{"id":338259,"date":"2018-03-30T04:00:00","date_gmt":"2018-03-30T02:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/avances-en-la-clarificacion\/"},"modified":"2018-03-30T04:00:00","modified_gmt":"2018-03-30T02:00:00","slug":"avances-en-la-clarificacion","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/avances-en-la-clarificacion\/","title":{"rendered":"Avances en la clarificaci\u00f3n"},"content":{"rendered":"

En el transcurso de las \u00faltimas d\u00e9cadas, la gama de par\u00e1metros para el esclarecimiento de las enfermedades neurol\u00f3gicas ha aumentado de forma desproporcionada en comparaci\u00f3n con otras \u00e1reas de la inmunolog\u00eda. Muchas enfermedades cuya patogenia se desconoc\u00eda o que hab\u00edan sido etiquetadas como psiqui\u00e1tricas son en realidad autoinmunes.<\/strong><\/p>\n

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En el transcurso de las \u00faltimas d\u00e9cadas, la gama de par\u00e1metros para el esclarecimiento de las enfermedades neurol\u00f3gicas ha aumentado de forma desproporcionada en comparaci\u00f3n con otras \u00e1reas de la inmunolog\u00eda. Muchas enfermedades cuya patogenia se desconoc\u00eda o que hab\u00edan sido etiquetadas como psiqui\u00e1tricas son en realidad autoinmunes. Estos autoanticuerpos se dividen en dos grupos que difieren en t\u00e9rminos de patogenia, cl\u00ednica, asociaci\u00f3n tumoral, terapia, pron\u00f3stico y diagn\u00f3stico [1]. Los anticuerpos uno reconocen ant\u00edgenos intracelulares, est\u00e1n asociados a s\u00edndromes paraneopl\u00e1sicos y por ello tambi\u00e9n se denominan anticuerpos onconeuronales. Los otros se dirigen contra dominios extracelulares de receptores o canales. Provocan encefalitis autoinmunes, responden mejor a la inmunoterapia y muestran un mejor pron\u00f3stico con una terapia precoz, por lo que es importante un diagn\u00f3stico correcto. Los anticuerpos contra la GAD (glutamato descarboxilasa) ocupan una posici\u00f3n intermedia. El ant\u00edgeno se asienta presin\u00e1pticamente de forma intracelular en las ves\u00edculas sin\u00e1pticas, pero se libera en la hendidura sin\u00e1ptica durante la transmisi\u00f3n de la se\u00f1al [2].<\/p>\n

Anticuerpos contra ant\u00edgenos intracelulares<\/h2>\n

En el contexto de los tumores, pueden aparecer s\u00edntomas neurol\u00f3gicos no desencadenados por el propio tumor o la terapia. Si un tumor, por ejemplo un carcinoma bronquial microc\u00edtico, que se origina en el neuroectodermo, expresa prote\u00ednas neuronales ect\u00f3picas [3], el sistema inmunitario activa c\u00e9lulas T citot\u00f3xicas como defensa, lo que puede da\u00f1ar secundariamente las estructuras neurol\u00f3gicas. En dos tercios de los pacientes, el tumor a\u00fan no se conoce cuando aparecen los s\u00edntomas neurol\u00f3gicos. Pueden detectarse anticuerpos paraneopl\u00e1sicos en la sangre, que no son pat\u00f3genos en s\u00ed mismos pero son importantes para el diagn\u00f3stico [4]. Por regla general, estos anticuerpos se determinan mediante inmunoblot. El suero es suficiente, las pruebas de LCR no aportan informaci\u00f3n adicional. Es esencial que el laboratorio vuelva a analizar cada resultado positivo mediante inmunofluorescencia indirecta en tejido cerebral (Fig. 1)<\/strong> [5].<\/p>\n

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Entre los anticuerpos paraneopl\u00e1sicos, hay algunos bien caracterizados que se sabe que tienen una malignidad detr\u00e1s en >95% de los casos. Especialmente en ni\u00f1os, tambi\u00e9n hay casos sin tumor, por lo que en este grupo de edad se deben buscar estos anticuerpos si hay s\u00edntomas correspondientes [6]. En el caso de los anticuerpos paraneopl\u00e1sicos parcialmente caracterizados, el valor predictivo con respecto a los tumores no est\u00e1 claro debido a la todav\u00eda insuficiente base de datos [5]. Los anti-Tr y anti-Sox-1 parecen ser especialmente relevantes como indicaci\u00f3n de malignidad. Sin embargo, los anticuerpos paraneopl\u00e1sicos no pueden detectarse en todos los pacientes, por lo que la detecci\u00f3n de anticuerpos no es obligatoria para el diagn\u00f3stico. La b\u00fasqueda de tumores puede ser m\u00e1s selectiva si se tiene en cuenta el s\u00edndrome cl\u00ednico, los anticuerpos y la informaci\u00f3n sobre la edad, el sexo y los antecedentes nicot\u00ednicos.<\/p>\n

La tabla 1<\/strong> enumera los anticuerpos que se determinan de forma rutinaria. Se enumeran las manifestaciones neurol\u00f3gicas m\u00e1s comunes y las neoplasias malignas asociadas.<\/p>\n

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Anticuerpos contra ant\u00edgenos de superficie<\/h2>\n

Los anticuerpos contra canales y receptores reconocen ep\u00edtopos complejos en contraste con los ep\u00edtopos lineales de los anticuerpos intracelulares. Los anticuerpos desencadenan directamente los s\u00edntomas de la enfermedad, ya que provocan cambios electrofisiol\u00f3gicos, alteraciones de la transmisi\u00f3n sin\u00e1ptica y de la plasticidad neuronal. Los posibles mecanismos de acci\u00f3n son la reticulaci\u00f3n y la internalizaci\u00f3n de las prote\u00ednas. Los pacientes suelen responder bien a la inmunoterapia porque cuando se elimina el anticuerpo, las prote\u00ednas pueden retomar su posici\u00f3n en la membrana y realizar su funci\u00f3n. El curso suele ser monof\u00e1sico, pero las recidivas son posibles. Estos anticuerpos tienen muchas menos probabilidades de ser paraneopl\u00e1sicos. La detecci\u00f3n de estos anticuerpos se realiza mediante inmunofluorescencia indirecta en c\u00e9lulas transfectadas (Fig. 2), <\/strong>para la detecci\u00f3n de anticuerpos contra VGCC (canales de calcio activados por voltaje) tambi\u00e9n mediante RIA (radioinmunoensayo). Los inmunoblots no son adecuados porque desnaturalizan las prote\u00ednas, lo que significa que ya no son reconocidas por los anticuerpos. Los cambios inflamatorios en el LCR y la IRM pueden estar ausentes, por lo que el diagn\u00f3stico de estas afecciones puede resultar dif\u00edcil. En la tabla 2<\/strong> encontrar\u00e1 un resumen de los anticuerpos m\u00e1s importantes.<\/p>\n

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Encefalitis l\u00edmbica (LE): <\/strong>Los s\u00edntomas t\u00edpicos de la LE son la p\u00e9rdida de memoria, las anomal\u00edas psiqui\u00e1tricas y los ataques epil\u00e9pticos. En ausencia de esta \u00faltima, la afecci\u00f3n se consideraba a menudo psiqui\u00e1trica en el pasado. El LCR muestra a menudo, pero por desgracia no siempre, cambios inflamatorios: pleocitosis linfoc\u00edtica, elevaci\u00f3n de prote\u00ednas, leve alteraci\u00f3n de la barrera y posiblemente bandas oligoclonales. Pueden presentarse anomal\u00edas mediotemporales en el electroencefalograma e inflamaci\u00f3n del hipocampo en la resonancia magn\u00e9tica. Adem\u00e1s, los pacientes deben someterse a pruebas de detecci\u00f3n de anticuerpos asociados al LE. Lo ideal ser\u00eda analizar el suero y, si es posible, el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo. Se ha descrito una gran variedad de anticuerpos en LE (Tab. 2)<\/strong>. Otros mam\u00edferos tambi\u00e9n pueden enfermar. La convulsi\u00f3n que provoc\u00f3 el ahogamiento del oso polar Knut fue desencadenada por anticuerpos del receptor NMDA.<\/p>\n

Encefalitis AK por receptores NMDA:<\/strong> Los receptores NMDA son canales i\u00f3nicos activados por el glutamato. Existen muchos receptores de glutamato diferentes en el sistema nervioso. Son importantes para los impulsos nerviosos excitatorios. El nombre de receptor NMDA proviene del hecho de que este canal es activado por la mol\u00e9cula sint\u00e9tica NMDA. La encefalitis desencadenada por anticuerpos contra el receptor NMDA [7,8] se describi\u00f3 originalmente en mujeres j\u00f3venes o ni\u00f1as con teratoma de ovario, pero tambi\u00e9n se ven afectados otros grupos de edad y hombres. En estos pacientes no hay teratomas. Al principio de la enfermedad, los trastornos psiqui\u00e1tricos ocupan un primer plano, seguidos de las p\u00e9rdidas cognitivas y los ataques epil\u00e9pticos. Las alteraciones de la conciencia y la desregulaci\u00f3n auton\u00f3mica pueden conducir al ingreso en la unidad de cuidados intensivos. En la mayor\u00eda de los casos, la detecci\u00f3n de anticuerpos a partir del suero es suficiente. En raras ocasiones, s\u00f3lo el LCR es positivo, por lo que en casos de fuerte sospecha, debe examinarse tambi\u00e9n el LCR.<\/p>\n

Encefalitis causada por anticuerpos contra LGI1 y CASPR2:<\/strong> Los canales de potasio activados por voltaje (VGKC) existen en todo el cerebro. Sirven para restablecer el potencial de membrana durante la hiperpolarizaci\u00f3n. Mediante RIA, se pueden encontrar anticuerpos contra las VGKC en pacientes con neuromioton\u00eda y encefalitis l\u00edmbica. Hoy sabemos que los anticuerpos no se dirigen directamente contra la VGKC, sino contra dos prote\u00ednas asociadas, contra la LGI1 y la CASPR2 [9]. Los pacientes con estos anticuerpos son predominantemente varones. Sufren principalmente encefalitis l\u00edmbica con s\u00edntomas extral\u00edmbicos como neuromioton\u00eda con espasmos musculares dolorosos, trastornos del movimiento, trastornos del sue\u00f1o e hiponatremia s\u00e9rica. Dependiendo del anticuerpo, estos s\u00edntomas aparecen con una frecuencia variable. Las crisis dist\u00f3nicas faciobraquiales s\u00f3lo se producen en pacientes LGI1 positivos. Se trata de convulsiones unilaterales con muecas y diston\u00eda del brazo ipsilateral que duran menos de tres segundos pero que pueden producirse hasta cientos de veces al d\u00eda. Estas convulsiones se desencadenan por movimientos, emociones y ruidos fuertes. Dado que estas convulsiones se producen antes de que se desarrolle la encefalitis l\u00edmbica con d\u00e9ficit cognitivo, permiten un diagn\u00f3stico y una terapia precoces. La disautonom\u00eda es peligrosa y puede provocar, entre otras cosas, bradicardia y muerte s\u00fabita cardiaca. Esto afecta principalmente a los pacientes CASPR2-positivos.<\/p>\n

Los pacientes doblemente negativos son aquellos que tienen anticuerpos contra el VGKC pero son negativos para los anticuerpos contra el LGI1 y el CASPR2. Estudios recientes demuestran que estos anticuerpos se unen a partes intracelulares del VGKC o a la dendrotoxina del veneno de serpiente utilizada en la RIA, y no son pat\u00f3genos. Se encuentran en personas sanas o en pacientes con enfermedades no autoinmunes como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson. Adem\u00e1s, son detectables en trabajadores sanos de mataderos expuestos a aerosoles procedentes de cerebros de animales. Estos datos demuestran que probablemente baste con determinar \u00fanicamente los anticuerpos contra LGI1 y CASPR2, pero no los anticuerpos contra el complejo VGKC.<\/p>\n

Anti-GAD<\/h2>\n

La enzima glutamato descarboxilasa (GAD) convierte en un solo paso el glutamato, el neurotransmisor activador m\u00e1s importante, en \u00e1cido \u03b3-aminobut\u00edrico (GABA), el neurotransmisor inhibidor m\u00e1s importante. La enzima se encuentra en el sistema nervioso y en el p\u00e1ncreas. Aunque el TAG es una mol\u00e9cula intracelular, se libera cuando se descargan las ves\u00edculas sin\u00e1pticas del cerebro y puede ser reconocido por los autoanticuerpos. Los autoanticuerpos contra el TAG se dan, por un lado, en la diabetes mellitus tipo I y, por otro, en las enfermedades neurol\u00f3gicas [10]. En la diabetes mellitus, los t\u00edtulos son bajos. En las enfermedades neurol\u00f3gicas, los t\u00edtulos son muy elevados. Las enfermedades asociadas son la ataxia cerebelosa, la encefalitis l\u00edmbica y el s\u00edndrome de la persona r\u00edgida (SPS). El SPS es una enfermedad rara que puede ser espont\u00e1nea o paraneopl\u00e1sica. Una caracter\u00edstica t\u00edpica es un aumento del tono muscular que se incrementa con los a\u00f1os. Se producen calambres espont\u00e1neos o desencadenados. Dado que estos espasmos tambi\u00e9n se desencadenan por las emociones, los sonidos, el tacto, etc., la afecci\u00f3n suele descartarse inicialmente como psiqui\u00e1trica. En el electromiograma se encuentra una actividad permanente, incluso cuando el paciente intenta relajarse. Si se detectan anticuerpos contra el TAG, el SPS no suele ser paraneopl\u00e1sico. La detecci\u00f3n de anticuerpos contra la anfifisina (Tab. 1<\/strong> ) afecta a mujeres con carcinoma de mama.<\/p>\n

Outlook<\/h2>\n

Los anticuerpos presentados aqu\u00ed son s\u00f3lo los m\u00e1s importantes. Sin duda, en los pr\u00f3ximos a\u00f1os se a\u00f1adir\u00e1n m\u00e1s anticuerpos. Es importante recordar esto en los pacientes con s\u00edntomas neurol\u00f3gicos poco claros para que el diagn\u00f3stico se haga precozmente y se pueda ofrecer al paciente la mejor terapia posible.<\/p>\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n
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  • En los \u00faltimos a\u00f1os se ha descrito un gran n\u00famero de anticuerpos relevantes para el diagn\u00f3stico y el pron\u00f3stico que desencadenan enfermedades inmunomediadas del sistema nervioso central y perif\u00e9rico.<\/li>\n
  • Los ant\u00edgenos diana de los anticuerpos se clasifican seg\u00fan su localizaci\u00f3n en membranosos e intracelulares.<\/li>\n
  • Los anticuerpos contra ant\u00edgenos intracelulares como Hu, Ri, Yo, CV2, SOX-1 tambi\u00e9n se denominan onconeuronales, ya que suelen aparecer en el contexto de neoplasias malignas. Debe buscarse un tumor. La inmunoterapia s\u00f3lo es muy prometedora hasta cierto punto.<\/li>\n
  • Los anticuerpos contra ant\u00edgenos de membrana como receptores y canales, por ejemplo los receptores NMDA o los canales de potasio, desencadenan directamente los s\u00edntomas y provocan encefalitis autoinmunes. Los pacientes suelen responder bien a la inmunoterapia.<\/li>\n<\/ul>\n

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    Literatura:<\/p>\n

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    1. Rachel L, et al: Pruebas de autoanticuerpos en las encefalopat\u00edas. Neurolog\u00eda pr\u00e1ctica 2012; 12: 4-13.<\/li>\n
    2. Bost C, et al: Encefalitis autoinmune en instituciones psiqui\u00e1tricas: perspectivas actuales. Enfermedades neuropsiqui\u00e1tricas y tratamiento 2016; 12: 2775-2787<\/li>\n
    3. Onganer PU, et al: Caracter\u00edsticas neuronales del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n microc\u00edtico. British Journal of Cancer; 93: 1197-1201.<\/li>\n
    4. Dalmau JO, et al: S\u00edndromes paraneopl\u00e1sicos. Arch Neurol 1999; 56: 405-408.<\/li>\n
    5. www.dgn.org\/leitlinien\/2383-ll-79-2012-paraneoplastische-neurologische-syndrome<\/li>\n
    6. Honnorat J, et al: Encefalopat\u00eda l\u00edmbica autoinmune y anticuerpos anti-Hu en ni\u00f1os sin c\u00e1ncer. Neurolog\u00eda 2013; 80(24): 2226-2232.<\/li>\n
    7. Gresa-Arribas N, et al: T\u00edtulos de anticuerpos en el momento del diagn\u00f3stico y durante el seguimiento de la encefalitis por receptores anti-NMDA: un estudio retrospectivo. Lancet Neurol 2014; 13(2): 167-177.<\/li>\n
    8. Dalmau J, et al: Encefalitis por receptores anti-NMDA: serie de casos y an\u00e1lisis de los efectos de los anticuerpos. Lancet Neurol 2008; 7(12): 1091-1098.<\/li>\n
    9. Binks NM, et al: LGI1, CASPR2 y anticuerpos relacionados: una evoluci\u00f3n molecular de los fenotipos. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; 0: 1-9.<\/li>\n
    10. Saiz A, et al.: Espectro de s\u00edndromes neurol\u00f3gicos asociados a anticuerpos anti\u00e1cido glut\u00e1mico descarboxilasa: claves diagn\u00f3sticas de esta asociaci\u00f3n. Cerebro 2008; 131: 2553-2563.<\/li>\n<\/ol>\n

      \nInFo NEUROLOG\u00cdA Y PSIQUIATR\u00cdA 2018; 16(2): 4-8.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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