{"id":338080,"date":"2018-05-05T02:00:00","date_gmt":"2018-05-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/continua-la-historia-de-exito-de-la-inhibicion-de-la-pcsk9\/"},"modified":"2018-05-05T02:00:00","modified_gmt":"2018-05-05T00:00:00","slug":"continua-la-historia-de-exito-de-la-inhibicion-de-la-pcsk9","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/continua-la-historia-de-exito-de-la-inhibicion-de-la-pcsk9\/","title":{"rendered":"Contin\u00faa la historia de \u00e9xito de la inhibici\u00f3n de la PCSK9"},"content":{"rendered":"

Por primera vez desde el prestigioso ensayo FOURIER, un inhibidor de la PCSK9 muestra ahora tambi\u00e9n un beneficio sobre la mortalidad en prevenci\u00f3n secundaria. Se trata del alirocumab. Los expertos est\u00e1n reaccionando positivamente y ya est\u00e1n debatiendo la reducci\u00f3n de los valores objetivo.<\/strong><\/p>\n

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Breve rese\u00f1a: El Congreso del ACC de 2017 estuvo dominado por el estudio FOURIER, que por primera vez proporcion\u00f3 datos sobre los tan esperados (y fuertemente demandados) criterios de valoraci\u00f3n “duros” en la inhibici\u00f3n de la PCSK9. La adici\u00f3n de evolocumab redujo significativamente el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalizaci\u00f3n por angina inestable o revascularizaci\u00f3n coronaria. El evolocumab tambi\u00e9n fue superior al placebo en el criterio de valoraci\u00f3n secundario, que s\u00f3lo inclu\u00eda la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio o el ictus (a\u00f1adido al tratamiento existente con estatinas con\/sin ezetimiba); concretamente, el riesgo se redujo en un 20% significativo. Todo ello con un buen perfil de seguridad. La hip\u00f3tesis “cuanto m\u00e1s bajo, mejor” parec\u00eda confirmarse, pero la gran pregunta era: \u00bfSon suficientes los resultados para justificar los nada despreciables precios de los medicamentos de la clase de las sustancias activas y utilizarlos en un frente m\u00e1s amplio?<\/p>\n

Por \u00faltimo -y este era un pero crucial- el beneficio en morbilidad no se tradujo en un beneficio significativo en supervivencia. Aunque se sabe por otros estudios que compararon una terapia hipolipemiante m\u00e1s intensiva con una moderada, que una reducci\u00f3n adicional del colesterol LDL no siempre tiene un efecto significativo sobre la mortalidad cardiovascular. Otra posibilidad es que el beneficio cl\u00ednico completo s\u00f3lo se manifieste tras un cierto retraso (FOURIER fue relativamente corto, dur\u00f3 unos dos a\u00f1os).<\/p>\n

Sin embargo, en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria segu\u00edan existiendo ciertos interrogantes y limitaciones en el manejo de la nueva y costosa clase de sustancias activas, por lo que se esperaban con impaciencia los primeros resultados del competidor alirocumab.<\/p>\n

RESULTADOS DE LA ODISEA<\/h2>\n

Ahora est\u00e1n aqu\u00ed, en forma del estudio ODYSSEY OUTCOMES. Y ni siquiera ellos aclaran con absoluta certeza todos los puntos abiertos sobre la terapia con PCSK9. Esto se debe, por un lado, a la desviaci\u00f3n de la poblaci\u00f3n de estudio seleccionada. En lugar de unos buenos 27 000 pacientes con enfermedad ateroscler\u00f3tica estable establecida como en FOURIER, aqu\u00ed hab\u00eda casi 19 000 pacientes con s\u00edndrome coronario agudo (SCA) en los \u00faltimos 1-12 meses y un control inadecuado de los l\u00edpidos, es decir, valores de LDL-C \u22651,8 mmol\/l a pesar de un tratamiento con estatinas de alta intensidad o tolerado al m\u00e1ximo. El 89% tomaba altas dosis de atorvastatina\/rosuvastatina al inicio del estudio, el 3% tomaba ezetimiba. Una muestra con un riesgo claramente incrementado de nuevos eventos (Tab. 1)<\/strong>. En FOURIER, una minor\u00eda de pacientes tuvo un SCA el a\u00f1o anterior.<\/p>\n

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El f\u00e1rmaco, tomado cada quince d\u00edas, redujo el riesgo de eventos cardiacos adversos mayores (MACE) en un significativo 15% en comparaci\u00f3n con el placebo. Estos inclu\u00edan la muerte por cardiopat\u00eda coronaria, el infarto de miocardio no mortal, el ictus isqu\u00e9mico o la angina inestable con hospitalizaci\u00f3n. Esta es la siguiente diferencia con respecto a FOURIER, en el que el componente “m\u00e1s blando” de la revascularizaci\u00f3n coronaria tambi\u00e9n se incluy\u00f3 en el criterio de valoraci\u00f3n primario. Por lo tanto, es probable que el obst\u00e1culo para generar una ventaja significativa haya sido algo mayor esta vez. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 2,8 a\u00f1os.<\/p>\n

La tasa de infarto de miocardio considerada por separado y (esta vez tambi\u00e9n) la mortalidad por todas las causas mejoraron igualmente, la primera del 7,6% al 6,6% (p=0,006) y la segunda del 4,1% al 3,5% (p=0,026, reducci\u00f3n del 15%). Cuando se consideraron por separado la muerte por cardiopat\u00eda coronaria y la muerte cardiovascular -tambi\u00e9n criterios de valoraci\u00f3n secundarios- no se hallaron diferencias significativas. Hay que decir que en un estudio global en 1315 centros y 57 pa\u00edses, no se puede asegurar necesariamente que las causas de la muerte est\u00e9n siempre correctamente documentadas si los pacientes mueren en casa. En cambio, la propia muerte puede determinarse con certeza en todas partes. El valor p de 0,026 en la mortalidad por todas las causas se considera “nominal”, ya que este criterio de valoraci\u00f3n se evalu\u00f3 estad\u00edsticamente a posteriori (evaluaci\u00f3n jer\u00e1rquica de criterios de valoraci\u00f3n).<\/p>\n

Los pacientes toleraron bien el tratamiento con tasas comparables de efectos secundarios (incluidos los graves). Tampoco hubo diferencias relevantes en cuanto a diabetes de nueva aparici\u00f3n, reacciones al\u00e9rgicas o acontecimientos neurocognitivos (en todo caso, el f\u00e1rmaco tendi\u00f3 a ser superior al placebo). Tras m\u00e1s de tres a\u00f1os de tratamiento en este gran colectivo, no se encontr\u00f3 ninguna se\u00f1al de seguridad con alirocumab aparte de las reacciones en el lugar de la inyecci\u00f3n.<\/p>\n

Cuanto m\u00e1s profundo, mejor<\/h2>\n

Al igual que FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES aboga por la hip\u00f3tesis “cuanto m\u00e1s bajo, mejor” y, por tanto, por un ajuste de la terapia a los niveles de l\u00edpidos (en lugar de una orientaci\u00f3n exclusiva hacia la intensidad de las estatinas, v\u00e9ase la controversia de las directrices de los \u00faltimos a\u00f1os entre EE.UU. y Europa). Sin embargo, tambi\u00e9n sugiere que en la cardiopat\u00eda coronaria los anteriores valores objetivo de colesterol LDL por debajo de 70 mg\/dl no son todav\u00eda \u00f3ptimos.<\/p>\n

Al inicio del estudio, el LDL-C era de 87 mg\/dl. Se observaron r\u00e1pidamente reducciones del LDL-C superiores al 50%, que se mantuvieron en su mayor\u00eda durante el seguimiento. Las reducciones fueron cualitativamente comparables a las de FOURIER: tras cuatro meses con alirocumab, el LDL-C era de 37,6 mg\/dl, frente a 93,3 mg\/dl con placebo, una reducci\u00f3n de m\u00e1s del 60%. Se trata de valores muy claros, a los que ya se est\u00e1 acostumbrado a partir de la inhibici\u00f3n de la PCSK9.<\/p>\n

Cabe preguntarse: \u00bfcrear\u00e1 pronto el \u00e9xito creciente de la inhibici\u00f3n de la PCSK9 un nuevo est\u00e1ndar, a saber, la reducci\u00f3n de las LDL por debajo de 50 mg\/dl? Por \u00faltimo, es destacable la dimensi\u00f3n de la mejora cl\u00ednica en el criterio de valoraci\u00f3n primario (y especialmente en niveles basales elevados de LDL). Y despu\u00e9s del FOURIER, el ODYSSEY OUTCOMES es el segundo gran estudio que demuestra que reducir el colesterol LDL a un rango de 25-50 mg\/dl mejora el pron\u00f3stico de los pacientes con cardiopat\u00eda coronaria.<\/p>\n

Al final del seguimiento, tras 48 meses, los niveles segu\u00edan siendo de 53,3 frente a 101,4 mg\/dl (reducci\u00f3n del 54,7%). El objetivo del estudio era un LDL-C de 25-50 mg\/dl; intentaron activamente (y con titulaci\u00f3n ciega) mantener al mayor n\u00famero posible de pacientes en este rango objetivo. Por lo tanto, no est\u00e1 claro si la reducci\u00f3n a largo plazo de la disminuci\u00f3n del LDL-C est\u00e1 relacionada con el dise\u00f1o del estudio (la dosis se ajustaba o se cambiaba a placebo en niveles por debajo del rango objetivo) o con el desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra el f\u00e1rmaco, que pareci\u00f3 producirse con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento (42 frente a 6 casos). Los estudios de otro programa de ensayos llamado SPIRE [1,2] con el anticuerpo PCSK9 bococizumab se interrumpieron antes de tiempo, entre otras razones, precisamente por este problema: al parecer, el efecto reductor de las LDL disminuy\u00f3 significativamente debido a la formaci\u00f3n del anticuerpo. S\u00f3lo los pacientes con un LDL-C basal superior a 2,6 mmol\/l se beneficiaron en SPIRE 1 y 2. en FOURIER el problema no apareci\u00f3. Seg\u00fan los autores de ODYSSEY OUTCOMES, tampoco puede suponerse ning\u00fan efecto adverso de los anticuerpos con alirocumab.<\/p>\n

\u00bfQui\u00e9n se beneficia m\u00e1s?<\/h2>\n

En consecuencia, las peticiones de an\u00e1lisis coste-beneficio de los inhibidores de la PCSK9 no desaparecen incluso despu\u00e9s de los RESULTADOS DEL ODYSSEY, que fue recibido globalmente de forma positiva. Las evaluaciones anteriores llegaron a una conclusi\u00f3n negativa [3,4]. Habr\u00eda que cambiar el precio o definir con mayor precisi\u00f3n los pacientes para los que los beneficios superan claramente a los costes, como se dijo varias veces en el congreso. Tambi\u00e9n se pidi\u00f3 que se presionara m\u00e1s a las aseguradoras para que reembolsaran la clase de principio activo de forma m\u00e1s amplia. Los an\u00e1lisis de subgrupos de ODYSSEY OUTCOMES sugieren que los pacientes con un LDL-C \u2265100 mg\/dl al inicio (mediana 118 mg\/dl) se benefician especialmente. Entre ellos, los MACE se reducen del 14,9% al 11,5% (HR 0,76) y la mortalidad por todas las causas del 5,7% al 4,1% (HR 0,71). Tambi\u00e9n se encontraron reducciones de riesgo similares en este subgrupo para las muertes debidas a cardiopat\u00eda coronaria y muerte cardiovascular. Sin embargo, no hubo una interacci\u00f3n significativa entre los resultados primarios o la mortalidad por todas las causas y los niveles basales de LDL-C (p=0,09 y p=0,12). Incluso el grupo con LDL-C basal <80 mg\/dl experiment\u00f3 con el f\u00e1rmaco una reducci\u00f3n del riesgo del 14% en la variable principal de valoraci\u00f3n y del 11% en la mortalidad por todas las causas (Fig. 1 y 2)<\/strong>.<\/p>\n

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En general, la poblaci\u00f3n post-ACS en ODYSSEY OUTCOMES presentaba un riesgo mayor que la muestra FOURIER. De hecho, a pesar de las estrategias preventivas basadas en pruebas, el riesgo residual sigue siendo elevado poco despu\u00e9s del SCA y est\u00e1 relacionado, al menos en parte, con los niveles de LDL-C. Si \u00e9stos se reducen precozmente tras el acontecimiento, por ejemplo mediante un tratamiento con estatinas [5] -especialmente de alta intensidad [6] o en combinaci\u00f3n con ezetimiba [7]-, tambi\u00e9n se reduce el riesgo de nuevos acontecimientos (nota al margen: el estudio SECURE-PCI en el ACC 18 tambi\u00e9n cuestion\u00f3 si el principio “cuanto antes las estatinas en el SCA, mejor” es aplicable en este caso). Aparentemente, el efecto protector puede potenciarse adicionalmente con una inhibici\u00f3n potente de la PCSK9. As\u00ed pues, quiz\u00e1 sea sobre todo este grupo de alto riesgo el que se beneficie de la inhibici\u00f3n de la PCSK9, no s\u00f3lo en t\u00e9rminos de morbilidad, sino tambi\u00e9n de mortalidad, lo que justificar\u00eda mejor los elevados precios del f\u00e1rmaco. Adem\u00e1s de la diferente poblaci\u00f3n del estudio, el mayor tiempo de seguimiento tambi\u00e9n puede haber influido en la mejora de la supervivencia.<\/p>\n

En cualquier caso, tras los dos estudios positivos FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES, ahora hay que encontrar una soluci\u00f3n tambi\u00e9n en t\u00e9rminos de costes para poder dar por fin la sustancia activa a todos los pacientes que se beneficiar\u00edan de ella (que, seg\u00fan las pruebas actuales, son muchos). Por \u00faltimo, la seguridad, que generalmente tambi\u00e9n se encuentra en el lado del “coste” del perfil coste-beneficio, es tan buena en el caso de la inhibici\u00f3n de la PCSK9 que el p\u00e9ndulo se inclinar\u00eda claramente hacia el lado del “beneficio”, si no se tuvieran en cuenta los precios de los medicamentos.<\/p>\n

Lo que est\u00e1 claro es que ODYSSEY OUTCOMES proporciona la siguiente pieza del rompecabezas en un panorama general cada vez m\u00e1s claro para esta clase relativamente nueva de agentes. Seg\u00fan la situaci\u00f3n actual de los estudios, el evolocumab se considera para pacientes con enfermedad cardiovascular ateroscler\u00f3tica estable y el alirocumab para pacientes en el contexto de un SCA – esto hasta nuevo aviso, mientras no se confirme un efecto de clase.<\/p>\n

El alirocumab est\u00e1 actualmente aprobado para su uso con dieta y adem\u00e1s de una dosis m\u00e1xima tolerada de estatinas, con o sin otras terapias modificadoras de l\u00edpidos, para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota grave o con enfermedad cardiovascular ateroscler\u00f3tica cl\u00ednicamente manifiesta que requieran una reducci\u00f3n adicional del LDL-C. Seg\u00fan Limitatio, el uso en prevenci\u00f3n secundaria se limita actualmente a pacientes con LDL-C >3,5 mmol\/l y\/o enfermedad cardiovascular ateroscler\u00f3tica cl\u00ednica progresiva con un LDL-C >2,6 mmol\/l.<\/p>\n

Fuente: Sesi\u00f3n Cient\u00edfica Anual 2018 del Colegio Americano de Cardiolog\u00eda (ACC), 10-12 de marzo de 2018, Orlando<\/em><\/p>\n

\nLiteratura:<\/p>\n

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  1. Ridker PM, et al: Eficacia y seguridad cardiovascular del bococizumab en pacientes de alto riesgo. N Engl J Med 2017; 376: 1527-1539.<\/li>\n
  2. Ridker PM, et al: Variabilidad de la reducci\u00f3n de l\u00edpidos y formaci\u00f3n de anticuerpos con bococizumab. N Engl J Med 2017; 376: 1517-1526.<\/li>\n
  3. Kazi DS, et al: An\u00e1lisis coste-efectividad actualizado de los inhibidores de PCSK9 basado en los resultados del ensayo FOURIER. JAMA 2017; 318(8): 748-750.<\/li>\n
  4. Fonarow GC, et al: Rentabilidad del tratamiento con evolocumab para reducir los episodios cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular ateroscler\u00f3tica. JAMA Cardiol 2017; 2(10): 1069-1078.<\/li>\n
  5. Schwartz GG, et al: Efectos de la atorvastatina sobre los episodios isqu\u00e9micos recurrentes tempranos en los s\u00edndromes coronarios agudos: el estudio MIRACL: un ensayo controlado aleatorizado. JAMA 2001 abr 4; 285(13): 1711-1718.<\/li>\n
  6. Cannon CP, et al: Reducci\u00f3n intensiva frente a moderada de l\u00edpidos con estatinas tras s\u00edndromes coronarios agudos. N Engl J Med 2004 abr 8; 350(15): 1495-1504.<\/li>\n
  7. Cannon CP, et al: Ezetimiba a\u00f1adida a la terapia con estatinas tras s\u00edndromes coronarios agudos. N Engl J Med 2015 Jun 18; 372(25): 2387-2397.<\/li>\n<\/ol>\n

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    CARDIOVASC 2018; 17(2): 35-38<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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