente limitados. En el futuro se perfila la importancia de la estratificaci\u00f3n con respecto a las terapias dirigidas. El luspatercept (ACE-356) es un inhibidor de la superfamilia TGF-\u03b2 [10], que ha demostrado una elevada tasa de respuesta eritroide en pacientes con SMD refractarios a la EPO con RS y\/o mutaciones en SF3B1. Adem\u00e1s, actualmente se est\u00e1n investigando inhibidores del espliceosoma (H3B-8800) en la LMA y los SMD que, debido a la haploinsuficiencia, eliminan preferentemente los clones con mutaciones en los genes impulsores del espliceosoma (efecto c\u00edclope). Adem\u00e1s, las sustancias midostaurina (mutaciones FLT3), enasidenib (mutaciones IDH2) e ivosidenib (mutaciones IDH1), que ya han sido aprobadas para la LMA, tambi\u00e9n se encuentran actualmente en fase de desarrollo cl\u00ednico para los SMD de alto riesgo con un perfil de mutaci\u00f3n correspondiente, ya sea como sustancia \u00fanica o en combinaci\u00f3n con la terapia hipometilante (HMT) o la quimioterapia est\u00e1ndar.<\/p>\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n
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  • Debido al envejecimiento de nuestra sociedad, cabe esperar un aumento significativo de la enfermedad de SMD.<\/li>\n
  • Los avances en el diagn\u00f3stico molecular, as\u00ed como las nuevas opciones terap\u00e9uticas, cambiar\u00e1n tambi\u00e9n las estrategias de tratamiento para los pacientes de m\u00e1s edad.<\/li>\n
  • La gesti\u00f3n multidisciplinar es un requisito previo importante y plantea nuevos retos a los sistemas sanitarios. Esto afecta no s\u00f3lo a la atenci\u00f3n adecuada en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica habitual, sino tambi\u00e9n a la realizaci\u00f3n de ensayos cl\u00ednicos, que requieren un alto grado de cooperaci\u00f3n y coordinaci\u00f3n en el caso de las enfermedades raras en la era de la medicina personalizada.<\/li>\n
  • En respuesta a estos retos, el Grupo de Estudio Suizo de SMD lanz\u00f3 en 2015 el Registro\/Biobanco Suizo de SMD para facilitar el intercambio cl\u00ednico y cient\u00edfico dentro de una red internacional.<\/li>\n<\/ul>\n

    \nLiteratura:<\/p>\n

      \n
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    29. Malcovati L, et al: La mutaci\u00f3n SF3B1 identifica un subconjunto distinto de s\u00edndrome mielodispl\u00e1sico con sideroblastos en anillo. Sangre 2015; 126(2): 233-241.<\/li>\n
    30. Grupo N\u00f3rdico de Estudio de los SMD: Directrices para el tratamiento de los pacientes con s\u00edndromes mielodispl\u00e1sicos y leucemia mielomonoc\u00edtica cr\u00f3nica. 8\u00aa actualizaci\u00f3n. www.nmds.org\/index.php\/guidelines (citado el 14.03.2018).<\/li>\n
    31. Montalb\u00e1n-Bravo G, Garc\u00eda-Manero G: S\u00edndromes mielodispl\u00e1sicos: actualizaci\u00f3n de 2018 sobre diagn\u00f3stico, estratificaci\u00f3n del riesgo y manejo. Am J Hematol 2018 Jan; 93(1): 129-147.<\/li>\n<\/ol>\n

      \nPara saber m\u00e1s:<\/p>\n

        \n
      • List A, Ebert BL, Fenaux P: Una d\u00e9cada de progresos en el s\u00edndrome mielodispl\u00e1sico con deleci\u00f3n del cromosoma 5q. Leucemia 2018. DOI: 10.1038\/s41375-018-0029-9 [Epub ahead of print].<\/li>\n
      • Platzbecker U, et al: Luspatercept para el tratamiento de la anemia en pacientes con s\u00edndromes mielodispl\u00e1sicos de bajo riesgo (PACE-MDS): Un estudio multic\u00e9ntrico, abierto de fase 2 de b\u00fasqueda de dosis con estudio de extensi\u00f3n a largo plazo. The Lancet Oncology 2017; 18(10): 1338-1347.<\/li>\n<\/ul>\n

         <\/p>\n

        InFo ONCOLOG\u00cdA & HEMATOLOG\u00cdA 2018; 6(2): 22-26.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

        Con el envejecimiento de la sociedad, las enfermedades de SMD tambi\u00e9n van en aumento. Sin embargo, los avances en el diagn\u00f3stico molecular y las nuevas terapias tambi\u00e9n cambiar\u00e1n la gesti\u00f3n…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":77767,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"S\u00edndromes mielodispl\u00e1sicos","footnotes":""},"category":[11478,11321,11336,11552],"tags":[33631,22970,19475,33622],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-338023","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacion-continua","category-hematologia","category-oncologia","category-rx-es","tag-diagnostico-molecular-es","tag-mds-es","tag-oms-es","tag-sindrome-mielodisplasico","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-07 05:44:42","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/338023","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=338023"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/338023\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/77767"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=338023"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=338023"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=338023"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=338023"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}