{"id":339105,"date":"2017-11-07T01:00:00","date_gmt":"2017-11-07T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/bloqueo-de-la-via-de-escape-del-tumor\/"},"modified":"2017-11-07T01:00:00","modified_gmt":"2017-11-07T00:00:00","slug":"bloqueo-de-la-via-de-escape-del-tumor","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/bloqueo-de-la-via-de-escape-del-tumor\/","title":{"rendered":"Bloqueo de la “v\u00eda de escape” del tumor"},"content":{"rendered":"

Los cambios en la terapia de primera l\u00ednea del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico con mutaci\u00f3n del EGFR son inminentes. Con el ensayo FLAURA, el osimertinib se presenta con confianza por primera vez como una opci\u00f3n de tratamiento para los pacientes sin tratamiento previo.<\/strong><\/p>\n

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Apenas pasa un congreso de oncolog\u00eda sin que se obtengan resultados de peso en el campo del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico (CPNM). Por lo tanto, no es de extra\u00f1ar que los estudios sobre el CPNM tambi\u00e9n constituyeran una parte fundamental de las presentaciones del congreso de la ESMO de este a\u00f1o. Esta vez se refer\u00eda al tratamiento de primera l\u00ednea de pacientes avanzados con mutaciones del EGFR.<\/p>\n

Breve rese\u00f1a<\/h2>\n

En 2016, InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE inform\u00f3 como de costumbre desde la Conferencia Europea sobre C\u00e1ncer de Pulm\u00f3n en Ginebra. En ese momento, dos res\u00famenes de \u00faltima hora hab\u00edan demostrado la eficacia del osimertinib, un potente inhibidor selectivo de la tirosina quinasa (anti-EGFR) de tercera generaci\u00f3n, en la poblaci\u00f3n mencionada. Se trataba de resultados de estudios parcialmente agrupados de las fases I y II. Las investigaciones en cuesti\u00f3n se denominaron AURA P1, AURA extensi\u00f3n y AURA 2. Concluyeron un\u00e1nimemente que el osimertinib a la dosis de 80 mg\/d\u00eda en pacientes con CPNM avanzado y la mutaci\u00f3n EGFR T790M que hab\u00edan progresado con una terapia EGFR TKI previa proporcion\u00f3 una tasa de respuesta elevada durante un periodo relativamente largo con una supervivencia sin progresi\u00f3n alentadora y un perfil de efectos secundarios manejable. \u00bfPor qu\u00e9 es importante? Ahora bien, cuando se detecta una mutaci\u00f3n conductora del EGFR, lo que ocurre en aproximadamente el 15% de todos los casos de CPNM en el mundo occidental y en un buen tercio en el mundo asi\u00e1tico, se dispone desde hace tiempo de inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) espec\u00edficos y dirigidos con buenos resultados. Sin embargo, estos TKIs conducen al desarrollo de resistencia y a la progresi\u00f3n de la enfermedad – la mutaci\u00f3n T790M del gatekeeper es la causa de la mayor\u00eda de todas las resistencias. El osimertinib como inhibidor del EGFR con mutaciones sensibilizadoras (EGFRm) y de la mutaci\u00f3n T790M de resistencia a los TKI llena este vac\u00edo y, por tanto, se incluy\u00f3 con gratitud en el r\u00e9gimen terap\u00e9utico. En consecuencia, el osimertinib tambi\u00e9n ha sido aprobado en Suiza en el entorno de segunda l\u00ednea desde mediados del a\u00f1o pasado.<\/p>\n

Primera l\u00ednea como objetivo<\/h2>\n

Sin embargo, incluso entonces se hizo evidente que el osimertinib tambi\u00e9n se abrir\u00eda paso en el mercado de primera l\u00ednea. Otra presentaci\u00f3n en el ELCC 2016 con datos positivos de 60 pacientes sin tratamiento as\u00ed lo suger\u00eda. El osimertinib retrasa la resistencia. Evidentemente, el tumor tiene que buscar nuevos mecanismos de resistencia adem\u00e1s de la mutaci\u00f3n EGFR T790M. Entonces, \u00bfqu\u00e9 ocurre si se bloquea esta “v\u00eda de escape” central del tumor desde el principio?<\/p>\n

La claridad final deb\u00eda aportarla un ensayo de fase III con m\u00e1s de 500 pacientes que comparara el osimertinib con el erlotinib y el gefitinib (“tratamiento est\u00e1ndar”). Los resultados se esperaban en aproximadamente un a\u00f1o y medio: en ESMO 2017 lleg\u00f3 el momento. Esto por adelantado: la presentaci\u00f3n fue convincente. Es probable que el osimertinib est\u00e9 pronto disponible en el entorno de primera l\u00ednea.<\/p>\n

FLAURA – la historia de \u00e9xito contin\u00faa<\/h2>\n

El ensayo de fase III en cuesti\u00f3n tiene el sonoro nombre de FLAURA. En el estudio participaron 556 adultos de Asia, Europa y Norteam\u00e9rica con CPNM avanzado con mutaciones activadoras del EGFR-TK, incluida la deleci\u00f3n en el ex\u00f3n 19 y la mutaci\u00f3n puntual L858R en el ex\u00f3n 21. Se aleatorizaron en primera l\u00ednea para recibir el “tratamiento est\u00e1ndar”, que es Gefitinib 250 mg\/d\u00eda o erlotinib 150 mg\/d\u00eda, u osimertinib 80 mg\/d. El cruce a osimertinib fue posible en progresi\u00f3n y resistencia a T790M. Las caracter\u00edsticas basales de los pacientes, como el estado de la mutaci\u00f3n, el sexo, las met\u00e1stasis en el SNC y la etnia (asi\u00e1tica, no asi\u00e1tica) se distribuyeron uniformemente entre los brazos.<\/p>\n

El criterio de valoraci\u00f3n primario, la supervivencia sin progresi\u00f3n, se ampli\u00f3 a 18,9 meses con la sustancia de ensayo, frente a los 10,2 meses con la terapia est\u00e1ndar. Esto corresponde a una reducci\u00f3n del riesgo cl\u00ednica y estad\u00edsticamente significativa en m\u00e1s de la mitad. Los valores se muestran en la tabla 1 <\/strong>. El beneficio se observ\u00f3 en todos los subgrupos predefinidos (incluidos los pacientes con\/sin met\u00e1stasis cerebrales al inicio del estudio). Actualmente sigue pendiente el correspondiente an\u00e1lisis final sobre la supervivencia global. El an\u00e1lisis provisional a\u00fan no hab\u00eda revelado ning\u00fan valor estad\u00edsticamente significativo. En esta fase inicial, los datos a\u00fan est\u00e1n “inmaduros”. Por tanto, a\u00fan no es posible hacer una afirmaci\u00f3n concluyente al respecto. La duraci\u00f3n de la respuesta se duplic\u00f3 con osimertinib.<\/p>\n

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Los acontecimientos adversos m\u00e1s frecuentes con osimertinib fueron -como ya se sab\u00eda por estudios anteriores- la diarrea (58%, en un 2% al menos de grado 3) o la piel seca (32%). En general, los acontecimientos adversos de cualquier causa fueron igual de frecuentes en los dos brazos. Los casos graves se produjeron con mayor frecuencia bajo la terapia est\u00e1ndar (lo que incidentalmente tambi\u00e9n se aplic\u00f3 a la correspondiente tasa de interrupci\u00f3n de la terapia: 13% frente a 18%). En general, el osimertinib obtiene por tanto mejores resultados en t\u00e9rminos de seguridad.<\/p>\n

\u00bfEst\u00e1n todos de acuerdo?<\/h2>\n

Los autores deducen de los datos un perfil superior de riesgo-beneficio para el osimertinib en el contexto de primera l\u00ednea. El perfil de seguridad fue claramente mejor a pesar de la mayor duraci\u00f3n global del tratamiento con la sustancia de ensayo (16,2 meses). El hecho de que el beneficio en la SLP con\/sin met\u00e1stasis cerebrales fuera casi el mismo (HR 0,47 y 0,46) sugiere que el osimertinib es activo tanto en el cerebro como sist\u00e9micamente. Esto es especialmente importante en el caso de los tumores con mutaci\u00f3n del EGFR, ya que a menudo cursan con met\u00e1stasis cerebrales. Los resultados de la actividad cerebral se ven respaldados por el hallazgo de que el 6% en el grupo de osimertinib pero el 15% en el grupo est\u00e1ndar desarrollaron progresi\u00f3n del SNC. Tambi\u00e9n cabe destacar que las curvas de SLP divergieron significativamente muy pronto y siguieron diferenci\u00e1ndose claramente durante el curso. La evoluci\u00f3n de la supervivencia global tambi\u00e9n parece prometedora. As\u00ed que parece un cambio de paradigma.<\/p>\n

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\u00bfFue igual de positiva la respuesta entre los expertos y los visitantes de la conferencia? En su mayor parte, s\u00ed. La relevancia de la primera l\u00ednea fue claramente concedida a FLAURA. Se realizaron comparaciones con la situaci\u00f3n en tumores con mutaci\u00f3n ALK y el estudio correspondiente sobre alectinib – publicado recientemente en NEJM [1]. Tambi\u00e9n en este caso, la cuesti\u00f3n era si el uso de primera l\u00ednea era superior a la secuenciaci\u00f3n de las sustancias activas. En concreto, esto significa que se consigue una SLP m\u00e1s larga con el segundo agente original en primera l\u00ednea de lo que ser\u00eda posible con la secuenciaci\u00f3n. Sin embargo, mientras que la situaci\u00f3n de ALK es muy clara, la de FLAURA es algo m\u00e1s compleja. Esto se debe a que s\u00f3lo aproximadamente la mitad de la poblaci\u00f3n del estudio FLAURA habr\u00eda necesitado y se habr\u00eda beneficiado del osimertinib en segunda l\u00ednea tras la terapia de primera l\u00ednea con los agentes establecidos (ya que habr\u00edan desarrollado resistencia a trav\u00e9s de T790M). Teniendo en cuenta que el estudio tambi\u00e9n incluye un gran n\u00famero de pacientes que nunca habr\u00edan desarrollado dicha resistencia, sino un tipo diferente de resistencia, no cabr\u00eda esperar una mediana de SLP de 19 meses. Estos periodos tan largos s\u00f3lo suelen conseguirse con pacientes aptos para la secuenciaci\u00f3n con osimertinib (esto no es estad\u00edsticamente cierto para aproximadamente el 50% de la poblaci\u00f3n FLAURA). Para todos los dem\u00e1s, cabe suponer per\u00edodos m\u00e1s cortos, ya que a menudo s\u00f3lo pueden pasar a la quimioterapia despu\u00e9s de la terapia de primera l\u00ednea. Teniendo esto en cuenta, 19 meses de supervivencia libre de progresi\u00f3n es impresionante y de hecho argumenta a favor del uso de primera l\u00ednea en esta poblaci\u00f3n. En particular, dado que nunca se sabe con certeza si es posible cambiar a osimertinib o a otra terapia espec\u00edfica de segunda l\u00ednea -ya que al principio de la terapia inicial sigue sin estar claro si los pacientes desarrollar\u00e1n resistencias como la T790M y, por tanto, se beneficiar\u00e1n de los agentes espec\u00edficos-, los 19 meses con osimertinib que pueden conseguirse por adelantado pueden facilitar la decisi\u00f3n de utilizarlo en primera l\u00ednea. Libremente seg\u00fan el principio: “el ganador se lo lleva todo”.<\/p>\n

Sin embargo, puede que no sea tan sencillo despu\u00e9s de todo. En este contexto, tambi\u00e9n es importante seguir desarrollando el sistema operativo en FLAURA. A\u00fan no se ha dicho la \u00faltima palabra para los tumores con mutaci\u00f3n del EGFR.<\/p>\n

Fuente: Congreso de la Sociedad Europea de Oncolog\u00eda M\u00e9dica (ESMO) 2017, 8-12 de septiembre de 2017, Madrid.<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Peters S, et al: Alectinib frente a crizotinib en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico ALK-positivo no tratado. N Engl J Med 2017; 377: 829-838.<\/li>\n
  2. Eggermont AM, et al: Supervivencia prolongada en el melanoma en estadio III con terapia adyuvante de ipilimumab. NEJM 2016; 375: 1845-1855.<\/li>\n
  3. Weber J, et al: Nivolumab adyuvante frente a ipilimumab en melanoma resecado en estadio III o IV. NEJM 2017 10 de septiembre. DOI: 10.1056\/NEJMoa1709030 [Epub ahead of Print].<\/li>\n
  4. Long GV, et al: Dabrafenib adyuvante m\u00e1s trametinib en el melanoma con mutaci\u00f3n BRAF en estadio III. NEJM 2017 10 de septiembre. DOI: 10.1056\/NEJMoa1708539 [Epub ahead of print].<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOG\u00cdA 2017; 5(5): 35-37<\/em><\/p>\n

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