{"id":339510,"date":"2017-08-11T02:00:00","date_gmt":"2017-08-11T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/la-agonia-de-la-eleccion-2\/"},"modified":"2017-08-11T02:00:00","modified_gmt":"2017-08-11T00:00:00","slug":"la-agonia-de-la-eleccion-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/la-agonia-de-la-eleccion-2\/","title":{"rendered":"La agon\u00eda de la elecci\u00f3n"},"content":{"rendered":"

El tratamiento del carcinoma bronquial ha cambiado mucho gracias a la inmunoterapia. La evoluci\u00f3n actual conducir\u00e1 a un ajuste de nuestros algoritmos terap\u00e9uticos en los pr\u00f3ximos meses.<\/strong><\/p>\n

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Se puede pensar en el sistema inmunitario como en una balanza que tiene mecanismos de estimulaci\u00f3n en un lado y mecanismos de bloqueo en el otro, que est\u00e1n finamente sintonizados entre s\u00ed y permiten as\u00ed la protecci\u00f3n contra las estructuras pat\u00f3genas (virus, bacterias y sustancias extra\u00f1as) evitando al mismo tiempo la autoinmunidad. Desde la d\u00e9cada de 2000, se han identificado cada vez m\u00e1s mecanismos de este tipo a ambos lados de la balanza. En particular, las mol\u00e9culas del grupo de los llamados “puntos de control reguladores inmunitarios” parecen desempe\u00f1ar un papel importante en el equilibrio del sistema inmunitario. Los anticuerpos que permiten la activaci\u00f3n del sistema inmunitario mediante el bloqueo de las mol\u00e9culas inhibidoras de los “puntos de control reguladores inmunitarios” est\u00e1n causando sensaci\u00f3n en la actualidad. Estos anticuerpos est\u00e1n disponibles, por ejemplo, en el tratamiento del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n metast\u00e1sico y se han convertido en parte integrante del repertorio terap\u00e9utico. Su aplicaci\u00f3n se basa en la premisa de que el tumor puede ser reconocido por el sistema inmunitario y que esta respuesta inmunitaria est\u00e1 bloqueada, al menos parcialmente, por los “puntos de control reguladores inmunitarios” PD-1\/PDL-1.
\nBas\u00e1ndose en los datos disponibles, puede suponerse que este escenario fisiopatol\u00f3gico est\u00e1 presente en un 15-25% estimado de todos los pacientes (en estos pacientes se produce un control a m\u00e1s largo plazo de la enfermedad metast\u00e1sica). Esto se interpreta como una indicaci\u00f3n indirecta de control por parte del sistema inmunitario y, a la inversa, tambi\u00e9n significa que en aproximadamente el 80% de los pacientes est\u00e1n activos otros mecanismos inmunosupresores o que el sistema inmunitario no reconoce en principio estos tumores y, por tanto, no se puede “desbloquear” ninguna respuesta inmunitaria (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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Por el momento, no existen m\u00e9todos de prueba satisfactorios que predigan la respuesta al bloqueo PD-1\/PD-L1.<\/p>\n

C\u00e1ncer de pulm\u00f3n metast\u00e1sico<\/h2>\n

Ya hay anticuerpos aprobados para el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n metast\u00e1sico (Tab. 1), que pueden impedir la activaci\u00f3n de los puntos de control PD-1\/PDL-1 y liberar as\u00ed a las c\u00e9lulas T del bloqueo del tumor maligno. Los anticuerpos monoclonales pueden dividirse en dos grupos: dirigidos contra PD-1 o contra PD-L1.<\/p>\n

En primer lugar, el nivolumab (anti-PD-1) recibi\u00f3 la aprobaci\u00f3n de segunda l\u00ednea en el carcinoma bronquial metast\u00e1sico independientemente de la expresi\u00f3n de PD-L1 (Checkmate 057 y Checkmate 017). En comparaci\u00f3n con la quimioterapia con docetaxel, la supervivencia global a 2 a\u00f1os mejor\u00f3 aproximadamente un 15% (mediana de supervivencia global, “no escamosas”: 9,5 frente a 12,2 meses; “escamosas”: 6,0 frente a 9,2 meses). El ensayo Checkmate 057 tambi\u00e9n demostr\u00f3 que, en ausencia de expresi\u00f3n de PD-L1, a\u00fan puede lograrse una mejor supervivencia global a los 2 a\u00f1os en comparaci\u00f3n con el docetaxel (<1% de c\u00e9lulas tumorales: 25% frente a 18%). Por lo tanto, se concedi\u00f3 la aprobaci\u00f3n independientemente del estado de expresi\u00f3n de PD-L1. Esto demuestra claramente las limitaciones de la expresi\u00f3n de PD-L1 como biomarcador en el carcinoma bronquial, ya que los pacientes sin expresi\u00f3n de PD-L1 en el tumor tambi\u00e9n obtienen un beneficio cl\u00ednico de la terapia de segunda l\u00ednea con nivolumab.<\/p>\n

El desarrollo de pembrolizumab (anti-PD-1) se basa en el supuesto de que, aunque PD-L1 no es un biomarcador perfecto, la expresi\u00f3n de PD-L1 en el tejido tumoral es lo suficientemente importante desde el punto de vista biol\u00f3gico como para que su determinaci\u00f3n sea necesaria para justificar la inhibici\u00f3n de los puntos de control. As\u00ed, s\u00f3lo se incluyeron en los estudios de registro los pacientes en los que se pudo detectar la expresi\u00f3n de PD-L1 (>1% de las c\u00e9lulas tumorales). En el estudio Keynote 010, se observ\u00f3 un beneficio de supervivencia significativo en comparaci\u00f3n con la quimioterapia con docetaxel (mediana de supervivencia global, “no escamosa”: 8,5 frente a 10,4 meses).<\/p>\n

Los resultados del estudio de nivolumab y pembrolizumab demuestran que, al aumentar la expresi\u00f3n de PD-L1, mejora la supervivencia global cuando se utiliza la inhibici\u00f3n del punto de control (monoterapia) con un anticuerpo anti-PD-1. Ambos anticuerpos monoclonales subrayan as\u00ed el importante papel biol\u00f3gico del punto de control PD-1\/PDL-1, pero los resultados no permiten utilizarlo como \u00fanico biomarcador, ya que los pacientes sin expresi\u00f3n de PD-L1 en el tumor tambi\u00e9n se benefician.<\/p>\n

El atezolizumab, el durvalumab y el avelumab est\u00e1n dirigidos contra PD-L1 y te\u00f3ricamente tienen un perfil inmunol\u00f3gico ligeramente diferente. Los anticuerpos anti-PD-L1 s\u00f3lo bloquean la interacci\u00f3n entre PD-L1 y PD-1 y no entre PD-L1\/-L2 y PD-1 como hace un anticuerpo anti-PD-1. Esta diferencia podr\u00eda dar lugar a un perfil de efectos secundarios m\u00e1s favorable. Adem\u00e1s, te\u00f3ricamente hay m\u00e1s receptores estimuladores disponibles para que las c\u00e9lulas T los utilicen a trav\u00e9s de la interacci\u00f3n de B7.1 y PD-L1. Sin embargo, dado que hasta ahora no se han realizado estudios comparativos entre los anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1, la ventaja cl\u00ednica postulada en t\u00e9rminos de un mejor efecto y menos efectos secundarios indeseables no est\u00e1 demostrada. El atezolizumab pudo demostrar una ventaja significativa en la supervivencia en comparaci\u00f3n con el docetaxel en un estudio de fase III (estudio OAK) (mediana de supervivencia global, “no escamosas”: 11,2 frente a 15,6 meses; “escamosas”: 7,7 frente a 8,9 meses). Se dispone de datos de un estudio de fase II (estudio ATLANTIC) para durvalumab como monoterapia. Este estudio consta de tres cohortes de pacientes tras el fracaso de la terapia de segunda l\u00ednea, cuya supervivencia global se analiz\u00f3 en funci\u00f3n del nivel de expresi\u00f3n de PD-L1 (mediana de supervivencia global, <25% de las c\u00e9lulas tumorales: 9,3 meses; >25% de las c\u00e9lulas tumorales: 10,9 meses; >90% de las c\u00e9lulas tumorales: no se alcanz\u00f3 a los 12 meses). El avelumab mostr\u00f3 una tasa de respuesta global de 11,6 semanas en los tumores PD-L1 positivos (>25% de las c\u00e9lulas tumorales) y de 6,0 semanas en los PD-L1 negativos (<25% de las c\u00e9lulas tumorales) en un estudio de fase IB (JAVELIN Tumores S\u00f3lidos) en terapia de segunda l\u00ednea.<\/p>\n

Todos los inhibidores del punto de control PD-1\/PD-L1 tienen un perfil de efectos secundarios similar. Los acontecimientos adversos de grado 3-4 se produjeron en el 2-5% de todos los pacientes en todos los estudios e incluyeron neumonitis, aumento de las transaminasas y disfunci\u00f3n tiroidea.<\/p>\n

Resumen<\/h2>\n

Al final, los onc\u00f3logos tratantes tendr\u00e1n mucho donde elegir, ya que varios inhibidores de los puntos de control est\u00e1n empezando a estar disponibles r\u00e1pidamente a partir de la segunda l\u00ednea en el carcinoma bronquial metast\u00e1sico. Todos los anticuerpos muestran un espectro similar de efectos y efectos secundarios. Las principales diferencias cl\u00ednicas entre los anticuerpos son las dosis y la frecuencia de aplicaci\u00f3n (tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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El uso de los inhibidores del punto de control PD-1\/PD-L1 tambi\u00e9n volver\u00e1 a cambiar significativamente en las pr\u00f3ximas semanas, ya que el pembrolizumab tambi\u00e9n est\u00e1 ahora aprobado en Suiza en primera l\u00ednea para los carcinomas bronquiales que expresen >50% PD-L1. As\u00ed, en la segunda l\u00ednea, la quimioterapia deber\u00eda volver a tener un estatus m\u00e1s importante y las pruebas de PD-L1 deber\u00edan convertirse en un diagn\u00f3stico central previo a la terapia de primera l\u00ednea con gran relevancia terap\u00e9utica.<\/p>\n

Adem\u00e1s, cabe suponer que en un futuro pr\u00f3ximo podr\u00e1n utilizarse terapias combinadas, ya sea como inhibici\u00f3n de puntos de control con quimioterapia o dos inhibidores de puntos de control en combinaci\u00f3n. Como resultado, la monoterapia de segunda l\u00ednea con bloqueo PD-1\/PD-L1 tambi\u00e9n perder\u00e1 importancia en el carcinoma bronquial metast\u00e1sico.<\/p>\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n
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  • El tratamiento del carcinoma bronquial sin una mutaci\u00f3n conductora detectable est\u00e1 experimentando actualmente grandes cambios gracias a la inmunoterapia.<\/li>\n
  • La evoluci\u00f3n actual conducir\u00e1 a un ajuste de nuestros algoritmos terap\u00e9uticos en los pr\u00f3ximos meses.<\/li>\n<\/ul>\n

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    InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2017; 5(3): 14-16<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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