{"id":339513,"date":"2017-08-03T02:00:00","date_gmt":"2017-08-03T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/que-cuenta-en-el-tratamiento-de-la-esclerosis-multiple\/"},"modified":"2017-08-03T02:00:00","modified_gmt":"2017-08-03T00:00:00","slug":"que-cuenta-en-el-tratamiento-de-la-esclerosis-multiple","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/que-cuenta-en-el-tratamiento-de-la-esclerosis-multiple\/","title":{"rendered":"\u00bfQu\u00e9 cuenta en el tratamiento de la esclerosis m\u00faltiple?"},"content":{"rendered":"

Los ensayos controlados aleatorios siguen siendo el patr\u00f3n oro fundamental en el campo de los estudios terap\u00e9uticos de la EM. “Los datos observacionales del mundo real procedentes de grandes cohortes o registros pueden, sin embargo, proporcionar valiosos complementos para muchas preguntas.<\/strong><\/p>\n

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Con el aumento de las opciones terap\u00e9uticas para la esclerosis m\u00faltiple (EM), surgen cuestiones relevantes para la decisi\u00f3n terap\u00e9utica, por ejemplo en relaci\u00f3n con el pron\u00f3stico individual, la elecci\u00f3n de la sustancia o tambi\u00e9n la secuencia de los f\u00e1rmacos aplicados. Aunque los estudios terap\u00e9uticos de la clase de evidencia m\u00e1s elevada justifican la aprobaci\u00f3n de nuevas sustancias, s\u00f3lo pueden responder de forma muy limitada a cuestiones importantes en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria. Por ello, los estudios aleatorizados, controlados y a doble ciego (ECA) se consideran el “patr\u00f3n oro” para los estudios terap\u00e9uticos. En el campo de la EM, el estudio con interfer\u00f3n-beta 1b a principios de los a\u00f1os 90 estableci\u00f3 un est\u00e1ndar para los estudios terap\u00e9uticos modernos con estos requisitos de calidad y con la inclusi\u00f3n de la resonancia magn\u00e9tica como par\u00e1metro objetivo [1]. Aunque la metodolog\u00eda de estudio ha evolucionado constantemente y los estudios se han vuelto correspondientemente m\u00e1s complejos (y dif\u00edciles), los ECA apenas pueden responder a algunas preguntas importantes. Por ejemplo, la cuesti\u00f3n de los grupos de pacientes que responden especialmente bien a una terapia s\u00f3lo puede responderse de forma muy limitada analizando subgrupos (peque\u00f1os). Los ECA tambi\u00e9n seleccionan determinados grupos de pacientes que no son necesariamente representativos de la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria. Los criterios de exclusi\u00f3n suelen incluir enfermedades concomitantes relevantes, de modo que en los estudios correspondientes se incluye sobre todo a pacientes j\u00f3venes, internamente sanos y con una actividad de la enfermedad relativamente alta. Adem\u00e1s, los denominados “resultados comunicados por los pacientes”, que tambi\u00e9n son cada vez m\u00e1s importantes para los pagadores, suelen pasar a un segundo plano. Adem\u00e1s, la duraci\u00f3n relativamente corta de los estudios, de dos a tres a\u00f1os, no permite hacer afirmaciones sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo. Por \u00faltimo, pero no por ello menos importante, los ensayos de fase III relevantes para la aprobaci\u00f3n no suelen ofrecer ninguna ayuda en la comparaci\u00f3n directa de diferentes sustancias. Un m\u00e9todo que puede utilizarse para esta cuesti\u00f3n es el metaan\u00e1lisis, en el caso de comparaci\u00f3n indirecta (falta de estudios comparativos directos) de sustancias el llamado metaan\u00e1lisis de redes. Sin embargo, estos an\u00e1lisis se basan a menudo en supuestos estrictos, que pueden perjudicar o distorsionar la validez de los resultados [2].<\/p>\n

“Estudios observacionales del “mundo real<\/h2>\n

Cada vez es m\u00e1s frecuente la recopilaci\u00f3n sistem\u00e1tica de datos en grandes estudios de cohortes y registros. Estas observaciones de cohortes de pacientes m\u00e1s amplias permiten hacer afirmaciones sobre el uso de diversas sustancias en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria y pueden proporcionar informaci\u00f3n valiosa para muchas de las cuestiones mencionadas [3]. Sin embargo, la falta de condiciones controladas tambi\u00e9n conlleva diversas posibilidades de sesgo en los resultados. En casos pronunciados, esto puede llevar a que las diferencias y los efectos observados se atribuyan falsamente a una sustancia en lugar de a otros factores pron\u00f3sticos (conocidos y desconocidos) y sean, por tanto, el resultado de un efecto de selecci\u00f3n. Mientras que en los ensayos cl\u00ednicos la aleatorizaci\u00f3n equilibra a priori los brazos de tratamiento en funci\u00f3n de factores como la tasa de reca\u00edda o la carga de lesiones en la resonancia magn\u00e9tica, en los estudios observacionales esto s\u00f3lo puede aproximarse retrospectivamente mediante m\u00e9todos estad\u00edsticos. Uno de estos m\u00e9todos, que \u00faltimamente se aplica cada vez m\u00e1s en el campo de la EM, es el “emparejamiento por puntuaci\u00f3n de propensi\u00f3n”. En este proceso, los grupos que se van a comparar se alinean entre s\u00ed en funci\u00f3n de diversas caracter\u00edsticas. Las caracter\u00edsticas t\u00edpicas que determinan el pron\u00f3stico en la EM incluyen, por ejemplo, la tasa de reca\u00eddas o la duraci\u00f3n de la enfermedad. La “puntuaci\u00f3n de propensi\u00f3n” (probabilidad de que un paciente reciba la terapia que se va a probar) se determina para cada paciente y permite comparar diferentes grupos. Sin embargo, este m\u00e9todo depende especialmente de una recopilaci\u00f3n lo m\u00e1s exhaustiva posible de datos relevantes para la enfermedad y la terapia. Asimismo, la calidad de los datos, por ejemplo el registro normalizado de la discapacidad neurol\u00f3gica, es crucial. Adem\u00e1s, el ajuste es posible sobre todo para las variables perturbadoras conocidas. Por lo tanto, todos los procedimientos estad\u00edsticos dise\u00f1ados para mitigar el sesgo en las comparaciones dentro de los estudios observacionales son potencialmente propensos al error. Por otro lado, estos procedimientos pueden permitir la comparabilidad, especialmente con grandes conjuntos de datos, por ejemplo, en el contexto de estudios internacionales de cohortes o registros.<\/p>\n

Las cuestiones correspondientes que se han abordado\/se est\u00e1n abordando en grandes cohortes observacionales tanto monoc\u00e9ntricas como multic\u00e9ntricas\/multinacionales son, por ejemplo, los factores pron\u00f3sticos en las fases tempranas de la EM o en las posibles manifestaciones iniciales de la EM (s\u00edndrome cl\u00ednicamente aislado) [3]. Adem\u00e1s, los an\u00e1lisis de grandes cohortes pueden contribuir de forma significativa a la definici\u00f3n clara de fenotipos cl\u00ednicos como la EM cr\u00f3nica progresiva secundaria. Con los datos de m\u00e1s de 17.000 pacientes del registro internacional MSBase, se desarroll\u00f3 una definici\u00f3n basada en la EDSS, la puntuaci\u00f3n funcional y la limitaci\u00f3n en el sistema funcional piramidal que permite el diagn\u00f3stico de la EMPS con gran precisi\u00f3n y reproducibilidad en un periodo de observaci\u00f3n corto (tres meses) [4]. A su vez, esta definici\u00f3n exacta tiene relevancia para futuros ECA que tengan la conversi\u00f3n a SPMS como criterio de inclusi\u00f3n o criterio de valoraci\u00f3n.<\/p>\n

Una cuesti\u00f3n de gran relevancia para la pr\u00e1ctica cl\u00ednica se refiere a los posibles factores pron\u00f3sticos de la respuesta a la inmunoterapia. Los algoritmos cuantitativos para la evaluaci\u00f3n del pron\u00f3stico bajo inmunoterapia en curso son el resultado de dichos estudios [5,6]. As\u00ed pues, la combinaci\u00f3n de reca\u00eddas con actividad de IRM parece tener el mejor poder predictivo de la falta de respuesta al interfer\u00f3n-beta. Adem\u00e1s, la actividad aislada de la RM durante el primer a\u00f1o de terapia con interfer\u00f3n-beta tambi\u00e9n parece ser relevante para la progresi\u00f3n de la discapacidad durante los tres a\u00f1os siguientes [6]. Sin embargo, el n\u00famero exacto de, por ejemplo, nuevas lesiones T2 o el valor umbral exacto es muy variable en los distintos estudios. No est\u00e1 claro si estos diferentes umbrales est\u00e1n relacionados con aspectos metodol\u00f3gicos (por ejemplo, el momento de los ex\u00e1menes de IRM, la eficacia de los f\u00e1rmacos, las diferentes definiciones de respuesta al tratamiento) o si existe realmente un grado de actividad m\u00ednima (subcl\u00ednica) de la enfermedad que puede tolerarse. Sin embargo, este ejemplo tambi\u00e9n demuestra que los resultados de los an\u00e1lisis retrospectivos de grandes conjuntos de datos pueden ser ciertamente generadores de hip\u00f3tesis con respecto a los patomecanismos subyacentes. Por ejemplo, la transferencia de estos resultados m\u00e1s all\u00e1 de los interferones a otras sustancias podr\u00eda aportar informaci\u00f3n sobre el mecanismo de acci\u00f3n postulado (por ejemplo, efectos diferenciales sobre la barrera hematoencef\u00e1lica en la resonancia magn\u00e9tica y la posterior progresi\u00f3n de la discapacidad). Los grandes estudios observacionales tambi\u00e9n tienen implicaciones farmacoecon\u00f3micas en el sentido de que, por ejemplo, la mayor\u00eda de estos estudios sugieren un efecto positivo de la inmunoterapia temprana y constante sobre la discapacidad a largo plazo, lo que concuerda con los datos correspondientes a largo plazo de los estudios pivotales [3]. Tambi\u00e9n en situaciones cl\u00ednicas espec\u00edficas (por ejemplo, “escalada” de la terapia de primera l\u00ednea, finalizaci\u00f3n de la terapia con natalizumab), los correspondientes estudios observacionales m\u00e1s amplios proporcionan informaci\u00f3n valiosa que no se ha investigado de otro modo en los ECA. Por \u00faltimo, pero no por ello menos importante, los grandes registros de enfermedades tambi\u00e9n tienen la ventaja de registrar sistem\u00e1ticamente la seguridad a largo plazo de los f\u00e1rmacos individuales en comparaci\u00f3n con otros grupos de pacientes similares pero tratados de forma diferente. La seguridad de las secuencias terap\u00e9uticas tambi\u00e9n puede estudiarse mejor que en los ECA cortos.<\/p>\n

Conclusi\u00f3n<\/h2>\n

En resumen, los ensayos controlados aleatorios siguen siendo el patr\u00f3n oro para investigar la eficacia de las terapias. Sin embargo, el r\u00edgido dise\u00f1o de los estudios a menudo se queda corto para las condiciones de la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria. En la vida cotidiana se plantean muchas preguntas que no pueden responderse todas en ensayos controlados aleatorios, ya sea por razones metodol\u00f3gicas, financieras o \u00e9ticas. Aunque los metaan\u00e1lisis tambi\u00e9n est\u00e1n sujetos a supuestos b\u00e1sicos r\u00edgidos y s\u00f3lo proporcionan informaci\u00f3n adicional limitada, especialmente sobre la solidez de los datos, los llamados datos observacionales del “mundo real” pueden ser adiciones valiosas. Los datos disponibles hasta el momento sugieren que los estudios aleatorizados y los grandes estudios no aleatorizados suelen conducir a resultados similares. Adem\u00e1s, el perfeccionamiento de los m\u00e9todos estad\u00edsticos tiene como objetivo demostrar la validez de los modelos en cohortes de EM m\u00e1s amplias y, al mismo tiempo, minimizar las fuentes de interferencia adicionales correspondientes. Sin embargo, el paso de transferir los resultados a nivel de estudio\/grupo al paciente individual encuentra diversos obst\u00e1culos para todos los enfoques. Adem\u00e1s, ser\u00eda deseable establecer v\u00ednculos con otros m\u00e9todos paracl\u00ednicos o biomarcadores (por ejemplo, la luz de neurofilamentos como biomarcador de la neurodegeneraci\u00f3n), que a su vez tambi\u00e9n pueden validar biol\u00f3gicamente los datos cl\u00ednicos.<\/p>\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n
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  • Los ensayos controlados aleatorios (ECA) siguen siendo el patr\u00f3n oro en el campo de los estudios terap\u00e9uticos de la esclerosis m\u00faltiple.<\/li>\n
  • “Los datos observacionales del mundo real procedentes de grandes cohortes o registros pueden proporcionar valiosos complementos para muchas cuestiones que no abordan los ECA.<\/li>\n
  • Aunque los diferentes enfoques metodol\u00f3gicos son complementarios entre s\u00ed, siguen existiendo dificultades a la hora de traducir los datos a nivel de estudio en instrucciones de actuaci\u00f3n para pacientes individuales.<\/li>\n
  • El perfeccionamiento sistem\u00e1tico de las grandes bases de datos y de sus fundamentos estad\u00edsticos y metodol\u00f3gicos (“Big MS Data”), junto con los nuevos avances en el campo de los biomarcadores, permite albergar esperanzas de que se produzcan avances significativos.<\/li>\n<\/ul>\n

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    Literatura:<\/p>\n

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    1. Grupo de estudio de la esclerosis m\u00faltiple IFNB: El interfer\u00f3n beta-1b es eficaz en la esclerosis m\u00faltiple remitente-recurrente. I. Resultados cl\u00ednicos de un ensayo multic\u00e9ntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Neurolog\u00eda 1993; 43: 655-661.<\/li>\n
    2. Kiefer C, Sturtz S, Bender R: Comparaciones indirectas y metaan\u00e1lisis en red: estimaci\u00f3n de efectos en ausencia de ensayos directos – parte 22 de una serie sobre evaluaci\u00f3n de publicaciones cient\u00edficas. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 803-808.<\/li>\n
    3. Trojano M, et al: Decisiones de tratamiento en la esclerosis m\u00faltiple: perspectivas de estudios observacionales del mundo real. Nature Reviews Neurol 2017; 13: 105-118.<\/li>\n
    4. Lorscheider J, et al: Definici\u00f3n de la esclerosis m\u00faltiple secundaria progresiva. Cerebro 2016; 139: 2395-2405.<\/li>\n
    5. Sormani MP, et al: Puntuaci\u00f3n de la respuesta al tratamiento en pacientes con esclerosis m\u00faltiple recidivante. Mult Scler 2013; 19: 605-612.<\/li>\n
    6. Sormani MP, et al: Evaluaci\u00f3n de la respuesta al interfer\u00f3n-\u03b2 en un conjunto de datos multic\u00e9ntrico de pacientes con EM. Neurolog\u00eda 2016; 87: 134-140.<\/li>\n<\/ol>\n

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      InFo NEUROLOG\u00cdA Y PSIQUIATR\u00cdA 2017; 15(4): 8-10.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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