{"id":338390,"date":"2018-03-12T01:00:00","date_gmt":"2018-03-12T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/el-trono-se-tambalea\/"},"modified":"2018-03-12T01:00:00","modified_gmt":"2018-03-12T00:00:00","slug":"el-trono-se-tambalea","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/el-trono-se-tambalea\/","title":{"rendered":"El trono se tambalea"},"content":{"rendered":"<p><strong>ECHELON-1 es el primer dato positivo disponible sobre brentuximab vedotin en linfoma de Hodgkin de primera l\u00ednea. Y las cosas tambi\u00e9n progresan con la LLC. Las variantes sin quimioterapia se mantienen en las recidivas.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>La leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (LLC) suele aparecer en las \u00faltimas etapas de la vida, en las que las comorbilidades ejercen una influencia decisiva en la elecci\u00f3n del tratamiento. Los pacientes sin deleci\u00f3n 17p o mutaci\u00f3n TP53 reciben ahora una quimioinmunoterapia en primera l\u00ednea, por ejemplo bendamustina combinada con rituximab (BR). Si con ello se consigue un periodo de remisi\u00f3n suficientemente largo, la terapia inicial suele repetirse en caso de reca\u00edda. Alternativamente, el ibrutinib y el idelalisib con rituximab se utilizan en la situaci\u00f3n de reca\u00edda. El ensayo MURANO, cuyos resultados preliminares se presentaron en el congreso, ofrece ahora por primera vez la perspectiva de otra opci\u00f3n sin quimioterapia: venetoclax combinado con rituximab.<\/p>\n<p>En la LLC, la apoptosis no se produce con normalidad. Las c\u00e9lulas CLL sobreexpresan la denominada prote\u00edna BCL-2, que es antiapopt\u00f3tica. Por el contrario, la inhibici\u00f3n de BCL-2 conduce a las c\u00e9lulas tumorales a la apoptosis. El inhibidor selectivo venetoclax hace precisamente eso, dirigirse a las c\u00e9lulas cancerosas que expresan BCL-2. El principio activo oral ya ha sido aprobado en Europa y Estados Unidos, pero a\u00fan no en Suiza.<\/p>\n<p>Ya se han logrado altas tasas de respuesta con monoterapia en la LLC en reca\u00edda\/refractaria, incluso en poblaciones de alto riesgo con del(17p). La proporci\u00f3n de remisiones completas y de negatividad de la ERM (ausencia de actividad residual de la enfermedad en la sangre) pareci\u00f3 mejorar incluso con la adici\u00f3n de rituximab. Ahora los datos del estudio de fase III MURANO, publicados por primera vez, tambi\u00e9n confirman la hip\u00f3tesis:<\/p>\n<ul>\n<li>En el criterio de valoraci\u00f3n primario, la supervivencia sin progresi\u00f3n (SLP), el an\u00e1lisis provisional previsto mostr\u00f3 una clara ventaja de venetoclax y rituximab sobre bendamustina y rituximab. Los investigadores hallaron una reducci\u00f3n significativa del riesgo de progresi\u00f3n o muerte del 83% con la primera combinaci\u00f3n en comparaci\u00f3n con la segunda. Despu\u00e9s de dos a\u00f1os, el 84,9% frente al 36,3% segu\u00edan vivos sin enfermedad progresiva.<\/li>\n<li>La ventaja se aplic\u00f3 a todos los subgrupos (edad, del[17p], mutaci\u00f3n p53, n\u00famero de terapias previas, refractario frente a reca\u00edda, estado de la mutaci\u00f3n IgVH, regi\u00f3n geogr\u00e1fica).<\/li>\n<li>La revisi\u00f3n independiente tambi\u00e9n hall\u00f3 un CRI significativo de 0,19 en la SLP.<\/li>\n<li>En los criterios de valoraci\u00f3n secundarios, la combinaci\u00f3n de f\u00e1rmacos tambi\u00e9n fue superior: riesgo de muerte reducido en un 52%, tasa de respuesta global del 93,3% frente al 67,7%, de las cuales remisiones completas (incl. CRi) en el 26,8% frente al 8,2%, negatividad de MRD en sangre del 83,5% frente al 23,1%.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Se permiti\u00f3 que un total de 389 participantes en el estudio (ECOG PS \u22641) hubieran recibido de una a tres l\u00edneas de tratamiento previas, al menos una de las cuales ten\u00eda que haber sido quimio(inmuno)terapia. Por supuesto, tambi\u00e9n se permiti\u00f3 que la bendamustina precediera al estudio como parte de una combinaci\u00f3n de primera l\u00ednea, pero los pacientes ten\u00edan que haber respondido a ella durante al menos dos a\u00f1os. La mayor\u00eda hab\u00eda recibido una l\u00ednea anterior y la edad media era de unos 65 a\u00f1os.<\/p>\n<p>El principal problema del tratamiento con venetoclax, el s\u00edndrome de lisis tumoral al inicio de la terapia, se intent\u00f3 mitigar mediante una dosis inicial baja con un aumento de la dosis a lo largo de varias semanas. Hubo a\u00fan un 3,1% frente a un 1,1% de acontecimientos adversos de grado \u22653 en el contexto de un s\u00edndrome de lisis tumoral, as\u00ed como un s\u00edndrome de lisis tumoral cl\u00ednico cada uno. Los acontecimientos que condujeron a la muerte se produjeron en el 5,2% frente al 5,9% de los pacientes.<\/p>\n<h2 id=\"conclusion-positiva\">Conclusi\u00f3n positiva<\/h2>\n<p>El efecto es impresionante y notablemente coherente en todos los subgrupos. Por tanto, cabe esperar una ampliaci\u00f3n de la licencia en los pa\u00edses mencionados. La quimioinmunoterapia fue claramente vencida en la situaci\u00f3n de reca\u00edda. Las tasas de ERM fueron sostenidas y muy por encima de lo conocido, aunque el periodo de seguimiento de unos buenos dos a\u00f1os es, por supuesto, a\u00fan ampliable. Mientras que el rituximab se administr\u00f3 en seis ciclos de 28 d\u00edas, los pacientes tomaron venetoclax durante un m\u00e1ximo de dos a\u00f1os (siempre que no hubiera progresi\u00f3n). \u00bfQu\u00e9 ocurre despu\u00e9s? \u00bfQu\u00e9 contribuci\u00f3n hizo el rituximab al resultado positivo del estudio? \u00bfY es posible que la terapia en este escenario se limite a un determinado periodo de tiempo en el futuro, como se sabe de la quimioinmunoterapia de primera l\u00ednea? Los autores consideran especialmente el tiempo hasta la negatividad de la ERM y una respuesta profunda temprana como indicadores de un buen control sostenido posiblemente m\u00e1s all\u00e1 del final de la terapia diaria con venetoclax. Hasta ahora, los datos de seguimiento despu\u00e9s de m\u00e1s de dos a\u00f1os son prometedores.<\/p>\n<p>Sin embargo, esto tambi\u00e9n nos lleva directamente a una posible cr\u00edtica del estudio. \u00bfFue el beneficio de la SLP tambi\u00e9n tan significativo porque el brazo de venetoclax\/rituximab, a diferencia del brazo comparador, inclu\u00eda una fase de mantenimiento con venetoclax? Sin embargo, el hecho de que las curvas siguieran separadas despu\u00e9s de dos a\u00f1os habla m\u00e1s bien en contra de esta hip\u00f3tesis.<\/p>\n<p>Cabe se\u00f1alar que las tasas de remisi\u00f3n de la revisi\u00f3n independiente difirieron significativamente de las de los investigadores. Aunque en este caso las tasas de respuesta global fueron comparables, del 92,3% frente al 72,3%, las de RC\/Ri fueron significativamente inferiores, del 8,2% frente al 3,6% (lo que se debi\u00f3 principalmente a las diferentes interpretaciones de los TAC).<\/p>\n<p>Los autores consideran que el perfil de efectos secundarios es controlable. El s\u00edndrome de lisis tumoral puede reducirse significativamente en su aparici\u00f3n y gravedad mediante una evaluaci\u00f3n sistem\u00e1tica de los riesgos, dosis iniciales bajas con escalado de dosis y un seguimiento sistem\u00e1tico. La neutropenia febril y las infecciones de grado 3-4 no fueron m\u00e1s frecuentes en el brazo del estudio, pero s\u00ed la neutropenia grave, en un buen 58%.<\/p>\n<h2 id=\"hay-otros-contendientes\">Hay otros contendientes<\/h2>\n<p>Los resultados de MURANO estuvieron flanqueados por otro estudio llamado CLARITY, que tambi\u00e9n compiti\u00f3 por la atenci\u00f3n de los varios miles de visitantes de la ASH.<br \/>\nAl igual que MURANO, CLARITY se encuentra en el entorno de la LLC en reca\u00edda\/refractaria. En esta ocasi\u00f3n, se iba a investigar la combinaci\u00f3n de venetoclax e ibrutinib. Tambi\u00e9n en este caso se trataba de saber si una mayor negatividad de la ERM permitir\u00eda acortar la terapia en el futuro. Mientras que el venetoclax se encarga principalmente de la apoptosis de las c\u00e9lulas tumorales, el ibrutinib contrarresta principalmente la proliferaci\u00f3n tumoral\/ampliaci\u00f3n de los ganglios linf\u00e1ticos. El ibrutinib es un inhibidor oral de la tirosina cinasa Bruton que bloquea la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n del receptor de c\u00e9lulas B a trav\u00e9s del sitio de conmutaci\u00f3n de la cinasa. As\u00ed pues, los dos f\u00e1rmacos se dirigen a dos pilares principales de la patog\u00e9nesis de la LLC y se complementan de forma \u00f3ptima, al menos en teor\u00eda. La combinaci\u00f3n es obvia &#8211; y seg\u00fan el an\u00e1lisis provisional de CLARITY, parece que realmente funciona: El 37% y el 32% de los 38 pacientes que pudieron ser examinados despu\u00e9s de ocho meses (seis meses de terapia combinada) mostraron negatividad de la ERM en la sangre y en las c\u00e9lulas sangu\u00edneas, respectivamente. M\u00e9dula \u00f3sea. Si s\u00f3lo se tuvieran en cuenta aquellos con reca\u00edda precoz tras la preterapia FCR\/BR (tradicionalmente un grupo con mal pron\u00f3stico), se obtendr\u00edan valores impresionantes del 52% y el 41%. Todos los de este grupo hab\u00edan respondido a la combinaci\u00f3n (la RC aqu\u00ed fue del 53%). Los pacientes tras la terapia con idelalisib mostraron valores comparables. Ahora los pacientes seguir\u00e1n recibiendo los agentes durante el tiempo necesario para lograr la negatividad de la ERM.<\/p>\n<p>Se produjo un evento de s\u00edndrome de lisis tumoral, que requiri\u00f3 una pausa en la dosificaci\u00f3n. En general, los autores calificaron de bueno el perfil de seguridad. No se encontr\u00f3 ninguna suma evidente de toxicidad. Todo apunta a una potente sinergia de los dos f\u00e1rmacos. Se modific\u00f3 en consecuencia un ensayo de fase III para probar el d\u00fao en el contexto de primera l\u00ednea. A continuaci\u00f3n, los resultados.<\/p>\n<p>Los participantes hab\u00edan presentado una reca\u00edda en un plazo de tres a\u00f1os tras las dos quimioinmunoterapias est\u00e1ndar FCR o BR o ten\u00edan una deleci\u00f3n 17p con al menos una terapia previa correspondiente (pero no venetoclax ni ibrutinib). Inicialmente, recibieron monoterapia con ibrutinib, seguida de venetoclax en dosis lentamente crecientes.<\/p>\n<h2 id=\"el-brentuximab-vedotin-convence\">El brentuximab vedotin convence<\/h2>\n<p>ECHELON-1 est\u00e1 sacudiendo el tratamiento de primera l\u00ednea en el linfoma de Hodgkin avanzado. Por primera vez, se demuestra que una combinaci\u00f3n sin bleomicina, pero con brentuximab vedotin, es superior al ABVD est\u00e1ndar utilizado hasta ahora. Esto es importante porque la toxicidad de la bleomicina en el tratamiento del linfoma de Hodgkin puede ser grave.<\/p>\n<p>Por ello, los estudios intentaron utilizar la TEP provisional para determinar qu\u00e9 pacientes con enfermedad avanzada se beneficiaban tras s\u00f3lo dos ciclos de ABVD (TEP negativa), con la consiguiente interrupci\u00f3n de la bleomicina. Se probaron otros conceptos guiados por PET con reducci\u00f3n del ciclo terap\u00e9utico (palabra clave escBEACOPP), con intensificaci\u00f3n de la terapia o con terapia temprana con altas dosis de salva.<\/p>\n<p>Tambi\u00e9n se depositaron muchas esperanzas en el brentuximab vedotin. Se trata de un conjugado anticuerpo-f\u00e1rmaco (ADC). Tiene la propiedad de unirse a la mol\u00e9cula diana, internalizarse en la c\u00e9lula y liberar all\u00ed la toxina acoplada (el anticuerpo funciona como veh\u00edculo y mata as\u00ed a las c\u00e9lulas individuales del linfoma de forma m\u00e1s espec\u00edfica que la quimioterapia aplicada sist\u00e9micamente). Est\u00e1 aprobado en Suiza para la situaci\u00f3n de reca\u00edda\/refractaria.<\/p>\n<p>El esperanzador f\u00e1rmaco parece estar ahora a la altura de las expectativas tambi\u00e9n en el \u00e1mbito de la primera l\u00ednea: en el ensayo de fase III ECHELON-1, mostr\u00f3 una reducci\u00f3n significativa del riesgo de m\u00e1s del 20% (HR 0,770 y 0,725) de muerte, progresi\u00f3n o &#8220;respuesta inadecuada con la terapia posterior&#8221; (evaluada objetivamente mediante la puntuaci\u00f3n PET tras el final de la terapia de primera l\u00ednea) en el criterio de valoraci\u00f3n principal tanto en la revisi\u00f3n independiente como en el an\u00e1lisis de los investigadores del ensayo. El brentuximab vedotin se administr\u00f3 en combinaci\u00f3n con AVD (doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina), el brazo comparador convencional conten\u00eda bleomicina m\u00e1s AVD (ABVD). El estudio incluy\u00f3 a 1334 pacientes de 36 a\u00f1os con linfoma en estadio III (36%) y IV (64%). Los que ya ten\u00edan una TEP positiva (puntuaci\u00f3n Deauville 5) tras el ciclo 2 pudieron cambiar a una terapia alternativa.<\/p>\n<p>Seg\u00fan la revisi\u00f3n independiente, el 82,1% frente al 77,2% estaban vivos sin progresi\u00f3n ni terapia alternativa despu\u00e9s de dos a\u00f1os. Entre otros, se beneficiaron especialmente de la nueva combinaci\u00f3n los pacientes con una puntuaci\u00f3n pron\u00f3stica internacional de 4-7 (26% en total) y los pacientes en estadio IV. El riesgo de muerte no se redujo (a\u00fan) significativamente en el an\u00e1lisis intermedio, pero las tasas de supervivencia tendieron a ser m\u00e1s altas. Todos los dem\u00e1s criterios de valoraci\u00f3n secundarios, incluida la tasa de remisi\u00f3n completa, la negatividad de la PET tras el ciclo 2 y otros, tambi\u00e9n mostraron una tendencia a favor de la nueva combinaci\u00f3n. En general, menos pacientes en el brazo del ensayo tuvieron que someterse a m\u00e1s terapia que en el brazo de comparaci\u00f3n (aproximadamente un tercio menos de quimioterapias\/quimioterapias de dosis alta con trasplante cada una).<\/p>\n<p>Dado que la neutropenia febril fue m\u00e1s frecuente en el brazo del estudio, se recomend\u00f3 la profilaxis primaria con G-CSF hacia el final del estudio en el momento de la inclusi\u00f3n. Siete de las nueve muertes en el brazo del estudio se asociaron a neutropenia, todas ellas en pacientes que no hab\u00edan recibido profilaxis. Por ello, seg\u00fan los autores del estudio, es recomendable. Las toxicidades pulmonares son los efectos adversos m\u00e1s graves asociados al tratamiento con bleomicina. Once de las 13 muertes en el brazo comparador se debieron a esta causa o estuvieron asociadas a ella. La toxicidad pulmonar en el brazo de prueba fue menor, como era de esperar.<\/p>\n<h2 id=\"relevancia-de-los-resultados\">Relevancia de los resultados<\/h2>\n<p>En general, no se produjeron nuevas toxicidades desconocidas, por lo que los autores consideran que la combinaci\u00f3n con ADC es claramente superior para su uso en primera l\u00ednea. Debe prestarse atenci\u00f3n a las neuropat\u00edas perif\u00e9ricas, que deben tratarse adecuadamente, por ejemplo con ajustes de la dosis.<\/p>\n<p>Sin embargo, la relevancia de los resultados del estudio tambi\u00e9n fue cuestionada cr\u00edticamente en el congreso. Despu\u00e9s de todo, un buen 80% de los pacientes mostrar\u00edan una PET negativa tras dos ciclos de ABVD y, por tanto, podr\u00edan prescindir de todos modos de la bleomicina, peligrosa para los pulmones, en los cuatro ciclos restantes. Esto se corresponde con los datos de RATHL [1].<br \/>\nTambi\u00e9n era cuestionable si el brentuximab pod\u00eda seguir utiliz\u00e1ndose en el contexto original si ya se estaba utilizando en el contexto de primera l\u00ednea. El precio tambi\u00e9n influir\u00e1 al final, ya que el brentuximab es inicialmente m\u00e1s caro que el ABVD (sin contar las medidas de apoyo). Actualmente, los an\u00e1lisis econ\u00f3micos farmac\u00e9uticos siguen pendientes. As\u00ed que algunas preguntas siguen sin respuesta por el momento. Una cosa es cierta, ECHELON-1 ha abierto una puerta: se ha abierto as\u00ed (de nuevo) el debate en el campo de la terapia de primera l\u00ednea.<\/p>\n<p>El estudio se public\u00f3 en el New England Journal of Medicine [2] al mismo tiempo que la presentaci\u00f3n del congreso.<\/p>\n<p><em>Fuente: 59\u00aa Reuni\u00f3n de la ASH, 9-12 de diciembre de 2017, Atlanta<\/em><\/p>\n<p>\nLiteratura:<\/p>\n<ol>\n<li>Johnson P, et al: Tratamiento adaptado guiado por PET-TAC provisional en el linfoma de Hodgkin avanzado. N Engl J Med 2016; 374: 2419-2429.<\/li>\n<li>Connors JM, et al: Brentuximab vedotin con quimioterapia para el linfoma de Hodgkin en estadio III o IV. N Engl J Med 2017 Dic 10. DOI: 10.1056\/NEJMoa1708984. [Epub ahead of print].<\/li>\n<\/ol>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>InFo ONcOLOG\u00edA &amp; HEMATOLOG\u00edA 2018; 6(1): 29-31<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>ECHELON-1 es el primer dato positivo disponible sobre brentuximab vedotin en linfoma de Hodgkin de primera l\u00ednea. Y las cosas tambi\u00e9n progresan con la LLC. 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