{"id":339117,"date":"2017-11-02T01:00:00","date_gmt":"2017-11-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/protocolos-de-tratamiento-en-la-era-de-las-sustancias-modernas\/"},"modified":"2017-11-02T01:00:00","modified_gmt":"2017-11-02T00:00:00","slug":"protocolos-de-tratamiento-en-la-era-de-las-sustancias-modernas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/protocolos-de-tratamiento-en-la-era-de-las-sustancias-modernas\/","title":{"rendered":"Protocolos de tratamiento en la era de las sustancias modernas"},"content":{"rendered":"

Estamos en la era de las nuevas sustancias eficaces contra el mieloma m\u00faltiple. No obstante, la quimioterapia a dosis altas seguida de un trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre sigue siendo una parte esencial del tratamiento de primera l\u00ednea de los pacientes biol\u00f3gicamente aptos.<\/strong><\/p>\n

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En 2017, el tratamiento de primera l\u00ednea del mieloma m\u00faltiple seguir\u00e1 bas\u00e1ndose en si un paciente re\u00fane o no los requisitos para recibir quimioterapia a dosis altas con melfal\u00e1n seguida de un trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre (TACM). Hace unos a\u00f1os, un ensayo aleatorizado de fase III demostr\u00f3 que no deb\u00eda abandonarse la quimioterapia a altas dosis en pacientes elegibles para trasplante, incluso en la era de los nuevos f\u00e1rmacos espec\u00edficos para el mieloma [1]. La principal cr\u00edtica a este estudio fue que, en lugar de las combinaciones de tres f\u00e1rmacos basadas en bortezomib recomendadas actualmente, s\u00f3lo se utiliz\u00f3 una combinaci\u00f3n de dos f\u00e1rmacos con lenalidomida y dexametasona (DR) como terapia de inducci\u00f3n, que es menos eficaz en t\u00e9rminos de tasas de respuesta.<\/p>\n

En los \u00faltimos meses se han presentado dos grandes estudios en los que las terapias de inducci\u00f3n utilizadas cumplen las normas actuales. En el ensayo EMN02\/HOVON95, se utiliz\u00f3 bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (VCD) como inducci\u00f3n, tras lo cual los pacientes recibieron una o dos dosis altas de quimioterapia\/ASCT o intensificaci\u00f3n convencional con bortezomib, melfal\u00e1n y prednisona (VMP), dependiendo del centro. Adem\u00e1s de una segunda aleatorizaci\u00f3n entre consolidaci\u00f3n corta o sin consolidaci\u00f3n, todos los pacientes recibieron terapia de mantenimiento con lenalidomida hasta la progresi\u00f3n. Con el tratamiento m\u00e1s intensivo, la supervivencia sin progresi\u00f3n de los pacientes podr\u00eda mejorar significativamente. El ensayo EMN02\/HOVON95 fue el primero en probar prospectivamente el valor de la consolidaci\u00f3n con dos ciclos de bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRD). Esta medida tambi\u00e9n mejor\u00f3 una vez m\u00e1s la supervivencia libre de progresi\u00f3n (SLP) de los pacientes [2,3]. La cuesti\u00f3n de la consolidaci\u00f3n tras la quimioterapia\/ASCT de dosis alta tambi\u00e9n se destac\u00f3 en el estudio STAMINA. La inducci\u00f3n no se preespecific\u00f3 y los pacientes fueron aleatorizados para recibir m\u00e1s quimioterapia de dosis alta en t\u00e9rminos de trasplante en t\u00e1ndem, cuatro ciclos de DRV o ninguna consolidaci\u00f3n tras la primera quimioterapia de dosis alta con ASZT. Posteriormente, todos los pacientes recibieron lenalidomida como terapia de mantenimiento. En este estudio, no se encontraron diferencias entre los tres brazos, por lo que el beneficio de la terapia de consolidaci\u00f3n, ya sea con una segunda quimioterapia de dosis alta o con la combinaci\u00f3n convencional VRD, parece cuestionable. Sin embargo, a la hora de evaluar este estudio, hay que tener en cuenta que ni el tipo ni la duraci\u00f3n del tratamiento de inducci\u00f3n (a diferencia del estudio EMN02\/HOVON95) estaban predeterminados y que aproximadamente un tercio de los pacientes del brazo t\u00e1ndem no hab\u00edan recibido la segunda quimioterapia de dosis alta, lo que reduce un poco la importancia del estudio [4].<\/p>\n

El ensayo franc\u00e9s IFM utiliz\u00f3 bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRD) como inducci\u00f3n, y los pacientes recibieron quimioterapia a dosis altas con ASZT seguida de otros dos ciclos de VRD como consolidaci\u00f3n despu\u00e9s de tres ciclos, o continuaron el tratamiento con VRD con otros cinco ciclos para una duraci\u00f3n total del tratamiento de ocho ciclos. En ambos brazos, los pacientes tambi\u00e9n recibieron terapia de mantenimiento con lenalidomida y dexametasona hasta la progresi\u00f3n. Con altas dosis de quimioterapia\/ASCT, se observaron mejores tasas de respuesta y una prolongaci\u00f3n de la SLP [5]. El hecho de que no se observaran diferencias en la supervivencia global sugiere que la quimioterapia retardada de dosis alta con ASZT en la reca\u00edda tambi\u00e9n es concebible como opci\u00f3n de rescate. Dado que la profundidad de la respuesta y la duraci\u00f3n hasta la siguiente terapia en el mieloma m\u00faltiple son marcadores fiables del pron\u00f3stico del paciente, la quimioterapia a altas dosis deber\u00eda seguir integrada en las futuras estrategias de tratamiento inicial de los pacientes biol\u00f3gicamente aptos, junto con sustancias de nueva generaci\u00f3n lo m\u00e1s potentes posible.<\/p>\n

Protocolo de inducci\u00f3n<\/h2>\n

En cuanto al protocolo de inducci\u00f3n \u00f3ptimo, en los \u00faltimos a\u00f1os se han obtenido nuevos conocimientos: En el estudio franc\u00e9s IFM2013-04, una combinaci\u00f3n de bortezomib, la sustancia inmunomoduladora talidomida y dexametasona (VTD) logr\u00f3 mejores\/menores tasas de respuesta que la combinaci\u00f3n de bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (VCD), que tambi\u00e9n se utiliza con mucha frecuencia en Suiza. Sin embargo, la ETV se asocia a tasas m\u00e1s elevadas de polineuropat\u00edas (a veces irreversibles) [6]. Dado que no se puede evaluar hasta qu\u00e9 punto podr\u00eda afectar el uso posterior de sustancias potencialmente neurop\u00e1ticas, muchos hemato-onc\u00f3logos se muestran reacios a utilizar esta eficaz combinaci\u00f3n. Recientemente, el ensayo americano SWOG S-0777 prob\u00f3 la combinaci\u00f3n de bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRD) como terapia de primera l\u00ednea frente a la lenalidomida y dexametasona (RD). La lenalidomida es un inmunomodulador de segunda generaci\u00f3n (IMID) y una evoluci\u00f3n de la talidomida. Es m\u00e1s eficaz y pr\u00e1cticamente no causa neuropat\u00edas. La quimioterapia de dosis alta con ASZT no form\u00f3 parte integral del tratamiento de primera l\u00ednea en este estudio. En el momento de la evaluaci\u00f3n final, alrededor del 10% de los pacientes hab\u00edan abandonado el estudio por este motivo y fueron censurados en este punto. El tratamiento con DRV condujo a una mejora significativa de la SLP y la supervivencia global de los pacientes en comparaci\u00f3n con la DR [7]. Bas\u00e1ndose en estos datos, seg\u00fan los conocimientos actuales, la DRV puede considerarse el tratamiento de primera l\u00ednea m\u00e1s eficaz, independientemente de si el paciente va a recibir un trasplante o no. Sin embargo, el perfil de efectos secundarios es correspondientemente peor que el de la DR, por lo que se recomienda precauci\u00f3n, especialmente en pacientes ancianos y fr\u00e1giles. Para estos pacientes, la DR sigue siendo una muy buena opci\u00f3n como terapia de primera l\u00ednea. No se pudo responder con absoluta certeza a si el tratamiento con DR deb\u00eda llevarse a cabo hasta la progresi\u00f3n o s\u00f3lo durante un total de 18 meses, incluso despu\u00e9s del \u00faltimo an\u00e1lisis final del estudio FIRST. Aunque la DR hasta la progresi\u00f3n mostr\u00f3 una mejora de la SLP y de la supervivencia global en comparaci\u00f3n con la combinaci\u00f3n est\u00e1ndar de melfal\u00e1n, prednisona y talidomida (MPT), la supervivencia global no fue mejor en comparaci\u00f3n con el tratamiento con DR administrado s\u00f3lo durante 18 meses [8]. Otra opci\u00f3n adecuada para los pacientes mayores no trasplantados es la combinaci\u00f3n de dos f\u00e1rmacos de bortezomib y dexametasona (VD). La combinaci\u00f3n de bortezomib, melfal\u00e1n y prednisona (VMP) tambi\u00e9n puede seguir consider\u00e1ndose una opci\u00f3n seg\u00fan los resultados del ensayo VISTA, sobre todo porque no se dispone de una comparaci\u00f3n aleatoria con la VRD. A pesar de todas las limitaciones estad\u00edsticas de una comparaci\u00f3n entre estudios, puede afirmarse, no obstante, que la supervivencia global de los pacientes no trasplantados tratados con DRV en el estudio SWOG fue significativamente superior a la de los pacientes tratados con VMP en el estudio VISTA. Para lograr una respuesta profunda y duradera, es necesaria una duraci\u00f3n suficientemente larga de la terapia, durante un periodo de doce (VMP) a al menos 18 (VRD o RD) meses. En los pacientes de m\u00e1s edad, en particular, debe prestarse atenci\u00f3n a la tolerabilidad y al desarrollo de efectos secundarios como la polineuropat\u00eda y la adinamia, para poder ajustar a tiempo la dosis del f\u00e1rmaco o interrumpir el tratamiento en caso necesario.<\/p>\n

La VRD a\u00fan no est\u00e1 aprobada como terapia de primera l\u00ednea en Suiza, por lo que debe solicitarse la cobertura de los costes por parte del seguro m\u00e9dico antes de iniciar el tratamiento. Dado que el tratamiento a largo plazo con lenalidomida, en particular, puede afectar a la reserva de m\u00e9dula \u00f3sea y, por tanto, tambi\u00e9n a la movilizaci\u00f3n de c\u00e9lulas madre, es necesario establecer un contacto temprano con el centro de trasplantes, especialmente en el caso de los pacientes m\u00e1s j\u00f3venes, para poder planificar a tiempo la obtenci\u00f3n de c\u00e9lulas madre y el trasplante.<\/p>\n

Conservaci\u00f3n<\/h2>\n

La terapia de mantenimiento con lenalidomida puede considerarse ahora el tratamiento est\u00e1ndar tras la finalizaci\u00f3n del tratamiento primario. En un amplio an\u00e1lisis conjunto de los datos disponibles de los ensayos, se demostr\u00f3 una mejora de la supervivencia global de los pacientes, con la excepci\u00f3n del subgrupo de pacientes con constelaciones citogen\u00e9ticas de alto riesgo [9]. En cambio, estos pacientes se benefician de la terapia de mantenimiento con bortezomib [10].<\/p>\n

Terapia antirresortiva<\/h2>\n

Todos los pacientes con mieloma m\u00faltiple reci\u00e9n diagnosticado que requieran tratamiento deben recibir tambi\u00e9n terapia antirresortiva con \u00e1cido zoledr\u00f3nico, ya que no s\u00f3lo reduce la tasa de complicaciones relacionadas con el esqueleto, sino que tambi\u00e9n puede influir favorablemente en la supervivencia global [11]. En caso de intolerancia o contraindicaciones existentes para la administraci\u00f3n de \u00e1cido zoledr\u00f3nico, por ejemplo, insuficiencia renal grave, puede considerarse en su lugar la administraci\u00f3n de denosumab, aunque tambi\u00e9n en este caso debe solicitarse a la aseguradora del paciente que cubra los costes de antemano [12].<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Palumbo A, et al: Trasplante aut\u00f3logo y terapia de mantenimiento en el mieloma m\u00faltiple. N Engl J Med 2014 Sep 4; 371(10): 895-905.<\/li>\n
  2. Cavo M, et al: Terapia de intensificaci\u00f3n con bortezomib-melfal\u00e1n-prednisona frente al trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre para el mieloma m\u00faltiple reci\u00e9n diagnosticado: un estudio intergrupal, multic\u00e9ntrico y de fase III de la Red Europea del Mieloma (ensayo EMN02\/HO95 MM). ASH 2016; Resumen 673.<\/li>\n
  3. Sonneveld P, et al: Consolidaci\u00f3n seguida de terapia de mantenimiento frente a mantenimiento solo en pacientes con mieloma m\u00faltiple (MM) reci\u00e9n diagnosticados y aptos para trasplante: un estudio aleatorizado de fase 3 de la Red Europea del Mieloma (ensayo EMN02\/HO95 MM). ASH 2016; Resumen 242.<\/li>\n
  4. Stadtmauer EA, et al.Comparaci\u00f3n del trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas hematopoy\u00e9ticas (autoHCT), la consolidaci\u00f3n con bortezomib, lenalidomida (Len) y dexametasona (RVD) con mantenimiento de Len (ACM), el autohct en t\u00e1ndem con mantenimiento de Len (TAM) y el autohct con mantenimiento de Len (AM) para el tratamiento inicial de pacientes con mieloma m\u00faltiple (MM): Resultados primarios del ensayo aleatorizado de fase III de la Red de Ensayos Cl\u00ednicos de Trasplante de Sangre y M\u00e9dula \u00d3sea (BMT CTN 0702 – Ensayo StaMINA). CENIZA 2016; LBA-1.<\/li>\n
  5. Attal M, et al: Lenalidomida, bortezomib y dexametasona con trasplante para el mieloma. N Engl J Med 2017 Abr 6; 376(14): 1311-1320.<\/li>\n
  6. Moreau P, et al: La VTD es superior a la VCD antes de la terapia intensiva en el mieloma m\u00faltiple: resultados del ensayo prospectivo IFM2013-04. Sangre 2016 Mayo 26; 127(21): 2569-2574.<\/li>\n
  7. Durie BG, et al: Bortezomib con lenalidomida y dexametasona frente a lenalidomida y dexametasona solas en pacientes con mieloma reci\u00e9n diagnosticado sin intenci\u00f3n de trasplante aut\u00f3logo inmediato de c\u00e9lulas madre (SWOG S0777): un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3. Lancet 2017 Feb 4; 389(10068): 519-527.<\/li>\n
  8. Hulin C, et al: Resultados actualizados e impacto de la edad con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona o melfal\u00e1n, prednisona y talidomida en el ensayo aleatorizado de fase III FIRST. J Clin Oncol 2016 Oct 20; 34(30): 3609-3617.<\/li>\n
  9. McCarthy PL, et al: Mantenimiento con lenalidomida tras trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre en mieloma m\u00faltiple reci\u00e9n diagnosticado: un metaan\u00e1lisis. J Clin Oncol 2017 Jul 25: JCO2017726679. DOI: 10.1200\/JCO.2017.72.6679 [Epub ahead of print].<\/li>\n
  10. Goldschmid H, et al: Bortezomib antes y despu\u00e9s de la terapia de dosis alta en el mieloma: resultados a largo plazo del ensayo de fase III HOVON-65\/GMMG-HD4. Leucemia 2017 Jul 4. DOI: 10.1038\/leu.2017.211 [Epub ahead of print].<\/li>\n
  11. Morgan GJ, et al: Seguimiento a largo plazo del ensayo MRC Myeloma IX: Resultados de supervivencia con el tratamiento con bifosfonatos y talidomida. Clin Cancer Res 2013 Nov 1; 19(21): 6030-6038.<\/li>\n
  12. Raje N, et al: An International, Randomized, Double Blind Trial Comparing Denosumab With Zoledronic Acid (ZA) for the Treatment of Bone Disease in Patients (Pts) With Newly Diagnosed Multiple Myeloma.16\u00ba<\/sup> Taller Internacional sobre Mieloma (IMW) 2017; Resumen 546.<\/li>\n<\/ol>\n

    \nInFo ONcOLOG\u00edA & HEMATOLOG\u00edA 2017; 5(5): 13-15.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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