{"id":338920,"date":"2017-12-13T01:00:00","date_gmt":"2017-12-13T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/conceptos-basicos-y-consejos-practicos-para-las-pruebas-farmacogeneticas\/"},"modified":"2017-12-13T01:00:00","modified_gmt":"2017-12-13T00:00:00","slug":"conceptos-basicos-y-consejos-practicos-para-las-pruebas-farmacogeneticas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/conceptos-basicos-y-consejos-practicos-para-las-pruebas-farmacogeneticas\/","title":{"rendered":"Conceptos b\u00e1sicos y consejos pr\u00e1cticos para las pruebas farmacogen\u00e9ticas"},"content":{"rendered":"<p><strong>Un resumen de la situaci\u00f3n actual de la farmacogen\u00e9tica en psiquiatr\u00eda &#8211; con consejos pr\u00e1cticos para su aplicaci\u00f3n, ya que desde principios de 2017 ha entrado en vigor una revisi\u00f3n de la lista de an\u00e1lisis. En determinadas condiciones, esto permite el reembolso de las pruebas farmacogen\u00e9ticas.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>La farmacogen\u00e9tica en psiquiatr\u00eda podr\u00eda celebrar pronto su 50 cumplea\u00f1os. Autores escandinavos ya hab\u00edan descubierto en 1969 que, tras el tratamiento con nortriptilina, los niveles plasm\u00e1ticos de este antidepresivo tric\u00edclico noradren\u00e9rgico eran muy similares dentro de parejas de gemelos monocig\u00f3ticos pero no dicig\u00f3ticos, lo que llev\u00f3 a la conclusi\u00f3n de que la variabilidad de los niveles plasm\u00e1ticos ten\u00eda un trasfondo gen\u00e9tico [1]. Al mismo tiempo, este trabajo tambi\u00e9n apuntaba ya a la aparici\u00f3n de interacciones farmacocin\u00e9ticas que deben denominarse factores ambientales, en el sentido de que la similitud de las concentraciones de nortriptilina dentro de los pares no se observ\u00f3 en los gemelos monocig\u00f3ticos tratados con f\u00e1rmacos adicionales.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-9418\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abkuerzungen.png\" style=\"height:271px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"496\" srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abkuerzungen.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abkuerzungen-800x361.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abkuerzungen-120x54.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abkuerzungen-90x41.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abkuerzungen-320x144.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abkuerzungen-560x253.png 560w\" sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>El siguiente paso importante en 1977 fue la descripci\u00f3n de diferentes fenotipos, a saber, de metabolizadores &#8220;eficientes&#8221; (EM) o &#8220;normales&#8221; y &#8220;no metabolizadores&#8221; (n.m., hoy denominados &#8220;metabolizadores pobres&#8221;, PM) del f\u00e1rmaco antihipertensivo debrisoquina [2]. Se sospech\u00f3 de una deficiencia gen\u00e9tica de la debrisoquina hidroxilasa, que ahora se conoce como la enzima gen\u00e9ticamente polim\u00f3rfica citocromo P-450 2D6, o CYP2D6, en los MP bas\u00e1ndose en los datos farmacocin\u00e9ticos. Gracias a las modernas t\u00e9cnicas de an\u00e1lisis del ADN, en 1988 se consigui\u00f3 la presentaci\u00f3n de los genotipos, es decir, la primera prueba biol\u00f3gica molecular de un polimorfismo gen\u00e9tico, utilizando como ejemplo el CYP2D6 [3]. En 1981, se midieron niveles plasm\u00e1ticos excepcionalmente elevados de nortriptilina en un paciente tratado con nortriptilina que era PM en la prueba farmacogen\u00e9tica debrisoquin. Adem\u00e1s, la paciente sufr\u00eda efectos secundarios graves a pesar de la dosis habitual (75&nbsp;mg\/d\u00eda). La reducci\u00f3n de la dosis a 25&nbsp;mg\/d\u00eda produjo una mejor\u00eda cl\u00ednica y la resoluci\u00f3n de los efectos secundarios [4]. Este estudio de caso hist\u00f3rico se considera la primera descripci\u00f3n psicofarmacogen\u00e9tica cl\u00ednicamente relevante. Desde entonces, numerosos estudios han respaldado la hip\u00f3tesis de que, adem\u00e1s de los factores ambientales y los relacionados con el paciente como persona, los factores gen\u00e9ticos tambi\u00e9n son responsables de las diferencias interindividuales en la farmacocin\u00e9tica y la farmacodin\u00e1mica de los psicof\u00e1rmacos <strong>(Fig.&nbsp;1)<\/strong> [5]. En particular, se han identificado numerosas variantes gen\u00e9ticas en las enzimas implicadas en el metabolismo de estos f\u00e1rmacos y se ha caracterizado su influencia en la actividad enzim\u00e1tica [6,7]. Gracias a la colaboraci\u00f3n entre el mundo acad\u00e9mico y la industria en el campo de la farmacogen\u00f3mica-farmacogen\u00e9tica, ya existen biomarcadores gen\u00e9ticos adecuados para aplicar la terapia personalizada en la pr\u00e1ctica [7,8].<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-9419 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abb1_np6_s24_0.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/566;height:309px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"566\" data-srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abb1_np6_s24_0.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abb1_np6_s24_0-800x412.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abb1_np6_s24_0-120x62.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abb1_np6_s24_0-90x46.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abb1_np6_s24_0-320x165.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abb1_np6_s24_0-560x288.png 560w\" data-sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Este documento resume la situaci\u00f3n actual de la farmacogen\u00e9tica en psiquiatr\u00eda. Contiene consejos pr\u00e1cticos para su aplicaci\u00f3n, ya que la farmacogen\u00f3mica en Suiza ha experimentado recientemente una importante innovaci\u00f3n: El 1&nbsp;de enero de 2017 entr\u00f3 en vigor una revisi\u00f3n de la lista de an\u00e1lisis que permite que las pruebas farmacogen\u00e9ticas sean reembolsadas por el seguro b\u00e1sico bajo ciertas condiciones.<\/p>\n<h2 id=\"importancia-general-de-la-farmacogenomica-farmacogenetica\">Importancia general de la farmacogen\u00f3mica farmacogen\u00e9tica<\/h2>\n<p>Se ha desarrollado una disciplina denominada farmacogen\u00f3mica que investiga el efecto de las diferencias gen\u00e9ticas interindividuales sobre la farmacocin\u00e9tica, los efectos terap\u00e9uticos y los efectos secundarios de los f\u00e1rmacos [9]. Farmacogen\u00f3mica y farmacogen\u00e9tica se utilizan a menudo como sin\u00f3nimos. Los biomarcadores farmacogen\u00e9ticos permiten estimar la respuesta terap\u00e9utica a un f\u00e1rmaco o su toxicidad en un paciente individual. A menudo se trata de variantes gen\u00e9ticas de enzimas del metabolismo de los medicamentos o de prote\u00ednas de transporte, de receptores responsables del efecto de los medicamentos, pero tambi\u00e9n del complejo mayor de histocompatibilidad (ant\u00edgenos leucocitarios humanos, HLA; v\u00e9ase el siguiente ejemplo carbamazepina).<\/p>\n<p>En la pr\u00e1ctica cl\u00ednica, se atribuyen las siguientes funciones a las pruebas farmacogen\u00e9ticas [10]:<\/p>\n<ul>\n<li>Evitar sobredosis que provoquen reacciones adversas a los medicamentos<\/li>\n<li>Evitar subdosis que conduzcan a un efecto terap\u00e9utico insuficiente<\/li>\n<li>Evitar el uso de medicamentos en pacientes hipersensibles y expuestos a riesgos<\/li>\n<li>Mejora del diagn\u00f3stico diferencial, por ejemplo para establecer la causalidad de una reacci\u00f3n adversa a un medicamento.<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-9420 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/kasten_np6_s22.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/757;height:413px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"757\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>El objetivo general es utilizar los conocimientos adquiridos gracias a la farmacogen\u00f3mica para adaptar las terapias farmacol\u00f3gicas al perfil gen\u00e9tico de cada paciente. Otros autores lo denominan &#8220;farmacoterapia estratificada&#8221; [11]. Para contribuir de forma significativa a su aplicaci\u00f3n, pero tambi\u00e9n para promover la investigaci\u00f3n, se ha fundado recientemente en este contexto el grupo suizo &#8220;Farmacogen\u00f3mica y Terapia Personalizada&#8221; como secci\u00f3n de la Sociedad Suiza de Farmacolog\u00eda Cl\u00ednica y Toxicolog\u00eda (SGKPT).  <strong>(Recuadro &#8220;Grupo Suizo de Farmacogen\u00f3mica y Terapia Personalizada&#8221;).  <\/strong>Hay que precisar que la farmacogen\u00e9tica no suele estudiar los genes responsables del desarrollo de enfermedades  [12]. La farmacogen\u00f3mica estudia las variantes gen\u00e9ticas que influyen en las \u00e1reas de farmacocin\u00e9tica y farmacodin\u00e1mica de un f\u00e1rmaco. Las dianas de los f\u00e1rmacos son, por ejemplo, los receptores o las prote\u00ednas transportadoras de neurotransmisores. Dependiendo de la variante gen\u00e9tica presente, los f\u00e1rmacos interact\u00faan con ellos de forma diferente en t\u00e9rminos farmacol\u00f3gicos. Por lo tanto, los f\u00e1rmacos pueden diferir entre s\u00ed en su <em>farmacodin\u00e1mica<\/em> debido a los distintos perfiles gen\u00e9ticos de los pacientes tratados. En este sentido, existen numerosos estudios sobre la importancia de las variantes gen\u00e9ticas de las prote\u00ednas transportadoras de neurotransmisores (por ejemplo, el transportador de 5-HT) y de las prote\u00ednas receptoras (por ejemplo, el receptor de dopamina) para el efecto cl\u00ednico de los f\u00e1rmacos psicotr\u00f3picos [13,14]. Sin embargo, el genotipado en este \u00e1mbito no se recomienda actualmente en la pr\u00e1ctica diaria debido a la insuficiencia de pruebas [15].<\/p>\n<p>La situaci\u00f3n es diferente en el \u00e1mbito de<em> la farmacocin\u00e9tica-farmacogen\u00f3mica<\/em>, donde ya se est\u00e1 produciendo una t\u00edmida implantaci\u00f3n. Muchos autores y comit\u00e9s recomiendan el genotipado de las enzimas metabolizadoras de f\u00e1rmacos y, m\u00e1s recientemente, de las prote\u00ednas transportadoras de f\u00e1rmacos en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. Las cuatro etapas del destino de un f\u00e1rmaco en el organismo son la absorci\u00f3n, la distribuci\u00f3n, el metabolismo y la eliminaci\u00f3n (&#8220;ADME&#8221;). En el pasado, se asum\u00eda que los f\u00e1rmacos se distribu\u00edan en el organismo mediante simple difusi\u00f3n. Entretanto, sin embargo, se han caracterizado prote\u00ednas transportadoras que aceleran el paso de sustancias activas a trav\u00e9s de las barreras de membranas y c\u00e9lulas, por ejemplo, del intestino a la sangre y a trav\u00e9s de la barrera hematoencef\u00e1lica. La captaci\u00f3n en el h\u00edgado, donde tiene lugar gran parte del metabolismo del f\u00e1rmaco, tambi\u00e9n est\u00e1 mediada por prote\u00ednas transportadoras. Entre ellas se encuentra la glicoprote\u00edna P (PgP), que, entre otras cosas, act\u00faa como transportador de eflujo para garantizar que los f\u00e1rmacos y otros xenobi\u00f3ticos, en la medida en que sean sustratos de la PgP, se eliminen de nuevo r\u00e1pidamente del SNC y, por tanto, no puedan alcanzar concentraciones intracerebrales relevantes. El <em>gen ABCB1<\/em>, que codifica la prote\u00edna PgP, presenta numerosas variantes gen\u00e9ticas. Como consecuencia de este polimorfismo gen\u00e9tico, existen individuos en los que la funci\u00f3n de la PgP como prote\u00edna transportadora de determinados sustratos s\u00f3lo se ejerce de forma limitada o no se ejerce en absoluto, lo que influye en su farmacocin\u00e9tica y en su efecto cl\u00ednico [16].<\/p>\n<p>Como se mencion\u00f3 al principio, el sistema enzim\u00e1tico del citocromo P-450 tambi\u00e9n desempe\u00f1a un papel importante en el metabolismo de los productos farmac\u00e9uticos. Varias formas como CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 presentan un polimorfismo gen\u00e9tico. A grandes rasgos, se distingue entre PM sin copia gen\u00e9tica activa, EM con dos copias gen\u00e9ticas activas -ahora se denominan &#8220;metabolizadores normales&#8221; [17] -, metabolizadores intermedios (IM) con, por ejemplo, una sola copia gen\u00e9tica activa y metabolizadores ultrarr\u00e1pidos (UM) con m\u00e1s de dos copias gen\u00e9ticas activas como consecuencia de la multiplicaci\u00f3n gen\u00e9tica. En funci\u00f3n del estado metab\u00f3lico determinado gen\u00e9ticamente, se miden niveles plasm\u00e1ticos de f\u00e1rmaco extremadamente altos (en PM), &#8220;normales&#8221; (en EM, IM) o extremadamente bajos (en UM). Por lo tanto, existe un mayor riesgo de reacciones adversas (en PM) o de falta de respuesta (en UM) a la medicaci\u00f3n a las dosis habituales [18]. En el caso de los f\u00e1rmacos que se convierten de una forma inactiva al agente activo mediante una enzima con un polimorfismo gen\u00e9tico, los grupos de riesgo se invierten (falta de respuesta en PM; riesgo de efectos secundarios en UM). Por ejemplo, el sustrato de CYP2D6 code\u00edna es un precursor (un &#8220;prof\u00e1rmaco&#8221;) de la morfina: en UM, el riesgo de intoxicaci\u00f3n por morfina tras la administraci\u00f3n de code\u00edna aumenta [19].<\/p>\n<h2 id=\"fuentes-de-informacion-para-las-recomendaciones-y-directrices\">Fuentes de informaci\u00f3n para las recomendaciones y directrices<\/h2>\n<p>El m\u00e9dico tratante basa su estrategia de tratamiento, entre otras cosas, en la informaci\u00f3n accesible en el <a href=\"http:\/\/www.swissmedicinfo.ch\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">&#8220;<\/a> Resumen de las caracter\u00edsticas del producto <a href=\"http:\/\/www.swissmedicinfo.ch\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">&#8220;<\/a> (RCP). Contiene informaci\u00f3n sobre el metabolismo, la farmacocin\u00e9tica y los mecanismos de acci\u00f3n de los medicamentos. Para varios f\u00e1rmacos, ahora tambi\u00e9n hay pruebas de la influencia de las variantes farmacogen\u00e9ticas. A pesar de las recomendaciones de la literatura cient\u00edfica, la realizaci\u00f3n de pruebas farmacogen\u00e9ticas muy rara vez se recomienda expl\u00edcitamente en la informaci\u00f3n sobre el medicamento. Los pares f\u00e1rmaco\/gen carbamazepina\/HLA-A*31<em>:01<\/em> y carbamazepina\/HLA-B*15<em>:02<\/em> constituyen una excepci\u00f3n (en el espectro farmacodin\u00e1mico). En los portadores de los alelos <em>HLA-A*31:01<\/em> o <em>HLA-B*15:02<\/em>, el riesgo de efectos secundarios dermatol\u00f3gicos graves aumenta significativamente en comparaci\u00f3n con los no portadores. Por lo tanto, en los pacientes en los que se planifique una terapia con carbamazepina, debe realizarse el genotipado para reducir, entre otras cosas, el riesgo de s\u00edndrome de Stevens-Johnson. Sin embargo, la frecuencia de estas variantes de riesgo difiere en los distintos grupos \u00e9tnicos, raz\u00f3n por la cual, por ejemplo, s\u00f3lo se recomienda el genotipado de <em>HLA-A*31:01 <\/em>para los individuos de origen europeo, como se describe detalladamente en el apartado &#8220;Carbamazepina&#8221; [20]. La variante <em>HLA-B*15:02 <\/em>, por otro lado, s\u00f3lo es com\u00fan en ciertas poblaciones asi\u00e1ticas y el genotipado s\u00f3lo se recomienda en pacientes de origen asi\u00e1tico.<\/p>\n<p>Otra excepci\u00f3n se refiere a un genotipado farmacocin\u00e9tico-farmacogen\u00e9tico, a saber, el par <em>CYP2D6\/<\/em>La atomoxetina, un f\u00e1rmaco prescrito para el tratamiento del TDAH (&#8220;Trastorno por d\u00e9ficit de atenci\u00f3n con hiperactividad&#8221;), que es un sustrato de la enzima. La &#8220;Informaci\u00f3n sobre el medicamento&#8221; especifica: &#8220;Alrededor del 7% de todos los cauc\u00e1sicos tienen un genotipo correspondiente a una enzima CYP2D6 defectuosa (el llamado CYP2D6 &#8220;metabolizador pobre&#8221;). Los pacientes con este genotipo tienen una exposici\u00f3n mucho mayor a la atomoxetina en comparaci\u00f3n con los pacientes con una enzima funcionante, por lo que los metabolizadores deficientes tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios. Para los pacientes con un genotipo conocido de &#8220;metabolizador pobre&#8221;, debe considerarse una dosis inicial m\u00e1s baja y una titulaci\u00f3n m\u00e1s lenta.&#8221; A pesar de estas recomendaciones de actuaci\u00f3n, el genotipado evidente antes de iniciar la terapia no se recomienda expl\u00edcitamente en la informaci\u00f3n sobre el f\u00e1rmaco. Por otro lado, los datos farmacocin\u00e9ticos del mismo f\u00e1rmaco permiten suponer que el riesgo de falta de efecto (falta de respuesta) a la atomoxetina es elevado en los pacientes UM (CYP2D6).  [21].<\/p>\n<p>En el caso de otros f\u00e1rmacos, como el aripiprazol, la <a href=\"http:\/\/www.swissmedicinfo.ch\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">informaci\u00f3n sobre el medicamento<\/a> menciona que este antipsic\u00f3tico se metaboliza por CYP2D6 y, por tanto, su biotransformaci\u00f3n se ve fuertemente reducida en PM, pero no hay informaci\u00f3n ni medidas recomendadas sobre un posible beneficio del genotipado. Sin embargo, varios grupos de autores y organizaciones han publicado entretanto directrices con recomendaciones que ayudan al m\u00e9dico tratante en la interpretaci\u00f3n de los resultados de las pruebas farmacogen\u00e9ticas y en las decisiones sobre el tratamiento posterior con la inclusi\u00f3n de la informaci\u00f3n farmacogen\u00e9tica.<\/p>\n<p>En este sentido, resultan muy \u00fatiles organizaciones como el Consorcio de Aplicaci\u00f3n de la Farmacogen\u00e9tica Cl\u00ednica  <a href=\"https:\/\/cpicpgx.org\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">(CPIC)<\/a>  y el PharmGKB albergado por la Universidad de Stanford.  <a href=\"http:\/\/www.pharmgkb.org\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">(La base de conocimientos sobre farmacogen\u00f3mica).<\/a>  Recopilan y analizan las pruebas cient\u00edficas en este campo, publican recomendaciones para la selecci\u00f3n de f\u00e1rmacos y el ajuste de las dosis de los mismos bas\u00e1ndose en los resultados de las pruebas farmacogen\u00e9ticas e informaci\u00f3n sobre la relaci\u00f3n entre genes y variantes gen\u00e9ticas espec\u00edficas y el efecto cl\u00ednico en el resultado del tratamiento farmacol\u00f3gico. PharmGKB tambi\u00e9n ofrece herramientas de interpretaci\u00f3n en l\u00ednea en las que, tras introducir el genotipo de un paciente, se muestran directamente las recomendaciones pertinentes para ese genotipo.<\/p>\n<p>Esto demuestra que no s\u00f3lo es necesario determinar para un grupo de f\u00e1rmacos con estructuras qu\u00edmicas similares o la misma indicaci\u00f3n, sino para cada f\u00e1rmaco individual sobre la base de datos experimentales y estudios cl\u00ednicos, hasta qu\u00e9 punto son relevantes determinadas variantes gen\u00e9ticas y si el genotipado es \u00fatil en absoluto. Por lo tanto, hay que definir pares f\u00e1rmaco\/gen para los que el genotipado seg\u00fan determinados criterios proporcione informaci\u00f3n relevante para el tratamiento y orientadora desde el punto de vista cl\u00ednico.<\/p>\n<h2 id=\"niveles-de-evidencia\">Niveles de evidencia<\/h2>\n<p>PharmGKB ha definido diferentes niveles de evidencia que reflejan la solidez de los datos cient\u00edficos que apoyan una asociaci\u00f3n entre las variantes gen\u00e9ticas y un resultado terap\u00e9utico espec\u00edfico (efecto, efectos secundarios) para pares gen\/f\u00e1rmaco individuales <strong>(v\u00e9ase el recuadro<\/strong>).<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-9421 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/kasten_evidenzniveaus_s25.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/980;height:535px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"980\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Los estudios farmacogen\u00e9ticos son dif\u00edciles de realizar porque, dependiendo de la frecuencia de los alelos investigados en una poblaci\u00f3n o del efecto secundario investigado, debe incluirse en el estudio un n\u00famero muy elevado de pacientes para obtener resultados estad\u00edsticamente relevantes. Por ello, PharmGKB ha definido cuatro niveles de evidencia diferentes [22,23]. De este modo, cada nota cl\u00ednica (&#8220;anotaci\u00f3n&#8221;) contiene informaci\u00f3n sobre el nivel alcanzado por el par f\u00e1rmaco\/gen respectivo.<\/p>\n<p><strong>La tabla&nbsp;1 <\/strong>muestra una recopilaci\u00f3n de los f\u00e1rmacos m\u00e1s importantes para la psiquiatr\u00eda, sus prote\u00ednas implicadas en el metabolismo y el transporte, y los niveles de evidencia cl\u00ednica de las asociaciones. Lo ideal ser\u00eda que los niveles de evidencia tambi\u00e9n se reflejaran en las recomendaciones de la informaci\u00f3n sobre el medicamento. Adem\u00e1s, la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) ha publicado una lista de 200 f\u00e1rmacos cuya informaci\u00f3n sobre medicamentos proporciona datos sobre <a href=\"http:\/\/www.fda.gov\/downloads\/Drugs\/ScienceResearch\/%20ResearchAreas\/Pharmacogenetics\/UCM545881.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">biomarcadores farmacogen\u00f3micos<\/a>.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-9422 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/tab1_np6_s26.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/1270;height:693px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"1270\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Con 26 biomarcadores, la psiquiatr\u00eda ocupa el segundo lugar despu\u00e9s de la oncolog\u00eda en t\u00e9rminos de frecuencia<strong> (Tab.&nbsp;1)<\/strong> [24]. Hay que destacar que, en oncolog\u00eda, la gen\u00e9tica del tumor se examina muy a menudo para estimar el efecto de un f\u00e1rmaco (por ejemplo, ciertas mutaciones en el receptor EGF deben estar presentes en las c\u00e9lulas tumorales para que el gefitinib funcione), pero esto suele diferir de la gen\u00e9tica del paciente. Por el contrario, las cuestiones farmacogen\u00e9ticas en el metabolismo y el transporte, as\u00ed como en el efecto de los f\u00e1rmacos no oncol\u00f3gicos, utilizan la informaci\u00f3n gen\u00e9tica de las c\u00e9lulas corporales del paciente.<\/p>\n<p>La <strong>tabla&nbsp;1<\/strong> tambi\u00e9n presenta anotaciones de la informaci\u00f3n de la FDA sobre f\u00e1rmacos psicotr\u00f3picos resumida por <a href=\"http:\/\/www.pharmgkb.org\/view\/drug-labels.do\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">PharmGKB<\/a>. Tambi\u00e9n existen anotaciones correspondientes, pero menos completas y no presentadas aqu\u00ed, de la Agencia M\u00e9dica Europea (EMA), la Agencia Japonesa de Productos Farmac\u00e9uticos y M\u00e9dicos (PMDA), Health Canada Sant\u00e9 Canada (HCSC) y otras agencias. De esta recopilaci\u00f3n se puede resumir lo siguiente:<\/p>\n<ol>\n<li>Para los pares f\u00e1rmaco\/gen como carbamazepina\/HLA-A*31<em>:01<\/em> alelo y carbamazepina\/HLA-B*15<em>:02 <\/em>alelo, pero tambi\u00e9n para ciertos antidepresivos (por ejemplo, amitriptilina<em>)\/CYP2D6<\/em> y\/o <em>CYP2C19<\/em>, existen recomendaciones al m\u00e1s alto nivel (1A)<\/li>\n<li>Los pares de f\u00e1rmacos\/genes relacionados con prote\u00ednas transportadoras como la ABCB1 (PgP) (por ejemplo, citalopram\/ABCB1<em>)<\/em> s\u00f3lo alcanzan el nivel de evidencia 3.<\/li>\n<li>Para pr\u00e1cticamente todos los pares f\u00e1rmaco\/gen, las pruebas farmacogen\u00e9ticas se indican como &#8220;procesables&#8221;, es decir, utilizables o direccionales, pero no necesariamente obligatorias o clasificadas como obligatorias. S\u00f3lo para la carbamazepina, el divalproato (pero extra\u00f1amente no para el valproato &#8211; podr\u00eda ser consecuencia de la falta de datos procedentes de ensayos cl\u00ednicos para llegar a este nivel de recomendaci\u00f3n) y el antipsic\u00f3tico pimozida, que ya no est\u00e1 autorizado en Suiza, se designa una prueba farmacogen\u00e9tica como &#8220;obligatoria&#8221; por la FDA.<\/li>\n<\/ol>\n<h2 id=\"recomendaciones-para-las-pruebas-farmacogeneticas-en-psiquiatria\">Recomendaciones para las pruebas farmacogen\u00e9ticas en psiquiatr\u00eda<\/h2>\n<p>Las revisiones sobre la farmacogen\u00e9tica de los psicof\u00e1rmacos y las directrices para las pruebas farmacogen\u00e9ticas en psiquiatr\u00eda se refieren sobre todo al <em>genotipado<\/em> <em>CYP2D6 <\/em>y <em>CYP2C19 de los<\/em>pacientes tratados con antidepresivos y antipsic\u00f3ticos [25\u201329]. Los f\u00e1rmacos difieren en sus propiedades como sustratos de estas enzimas. Esto explica las diferencias significativas en las recomendaciones de dosis entre los distintos f\u00e1rmacos, teniendo en cuenta los genotipos de los pacientes (UM, EM, IM, PM; <strong>Fig.&nbsp;1; <\/strong>[25]). Por ejemplo, en el caso de la paroxetina, sustrato casi exclusivo del CYP2D, la dosis debe reducirse a s\u00f3lo un 50% de la dosis habitual para un PM (CYP2D6), y aumentarse en m\u00e1s de un 50% para un UM. Por el contrario, esta enzima desempe\u00f1a un papel menor en el citalopram, por lo que no es necesario un ajuste de la dosis en funci\u00f3n del <em>genotipo CYP2D6<\/em>. Por otra parte, el CYP2C19 desempe\u00f1a un papel importante en el metabolismo de este antidepresivo &#8211; dependiendo del <em>genotipo CYP2C19<\/em>, la dosis debe aumentarse (UM) o disminuirse (PM)<strong> (Fig.&nbsp;1)<\/strong>.<\/p>\n<p>Especial atenci\u00f3n merece la recomendaci\u00f3n de renombrados autores suizos que, en nombre de la Sociedad Suiza para la Ansiedad y la Depresi\u00f3n (SGAD), la Sociedad Suiza de Psiquiatr\u00eda Biol\u00f3gica (SGBP) y la Sociedad Suiza de Psiquiatr\u00eda y Psicoterapia (SGPP), han recomendado el genotipado de  <em>ABCB1<\/em>  Se recomienda en todos los pacientes deprimidos a los que se prescribe terapia con antidepresivos pero que experimentan un efecto terap\u00e9utico insuficiente.  [30]. Esta recomendaci\u00f3n tiene una importancia econ\u00f3mica y de pol\u00edtica sanitaria, ya que puede dar lugar a que miles de pacientes deprimidos sean genotipados cada a\u00f1o, sean o no tratados con un sustrato de PgP.<\/p>\n<p>Algunos antidepresivos son sustratos de la PgP (citalopram), pero otros no (mirtazapina). En pacientes deprimidos tratados con antidepresivos, un estudio retrospectivo descubri\u00f3 que en los tratados con los sustratos de la PgP amitriptilina, paroxetina, venlafaxina o citalopram, el polimorfismo gen\u00e9tico del <em>gen ABCB1<\/em>se asociaba con la respuesta al tratamiento [31]. La distribuci\u00f3n de los genotipos de la<em> variante ABCB1<\/em>(polimorfismo de nucle\u00f3tido \u00fanico, SNP) rs2032583 fue especialmente importante en este caso. Hubo un n\u00famero significativamente menor de pacientes sin remisi\u00f3n entre los portadores del alelo C de esta variante (25%) que entre los pacientes que no eran portadores del alelo C (62%). Se observaron resultados similares en los c\u00e1lculos relacionados con el SNP rs2235015. Entre los portadores del alelo T de esta variante, hab\u00eda un n\u00famero significativamente menor de no portadores en comparaci\u00f3n con los no portadores. Tales correlaciones no se observaron en un grupo de comparaci\u00f3n de pacientes que no fueron tratados con sustratos de la PgP.<\/p>\n<p>Hay que mencionar que a este grupo s\u00f3lo se le prescribi\u00f3 un antidepresivo, la mirtazapina. En un metaan\u00e1lisis, el mismo equipo concluy\u00f3 que los SNP rs2032583 y rs2235015 est\u00e1n significativamente asociados con el efecto cl\u00ednico [32], mientras que el an\u00e1lisis de otros SNP no mostr\u00f3 tal asociaci\u00f3n. Al mismo tiempo, sin embargo, los investigadores concluyeron en otro estudio que mantener niveles plasm\u00e1ticos terap\u00e9uticos de antidepresivos es una medida necesaria adem\u00e1s de la determinaci\u00f3n del genotipo ABCB1 [33].<\/p>\n<p>Algunos autores del metaan\u00e1lisis antes mencionado publicaron recientemente otro an\u00e1lisis mucho m\u00e1s completo de 32 estudios sobre la relaci\u00f3n del <em>polimorfismo ABCB1<\/em>y el efecto cl\u00ednico (efecto terap\u00e9utico, tolerancia) de los antidepresivos  [32]: Las asociaciones m\u00e1s altas se obtienen cuando se analizan los rs2032583 y rs2235040, pero ya son m\u00e1s d\u00e9biles cuando se tiene en cuenta el rs2032582, e incluso m\u00e1s d\u00e9biles cuando se tienen en cuenta otros SNP como el mencionado rs2235015. En general, los autores del an\u00e1lisis concluyeron que los estudios realizados hasta la fecha no son suficientes para demostrar un beneficio cl\u00ednico del <em>genotipado ABCB1<\/em>en el tratamiento farmacol\u00f3gico de la depresi\u00f3n [34].<\/p>\n<p>Son necesarios m\u00e1s estudios cl\u00ednicos, pero tambi\u00e9n aquellos que demuestren una importancia funcional de estas <em>variantes del ABCB1<\/em>situadas fuera de la regi\u00f3n del gen que codifica la prote\u00edna. Esto podr\u00eda investigarse con t\u00e9cnicas de imagen para averiguar si los pacientes con diferentes genotipos ABCB1 o combinaciones de variantes (haplotipos) experimentan una captaci\u00f3n diferente de los f\u00e1rmacos en el cerebro tras la administraci\u00f3n de antidepresivos. Un an\u00e1lisis independiente de la literatura confirma que en este momento la introducci\u00f3n generalizada <em>del genotipado ABCB1<\/em>en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica es prematura [16]. A esta conclusi\u00f3n tambi\u00e9n llegaron recientemente los miembros de la Comisi\u00f3n de Medicamentos de la Profesi\u00f3n M\u00e9dica Alemana [35].<\/p>\n<p>Para el m\u00e9dico en ejercicio, esta disputa es confusa, sobre todo porque un grupo de autores duda, bas\u00e1ndose en los resultados de sus investigaciones, de que la amitriptilina sea un sustrato de la Pgp en humanos en todos [36]. Tampoco es f\u00e1cil saber qu\u00e9 variantes gen\u00e9ticas est\u00e1n investigando los laboratorios especiales que ofrecen an\u00e1lisis farmacogen\u00e9ticos <em>del ABCB1 <\/em>. Por lo tanto, es evidente que en la actualidad no se recomienda el <em>genotipado ABCB1<\/em> rutinario de la mayor\u00eda de los pacientes deprimidos tratados con f\u00e1rmacos, sobre todo porque tampoco se dispone de estudios sobre la sensibilidad y especificidad de la prueba.<\/p>\n<h2 id=\"importancia-del-reglamento-de-1-de-enero-de-2017-para-las-pruebas-farmacogeneticas\">Importancia del reglamento de 1.&nbsp;de enero de 2017 para las pruebas farmacogen\u00e9ticas<\/h2>\n<p>El 1.&nbsp;El 1 de enero de 2017 entr\u00f3 en vigor en Suiza una ordenanza revisada, seg\u00fan la cual las pruebas farmacogen\u00e9ticas est\u00e1n cubiertas por el seguro de enfermedad obligatorio si se cumplen determinadas condiciones (Ordenanza de la FDHA de 29 de enero de 2017).&nbsp;septiembre de 1995 sobre las prestaciones del seguro obligatorio de enfermedad <a href=\"http:\/\/www.admin.ch\/opc\/de\/classified-compilation\/19950275\/%20201701010000\/832.112.31.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">(KLV, a partir del 1&nbsp;de enero de 2017)<\/a>. Es de importancia pr\u00e1ctica que estos an\u00e1lisis se incluyan ahora en la <a href=\"http:\/\/www.bag.admin.ch\/bag\/fr\/home\/themen\/versicherungen\/%20krankenversicherung\/krankenversicherung-leistungen-tarife\/%20Analysenliste.html\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">Lista Federal de An\u00e1lisis (Anexo&nbsp;3 del KLV)<\/a>. Las pruebas farmacogen\u00e9ticas est\u00e1n cubiertas en la lista de an\u00e1lisis de 1&nbsp;de julio de 2017 en las partidas 2150.10, 2250.10, 2271.01, 2547.01 (revisada el 14 de julio de 2017). Hay que distinguir entre dos condiciones:<\/p>\n<ol>\n<li>Un peque\u00f1o n\u00famero de pruebas farmacogen\u00e9ticas pueden ser prescritas por todos los m\u00e9dicos, independientemente de su t\u00edtulo de especialista, y reembolsadas por las cajas de enfermedad. La Sociedad Suiza de Farmacolog\u00eda Cl\u00ednica y Toxicolog\u00eda <a href=\"http:\/\/www.bag.admin.ch\/ref\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">(SGKPT, recopilada el 9.6.2016, versi\u00f3n 1<\/a>) proporciona una lista de estos an\u00e1lisis en relaci\u00f3n con f\u00e1rmacos espec\u00edficos (es decir, se trata de pares f\u00e1rmaco\/gen en cada caso):<\/li>\n<\/ol>\n<ul class=\"rteindent1\">\n<li>Abacavir<em> (HLA-B*57:01)<\/em>;<\/li>\n<li>Carbamazepina <em>(HLA-A*31:01 <\/em>y<em> HLA-B*15:02)<\/em>;<\/li>\n<li>6-mercaptopurina, azatioprina (TPMT);<\/li>\n<li>5-fluorouracilo, capecitabina<em> (DPYD)<\/em>;<\/li>\n<li>Irinotec\u00e1n<em> (UGT1A1)<\/em>.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Esta lista es actualizada anualmente por el SGKPT, bas\u00e1ndose tanto en la literatura cient\u00edfica actual como en las pruebas obtenidas a trav\u00e9s de la experiencia cl\u00ednica a la hora de seleccionar los pares gen\/f\u00e1rmaco. Para la psiquiatr\u00eda y la neurolog\u00eda, es significativo que todo psiquiatra, neur\u00f3logo, pero tambi\u00e9n el m\u00e9dico generalista pueda (y deba) realizar un genotipado de<em> HLA-A*31:01 <\/em>y <em>HLA-B*15:02<\/em> (en pacientes de origen asi\u00e1tico) en caso de un tratamiento con carbamazepina reci\u00e9n planificado y que las compa\u00f1\u00edas de seguros sanitarios reembolsen al paciente los costes de la prueba.<\/p>\n<p>2. para la prescripci\u00f3n de pruebas farmacogen\u00e9ticas para pares f\u00e1rmaco\/gen distintos de los indicados anteriormente, son especialmente importantes las dos limitaciones siguientes de la lista de an\u00e1lisis:<\/p>\n<ul>\n<li>Limitaci\u00f3n 1: &#8220;S\u00f3lo en el caso de una indicaci\u00f3n para la administraci\u00f3n de un f\u00e1rmaco o en el caso de la aparici\u00f3n de un efecto secundario relacionado con el f\u00e1rmaco o una reducci\u00f3n o falta de eficacia terap\u00e9utica durante el tratamiento con un f\u00e1rmaco para el que exista una asociaci\u00f3n cient\u00edficamente probada entre efectos secundarios significativos relacionados con el f\u00e1rmaco (incluidos los efectos t\u00f3xicos) o una reducci\u00f3n o falta de eficacia terap\u00e9utica y las mutaciones gen\u00e9ticas investigadas&#8221;.<\/li>\n<li>Limitaci\u00f3n 4: &#8220;Para los medicamentos que no figuren en la lista del SGKPT, prescripci\u00f3n de los an\u00e1lisis \u00fanicamente por m\u00e9dicos con un t\u00edtulo federal de postgrado en farmacolog\u00eda cl\u00ednica y toxicolog\u00eda de conformidad con la Ley Federal de 23 de junio de 2006 sobre las Profesiones M\u00e9dicas Universitarias (Ley de Profesiones M\u00e9dicas, MedBG; SR 811.11)&#8221;.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Desde un punto de vista \u00e9tico, tambi\u00e9n cabe destacar la limitaci\u00f3n 3, seg\u00fan la cual las pruebas no deben utilizarse para realizar un diagn\u00f3stico ni para buscar una predisposici\u00f3n a una enfermedad gen\u00e9tica.<\/p>\n<h2 id=\"consejos-practicos\">Consejos pr\u00e1cticos<\/h2>\n<p>Este documento muestra que la farmacogen\u00f3mica tendr\u00e1 cada vez m\u00e1s importancia en psiquiatr\u00eda para la planificaci\u00f3n y aplicaci\u00f3n de la farmacoterapia. Debido a la revisi\u00f3n de la lista de an\u00e1lisis, las pruebas farmacogen\u00e9ticas relevantes en psiquiatr\u00eda est\u00e1n disponibles a cargo del seguro de enfermedad obligatorio si un especialista en farmacolog\u00eda cl\u00ednica y toxicolog\u00eda ha determinado la necesidad de la prueba. Es necesario contar con los conocimientos adecuados para planificar las pruebas farmacogen\u00e9ticas e interpretar sus resultados de forma \u00f3ptima. Por lo tanto, este tema deber\u00eda tenerse m\u00e1s en cuenta en la formaci\u00f3n de especialistas en psiquiatr\u00eda y psicoterapia, en la formaci\u00f3n continua y en los programas de perfeccionamiento [37\u201339]. Las sesiones de ense\u00f1anza para el p\u00fablico tambi\u00e9n son necesarias para promover la comprensi\u00f3n general de la farmacogen\u00f3mica y lograr de forma \u00f3ptima su aplicaci\u00f3n [40]. Se recomienda bibliograf\u00eda especializada que no s\u00f3lo resuma los principios gen\u00e9ticos, sino que tambi\u00e9n contenga consejos sobre procedimientos pr\u00e1cticos y ejemplos cl\u00ednicos [11]. Dada la dificultad del tema y como consecuencia de la nueva normativa, la colaboraci\u00f3n con farmac\u00f3logos cl\u00ednicos y toxic\u00f3logos tambi\u00e9n resulta especialmente valiosa. Tambi\u00e9n se recomienda la colaboraci\u00f3n con profesionales de laboratorio formados en gen\u00e9tica para su aplicaci\u00f3n pr\u00e1ctica.<\/p>\n<p>Las indicaciones para las pruebas farmacogen\u00e9ticas incluyen: Niveles plasm\u00e1ticos de f\u00e1rmacos superiores o inferiores a los normalmente esperados a la dosis administrada, lo que sugiere que el paciente tiene una peculiaridad gen\u00e9tica en su metabolismo. Por lo tanto, el f\u00e1rmaco debe ser un sustrato de la enzima citocromo P-450 gen\u00e9ticamente polim\u00f3rfica que se va a probar. Cuando un paciente est\u00e1 comedicado con inhibidores, tambi\u00e9n debe tenerse en cuenta que los niveles plasm\u00e1ticos elevados pueden simular una deficiencia metab\u00f3lica gen\u00e9tica como resultado de la interacci\u00f3n de f\u00e1rmacos. Del mismo modo, la medicaci\u00f3n conjunta con un f\u00e1rmaco inductor de enzimas puede provocar una disminuci\u00f3n del nivel plasm\u00e1tico, que no est\u00e1 determinada gen\u00e9ticamente. Por lo tanto, las pruebas farmacogen\u00e9ticas deben considerarse generalmente como un complemento de la Monitorizaci\u00f3n Terap\u00e9utica de Medicamentos (TDM)  <strong>(Fig.&nbsp;2).  <\/strong>Este enfoque tambi\u00e9n es recomendado por la Arbeitsgemeinschaft f\u00fcr Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP), que actualmente est\u00e1 reeditando una &#8220;Gu\u00eda de Consenso&#8221; para la TDM: describe el uso \u00f3ptimo de la TDM sola, pero tambi\u00e9n en combinaci\u00f3n con pruebas farmacogen\u00e9ticas  [41,42].<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-9423 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/abb2_np6_s29.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/596;height:325px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"596\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>La genotipificaci\u00f3n conduce a resultados que tienen validez de por vida y, por lo tanto, representan una especie de &#8220;marcador de rasgos&#8221;. En cambio, el resultado de un fenotipado, como la determinaci\u00f3n de una tasa metab\u00f3lica, debe considerarse un &#8220;marcador de estado&#8221;. Para ello, se administra al paciente una sustancia que es el sustrato de la enzima que se va a analizar, despu\u00e9s se recoge sangre u orina en funci\u00f3n del protocolo y, por lo general, se determinan la sustancia madre y el metabolito. La relaci\u00f3n metabolito\/sustancia madre proporciona un cociente metab\u00f3lico, que es una medida de la capacidad de metabolizaci\u00f3n de la enzima analizada, como se ha ilustrado anteriormente con el ejemplo del debrisoquintest. El resultado puede proporcionar informaci\u00f3n sobre el perfil gen\u00e9tico del paciente, ya que el EM y el PM difieren en el cociente metab\u00f3lico. Sin embargo, si el paciente se encuentra bajo la influencia de f\u00e1rmacos u otras sustancias extra\u00f1as que inhiben o inducen la enzima, esta influencia ambiental enmascara el componente gen\u00e9tico del metabolismo de la sustancia de ensayo. En psiquiatr\u00eda, son frecuentes los siguientes fenotipos: CYP2D6 (dextrometorfano como sustancia de ensayo), CYP2C19 (omeprazol), CYP1A2 (cafe\u00edna), CYP2B6 (bupropi\u00f3n), CYP3A (midazolam) [43,44]. El fenotipado es especialmente \u00fatil para enzimas como CYP1A2 y CYP3A (CYP3A4), que muestran grandes diferencias interindividuales en su actividad, pero para las que no se conoce ning\u00fan polimorfismo gen\u00e9tico cl\u00ednicamente relevante y, por tanto, el genotipado no es \u00fatil. Se han sugerido la fexofenadina [44] o la digoxina [45] para el fenotipado de la actividad ABCB1. Dependiendo de la pregunta, pueden administrarse simult\u00e1neamente varias muestras de prueba para las diferentes enzimas o transportadores como un &#8220;c\u00f3ctel&#8221; [44,45]. El fenotipado es, por tanto, un complemento del TDM y del genotipado (Fig.&nbsp;2) [46], ya que el resultado proporciona informaci\u00f3n sobre el estado real de la actividad de la enzima o del transportador en el momento de la prueba [42].<\/p>\n<p>Informaci\u00f3n como los niveles plasm\u00e1ticos del f\u00e1rmaco, comedicaciones, comorbilidades, naturaleza de cualquier efecto secundario, informaci\u00f3n sobre la respuesta terap\u00e9utica a la medicaci\u00f3n, es \u00fatil y necesaria para que el farmac\u00f3logo cl\u00ednico justifique una prescripci\u00f3n. En el caso de las cuestiones farmacogen\u00e9ticas, los Centros Suizos de Farmacolog\u00eda Cl\u00ednica y Toxicolog\u00eda ofrecen consultas, y los pacientes pueden ser remitidos a pruebas farmacogen\u00e9ticas con car\u00e1cter consultivo.<\/p>\n<h2 id=\"conclusiones\">Conclusiones<\/h2>\n<p>Ha llegado el momento de avanzar en la aplicaci\u00f3n de las pruebas farmacogen\u00e9ticas en psicofarmacoterapia. Pueden ser una herramienta valiosa para complementar las investigaciones cl\u00ednicas, as\u00ed como el TDM <strong>(Fig.&nbsp;2) <\/strong>. Autoridades como la FDA y la EMA, as\u00ed como organismos cient\u00edficos como PharmGKB y CPIC, publican regularmente recomendaciones para el uso cl\u00ednico de las pruebas farmacogen\u00e9ticas. As\u00ed pues, en la actualidad existen directrices elaboradas por organismos independientes y adecuadas para su uso en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria. Promueven la correcta aplicaci\u00f3n e interpretaci\u00f3n de los resultados de las pruebas farmacogen\u00e9ticas y, por tanto, una terapia optimizada en funci\u00f3n del genotipo [48]. Es importante que el resultado gen\u00e9tico se sit\u00fae en el contexto global de la terapia del paciente, es decir, que se tengan en cuenta las influencias no gen\u00e9ticas, como la medicaci\u00f3n conjunta, a la hora de ajustar la terapia. Sin embargo, ahora tambi\u00e9n son necesarias directrices adaptadas regionalmente para permitir una aplicaci\u00f3n econ\u00f3mica y cl\u00ednicamente sensata adaptada a las condiciones locales tras la decisi\u00f3n pol\u00edtica de hacer que las pruebas farmacogen\u00e9ticas sujetas a ciertas condiciones est\u00e9n sujetas al seguro sanitario obligatorio y, por tanto, sean m\u00e1s accesibles. Una aplicaci\u00f3n incorrecta puede conducir a resultados decepcionantes y el m\u00e9dico en ejercicio perder\u00e1 la confianza en la farmacogen\u00f3mica y la terapia personalizada a medio plazo [49]. Como ya se ha mencionado, el tema de la &#8220;farmacogen\u00f3mica en psiquiatr\u00eda&#8221; deber\u00eda considerarse cada vez m\u00e1s en la educaci\u00f3n y formaci\u00f3n de especialistas en psiquiatr\u00eda y psicoterapia [37\u201339]. Por lo tanto, hay que esforzarse por fomentar la cooperaci\u00f3n entre los psiquiatras y los m\u00e9dicos en ejercicio, por un lado, y los especialistas en farmacolog\u00eda cl\u00ednica, por otro. Al mismo tiempo, a\u00fan quedan muchas cuestiones por resolver, por lo que siguen siendo necesarios estudios cl\u00ednicos adecuadamente planificados y realizados sobre farmacogen\u00e9tica en particular.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Literatura:<\/p>\n<ol>\n<li>Alexanderson B, Evans DA, Sj\u00f6qvist F: Niveles plasm\u00e1ticos en estado estacionario de nortriptilina en gemelos: influencia de factores gen\u00e9ticos y del tratamiento farmacol\u00f3gico. British Medical Journal 1969; 4(686): 764-768.<\/li>\n<li>Mahgoub A, et al: Hidroxilaci\u00f3n polim\u00f3rfica de la debrisoquina en el hombre. Lancet 1977: 584-6.<\/li>\n<li>Gonz\u00e1lez FJ, et al: Caracterizaci\u00f3n del defecto gen\u00e9tico com\u00fan en humanos deficiente en el metabolismo de la debrisoquina. Nature 1988; 331: 442-446.<\/li>\n<li>Bertilsson L, et al: Hidroxilaci\u00f3n lenta de la nortriptilina y mala hidroxilaci\u00f3n concomitante de la debrisoquina: implicaciones cl\u00ednicas. 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