{"id":339077,"date":"2017-11-26T01:00:00","date_gmt":"2017-11-26T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/anticuerpos-contra-el-receptor-cgrp-una-esperanza-para-los-pacientes-con-migrana\/"},"modified":"2017-11-26T01:00:00","modified_gmt":"2017-11-26T00:00:00","slug":"anticuerpos-contra-el-receptor-cgrp-una-esperanza-para-los-pacientes-con-migrana","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/anticuerpos-contra-el-receptor-cgrp-una-esperanza-para-los-pacientes-con-migrana\/","title":{"rendered":"Anticuerpos contra el receptor CGRP: \u00bfUna esperanza para los pacientes con migra\u00f1a?"},"content":{"rendered":"

El novedoso anticuerpo erenumab contra el receptor CGRP podr\u00eda marcar el comienzo de una nueva era en la terapia de la migra\u00f1a. Los resultados iniciales de los ensayos de fase II son esperanzadores.<\/strong><\/p>\n

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El p\u00e9ptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) desempe\u00f1a un papel importante en el desarrollo de los trastornos de cefalea, probablemente porque act\u00faa principalmente como un potente vasodilatador y neuromodulador. Aunque se ha demostrado en estudios que el CGRP est\u00e1 relacionado con el dolor de cabeza y la migra\u00f1a, su origen exacto y su mecanismo de acci\u00f3n subyacente a\u00fan no se conocen del todo.<\/p>\n

Desde 1988 se discute intensamente una posible conexi\u00f3n entre el CGRP, como componente del sistema trigeminovascular, y los trastornos de cefalea. Bas\u00e1ndose en este supuesto, tambi\u00e9n se desarrollaron los primeros antagonistas del CGRP, que iban a encontrar su aplicaci\u00f3n en la terapia del dolor agudo en particular. Sin embargo, el uso de estos peque\u00f1os p\u00e9ptidos provoc\u00f3 un aumento de los problemas hep\u00e1ticos graves, lo que en \u00faltima instancia signific\u00f3 el fin de los antagonistas del CGRP en una posible terapia de la migra\u00f1a.<\/p>\n

El receptor CGRP en el cerebro<\/h2>\n

El CGRP es en realidad una variante de empalme del gen de la calcitonina, que produce un peque\u00f1o neurop\u00e9ptido que tambi\u00e9n est\u00e1 implicado en procesos de nocicepci\u00f3n, entre otras cosas. El CGRP se produce y libera principalmente como resultado de est\u00edmulos dolorosos (Fig. 1)<\/strong>. Provoca una vasodilataci\u00f3n muy eficaz de los vasos, por lo que es en parte responsable del eritema doloroso que se produce con frecuencia. Sin embargo, la tarea original de la vasodilataci\u00f3n mediada por CGRP es bastante diferente: Se trata sobre todo de iniciar una reparaci\u00f3n de los posibles da\u00f1os que desencadenaron causalmente el est\u00edmulo doloroso.<\/p>\n

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Otros estudios tambi\u00e9n demostraron que el CGRP estaba elevado en el plasma de la vena yugular de los pacientes con migra\u00f1a, por ejemplo. Es muy probable que el p\u00e9ptido tambi\u00e9n desempe\u00f1ara un papel en los respectivos s\u00edntomas de dolor. Sin embargo, la fuente del p\u00e9ptido dentro del cerebro segu\u00eda sin estar clara.<\/p>\n

El p\u00e9ptido CGRP se ha detectado inmunohistoqu\u00edmicamente en estructuras cerebrales como la duramadre, el ganglio del trig\u00e9mino y la m\u00e9dula oblonga. Tambi\u00e9n se ha demostrado que su compa\u00f1ero, el receptor CGRP, se encuentra en estas secciones cerebrales. Sin embargo, el receptor  s\u00f3lo se forma en aquellas c\u00e9lulas nerviosas que no producen y liberan por s\u00ed mismas el ligando, el CGRP. Adem\u00e1s, el receptor CGRP se encuentra en los vasos arteriales de la duramadre y en las c\u00e9lulas mononucleares del sistema inmunitario.<\/p>\n

Despu\u00e9s de que el ligando se una a su receptor, \u00e9ste se activa, lo que a su vez provoca un aumento intracelular de la concentraci\u00f3n de AMPc, un importante efector de la transducci\u00f3n de se\u00f1ales en las c\u00e9lulas. Este proceso pudo evitarse experimentalmente con \u00e9xito tanto bloqueando el ligando CGRP como inhibiendo el receptor CGRP.<\/p>\n

Conclusi\u00f3n: El CGRP y su receptor se encuentran en zonas cerebrales que se cree que son en parte responsables del desarrollo de los trastornos del dolor de cabeza y la migra\u00f1a. Adem\u00e1s, ambos pueden inhibirse de forma espec\u00edfica y, de este modo, detener las reacciones posteriores. Ambos factores juntos convirtieron al CGRP en un candidato interesante para el desarrollo de posibles terapias con anticuerpos en la profilaxis de la migra\u00f1a.<\/p>\n

Datos actuales de estudios de fase II<\/h2>\n

Los resultados de los estudios iniciales sobre el anticuerpo erenumab contra el receptor CGRP son, en efecto, bastante prometedores, por ejemplo los datos de un estudio de fase II con 483 pacientes con migra\u00f1a epis\u00f3dica que se dividieron en cuatro brazos de tratamiento y recibieron placebo o el anticuerpo (dosis: 7 mg, 21 mg y 70 mg respectivamente). El anticuerpo contra el receptor CGRP se administr\u00f3 por v\u00eda subcut\u00e1nea cada cuatro semanas durante un periodo de tres meses [2].<\/p>\n

S\u00f3lo en la dosis de 70 mg el erenumab tuvo un efecto significativo en comparaci\u00f3n con el placebo – en las semanas 9-12, el n\u00famero de d\u00edas de migra\u00f1a se redujo en 3,4 d\u00edas frente a 2,3 d\u00edas en el grupo verum en comparaci\u00f3n con el inicio (p=0,021) [2]. La tasa de respuesta del 50% tambi\u00e9n fue mayor en el grupo de verum (46%) que con placebo (30%) [1]. En ambos grupos se produjeron reacciones adversas en aproximadamente la mitad de los pacientes de este estudio, principalmente en forma de nasofaringitis, fatiga y dolor de cabeza [2].<\/p>\n

Al igual que para la migra\u00f1a epis\u00f3dica, el erenumab tambi\u00e9n podr\u00eda ser \u00fatil para los pacientes con migra\u00f1a cr\u00f3nica. En un ensayo de fase II (AMG 344) con 667 participantes, \u00e9stos recibieron 70 mg o 140 mg del anticuerpo o un preparado placebo correspondiente por v\u00eda subcut\u00e1nea cada cuatro semanas durante tres meses [2]. El criterio de valoraci\u00f3n primario del estudio fue el cambio en el n\u00famero de d\u00edas de migra\u00f1a al mes en las semanas de tratamiento 8-12 en comparaci\u00f3n con el inicio. Ambos grupos de anticuerpos (70 mg, 140 mg) consiguieron una reducci\u00f3n de los d\u00edas de cefalea de 6,6 d\u00edas al mes frente a 4,2 d\u00edas con placebo, en comparaci\u00f3n con el grupo placebo (Fig. 2)<\/strong> [3].<\/p>\n

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Adem\u00e1s, el resultado en pacientes con un uso excesivo de medicaci\u00f3n para la migra\u00f1a es especialmente interesante: en el estudio (AMG 344), estos pacientes aparentemente se beneficiaron de la terapia profil\u00e1ctica con anticuerpos, y ello incluso sin una desintoxicaci\u00f3n previa [3].<\/p>\n

Seguridad cardiovascular de la terapia con anticuerpos<\/h2>\n

Dado que los receptores de CGRP se encuentran en much\u00edsimos tejidos y \u00f3rganos del cuerpo, adem\u00e1s de en el sistema nervioso, por ejemplo, tambi\u00e9n en el coraz\u00f3n, muy pronto surgi\u00f3 la preocupaci\u00f3n de que la inhibici\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n de CGRP en el coraz\u00f3n pudiera bloquear la cardioprotecci\u00f3n en la isquemia aguda (infarto de miocardio) en pacientes con cardiopat\u00eda coronaria [4]. Sin embargo, esto no se ha demostrado hasta ahora en estudios con animales; por el contrario, no se encontr\u00f3 previamente ning\u00fan efecto sobre la frecuencia cardiaca o la presi\u00f3n arterial, por ejemplo en ratas sanas [5]. As\u00ed pues, actualmente puede asumirse que la terapia con anticuerpos subcut\u00e1neos para la migra\u00f1a s\u00f3lo conlleva un riesgo cardiovascular agudo bajo; sin embargo, en el futuro deber\u00e1n investigarse m\u00e1s a fondo los efectos a largo plazo del bloqueo del CGRP y los mecanismos protectores posiblemente mediados por el CGRP.<\/p>\n

Anticuerpos contra terapias establecidas contra la migra\u00f1a<\/h2>\n

Un problema importante en la profilaxis de las cefaleas – raz\u00f3n por la que se necesitan urgentemente nuevas formas de terapia – es el escaso cumplimiento terap\u00e9utico de los pacientes. Mientras que hasta el 66% de los pacientes siguen el plan terap\u00e9utico cuando toman la medicaci\u00f3n profil\u00e1ctica una vez al d\u00eda, esta cifra es significativamente inferior, de s\u00f3lo el 30%, cuando la toman varias veces al d\u00eda. Adem\u00e1s, casi uno de cada cinco pacientes finaliza la profilaxis prematuramente debido a los efectos secundarios relacionados con la sustancia. Todo ello conduce en \u00faltima instancia a que hoy en d\u00eda uno de cada cuatro o uno de cada dos pacientes de migra\u00f1a (25-50%) interrumpa la profilaxis antes de alcanzar la duraci\u00f3n o la dosis previstas. Menos del 25% de los pacientes toman profilaxis oral de la migra\u00f1a durante m\u00e1s de un a\u00f1o. En la segunda y tercera profilaxis, la adherencia despu\u00e9s de seis meses es incluso s\u00f3lo de alrededor del 16% [6\u20139].<\/p>\n

Por otro lado, el nuevo enfoque terap\u00e9utico que utiliza anticuerpos monoclonales contra el receptor CGRP, como el erenumab, podr\u00eda ofrecer las siguientes ventajas sobre la terapia convencional de la migra\u00f1a:<\/p>\n

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  • Mayor especificidad<\/li>\n
  • aplicaci\u00f3n s.c.-\/i.v., de modo que ya no sean necesarias las pastillas, lo que podr\u00eda aumentar el cumplimiento terap\u00e9utico<\/li>\n
  • Menos efectos secundarios<\/li>\n
  • Inicio de acci\u00f3n inmediato<\/li>\n
  • No es necesario ajustar la dosis.<\/li>\n<\/ul>\n

    Conclusi\u00f3n para la pr\u00e1ctica<\/h2>\n

    Muchos pacientes con cefaleas y migra\u00f1as no est\u00e1n suficientemente bien atendidos con la medicaci\u00f3n disponible en la actualidad. Los efectos secundarios y la falta de adherencia a la terapia resultante en la mayor\u00eda de los casos lo favorecen. Por lo tanto, cada vez es m\u00e1s fuerte la demanda de nuevos enfoques terap\u00e9uticos que tengan menos efectos secundarios y sean m\u00e1s espec\u00edficamente eficaces.<\/p>\n

    Dado que el CGRP desempe\u00f1a un papel muy importante en la fisiopatolog\u00eda de la cefalea primaria, los anticuerpos contra el receptor del CGRP podr\u00edan desempe\u00f1ar un papel clave en el tratamiento de la migra\u00f1a epis\u00f3dica y cr\u00f3nica en el futuro. Los datos cl\u00ednicos iniciales de los ensayos de fase II respaldan la eficacia de la terapia con anticuerpos para reducir significativamente el n\u00famero de d\u00edas de migra\u00f1a al mes. Esto significa que los anticuerpos contra los receptores de CGRP podr\u00edan convertirse realmente en una opci\u00f3n terap\u00e9utica prometedora para los pacientes de migra\u00f1a en un futuro pr\u00f3ximo.<\/p>\n

    Fuente: IS07 “Anticuerpos monoclonales contra el CGRP – para la profilaxis espec\u00edfica de la migra\u00f1a” (Organizador: Novartis), Congreso Alem\u00e1n del Dolor 2017, 13 de octubre de 2017,
    \nMannheim (D)<\/em><\/p>\n

    \nLiteratura:<\/p>\n

      \n
    1. Kandel ER, et al.: Principios de la ciencia neuronal; 2000; 4\u00aa edici\u00f3n , Nueva York: Mcgraw-Hill Professional.<\/li>\n
    2. Sun H, et al: Lancet Neurol 2016; 15(4): 382-390.<\/li>\n
    3. Tepper S, et al: Lancet Neurol 2017; 16(6): 425-434.<\/li>\n
    4. MaassenVanDenBrink A, et al: Trends Pharmacol Sci 2016; 37(9): 779-788.<\/li>\n
    5. Zeller J, et al: Br J Pharmacol 2008; 155(7): 1093-1103.<\/li>\n
    6. Evans & Linde: Cefalea 2009; 49: 1054-1058.<\/li>\n
    7. Gracia-Naya, et al: Rev Neurol 2011; 53: 201-208.<\/li>\n
    8. Hepp, et al: Cefalagia 2015; 35: 478-488.<\/li>\n
    9. Mulleners, et al: Cefalalgia 1998; 18: 52-56.<\/li>\n<\/ol>\n

      \nPR\u00c1CTICA GP 2017; 12(11): 36-38<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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