{"id":339893,"date":"2017-05-06T02:00:00","date_gmt":"2017-05-06T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/el-anticuerpo-pcsk9-cumple-las-expectativas\/"},"modified":"2017-05-06T02:00:00","modified_gmt":"2017-05-06T00:00:00","slug":"el-anticuerpo-pcsk9-cumple-las-expectativas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/el-anticuerpo-pcsk9-cumple-las-expectativas\/","title":{"rendered":"El anticuerpo PCSK9 cumple las expectativas"},"content":{"rendered":"

Reducir el colesterol LDL es una parte importante de la prevenci\u00f3n secundaria. Por primera vez, las “estrellas fugaces” de la terapia lip\u00eddica, los inhibidores de la PCSK9, pudieron demostrar una reducci\u00f3n de los episodios cardiovasculares. Por ello, el estudio FOURIER fue el tema principal del ACC 2017 en Washington.<\/strong><\/p>\n

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Al mismo tiempo que la presentaci\u00f3n en el congreso, los tan esperados resultados se publicaron en l\u00ednea en el New England Journal of Medicine [1]. Se sabe desde hace tiempo que el inhibidor de PCSK9 Evolocumab investigado en el estudio reduce el colesterol LDL a niveles no alcanzados anteriormente. Al igual que las LDL, la PCSK9 se acopla a los receptores LDL de los hepatocitos. El complejo formado se difunde al interior de la c\u00e9lula donde se degrada completamente. Como esto reduce el n\u00famero de receptores de LDL en la superficie celular, hay menos receptores disponibles para la captaci\u00f3n de LDL de la sangre. Al unirse selectivamente a la PCSK9, el evolocumab aumenta el n\u00famero de receptores de LDL en las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas, lo que a su vez permite eliminar m\u00e1s colesterol LDL de la sangre. Es posible conseguir reducciones sostenidas de los niveles de colesterol LDL del 60% o m\u00e1s. En consecuencia, el principio activo tambi\u00e9n est\u00e1 aprobado en Suiza desde 2016, como complemento de la dosis m\u00e1xima tolerable de estatinas (con\/sin otros tratamientos hipolipemiantes) en adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota grave o con enfermedad cardiovascular ateroscler\u00f3tica cl\u00ednica, as\u00ed como en adultos y adolescentes a partir de 12 a\u00f1os con hipercolesterolemia familiar homocigota. En cada caso bajo la condici\u00f3n de una reducci\u00f3n adicional requerida del colesterol LDL.<\/p>\n

Adem\u00e1s, en la informaci\u00f3n original para expertos se puede encontrar la siguiente frase: “El efecto de Repatha<\/sup> sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares”. De hecho, la cuesti\u00f3n permaneci\u00f3 abierta hasta el ACC 2017. Se escribi\u00f3 mucho sobre ello, se hicieron muchas conjeturas basadas en datos exploratorios. Ahora est\u00e1 claro: Evolocumab es capaz de reducir la tasa de eventos cardiovasculares. Los resultados del ensayo de fase III denominado FOURIER fueron recibidos positivamente en el congreso. Sin embargo, el anticuerpo no redujo la tasa de mortalidad.<\/p>\n

Reducci\u00f3n del riesgo de hasta un 20%.<\/h2>\n

27’564 pacientes de alto riesgo con enfermedad cardiovascular ateroscler\u00f3tica cl\u00ednicamente evidente y un colesterol LDL de al menos 70 mg\/dl resp. 1,8 mmol\/l fueron aleatorizados para recibir evolocumab (a la dosis aprobada) o placebo durante un periodo de observaci\u00f3n medio de aproximadamente dos a\u00f1os, en cada caso como complemento del tratamiento existente con estatinas con\/sin ezetimiba. Por t\u00e9rmino medio, los participantes ten\u00edan 63 a\u00f1os y eran en su mayor\u00eda varones. Seg\u00fan la definici\u00f3n de enfermedad cardiovascular ateroscler\u00f3tica cl\u00ednicamente evidente, el 81,1% ten\u00eda antecedentes de infarto de miocardio, el 19,4% de ictus no hemorr\u00e1gico y el 13,2% de PAOD sintom\u00e1tica. Se trataba, por tanto, de un estudio de prevenci\u00f3n secundaria.<\/p>\n

Tambi\u00e9n en FOURIER, los participantes lograron una reducci\u00f3n significativa del 59% del colesterol LDL con el inhibidor de la PCSK9 en comparaci\u00f3n con el placebo. Esta diferencia fue, como era de esperar, significativa. Al inicio del estudio, los valores medios eran de 92 mg\/dl (casi el 70% de los pacientes ya recib\u00edan en ese momento un tratamiento intensivo con estatinas) – tras 48 semanas, eran de 30 mg\/dl (reducci\u00f3n de 2,4 mmol\/l a 0,78 mmol\/l). La lipoprote\u00edna(a) familiar, que es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular, tambi\u00e9n se redujo en un 27% con el anticuerpo.<\/p>\n

Criterio principal de valoraci\u00f3n:<\/strong> La adici\u00f3n de evolocumab redujo significativamente el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalizaci\u00f3n por angina inestable o revascularizaci\u00f3n coronaria. En conjunto, la reducci\u00f3n del riesgo fue del 15%. Durante el periodo de estudio, tales acontecimientos se produjeron en el 11,3% de los pacientes que tomaron placebo m\u00e1s estatina, frente al 9,8% del grupo de comparaci\u00f3n.<\/p>\n

Criterio de valoraci\u00f3n secundario: <\/strong>Evolocumab tambi\u00e9n fue significativamente superior a placebo cuando se consider\u00f3 el criterio de valoraci\u00f3n secundario “m\u00e1s duro”, que inclu\u00eda \u00fanicamente la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio o el ictus. Concretamente, el riesgo aqu\u00ed disminuy\u00f3 un 20%. Durante el periodo de observaci\u00f3n del estudio, el 7,4% frente al 5,9% de los pacientes sufrieron este tipo de acontecimientos.<\/p>\n

El grado de reducci\u00f3n del riesgo con la administraci\u00f3n de anticuerpos aument\u00f3 a lo largo del estudio, tanto en los criterios de valoraci\u00f3n primarios como en los secundarios. En los subapartados infarto de miocardio, ictus y revascularizaci\u00f3n coronaria se observaron reducciones del 21-27%, mientras que el riesgo de muerte cardiovascular o de otro tipo, considerado por separado, no fue inferior, como tampoco lo fueron las tasas de hospitalizaci\u00f3n por angina inestable.<\/p>\n

El beneficio del evolocumab se encontr\u00f3 en todos los subgrupos importantes predefinidos (incluyendo edad, sexo, tipo de enfermedad ateroscler\u00f3tica). Los pacientes con niveles de LDL ya bajos al inicio del estudio, es decir, aquellos con una mediana de colesterol LDL de 74 mg\/dl (1,9 mmol\/l), se beneficiaron tanto como los del cuartil m\u00e1s alto, con niveles al inicio del estudio de una mediana de 126 mg\/dl (3,3 mmol\/l). Lo mismo ocurri\u00f3 con las diferentes intensidades del tratamiento con estatinas (con\/sin ezetimiba) y con ambos reg\u00edmenes de dosificaci\u00f3n del anticuerpo.<\/p>\n

El perfil de seguridad vuelve a convencer<\/h2>\n

El buen perfil de seguridad conocido tambi\u00e9n se confirm\u00f3 en FOURIER: hubo un n\u00famero igual de acontecimientos adversos (graves) o de interrupciones del estudio debidas a efectos secundarios cuando se a\u00f1adieron placebo y evolocumab. Aunque poco frecuentes, se produjeron ligeramente m\u00e1s reacciones en el lugar de la inyecci\u00f3n en el grupo de evolocumab (2,1% frente a 1,6%, p<0,001). Alrededor del 90% de ellos fueron leves. No hubo diferencias en los grupos de comparaci\u00f3n con respecto a la diabetes de nueva aparici\u00f3n o las reacciones al\u00e9rgicas.<\/p>\n

Los acontecimientos neurocognitivos, que se siguieron con especial atenci\u00f3n a partir de observaciones anteriores, se produjeron en el 1,6% y el 1,5%, es decir, con igual frecuencia. Esto contradice el temor de que unos niveles sangu\u00edneos de colesterol LDL especialmente bajos tengan un efecto negativo sobre la cognici\u00f3n. El colesterol desempe\u00f1a un papel indiscutiblemente importante en el funcionamiento normal del cerebro y la memoria. Sin embargo, el cerebro cubre sus propias necesidades, por lo que unos niveles bajos de colesterol LDL en la sangre no crean los problemas correspondientes. Otros resultados del ACC del llamado estudio EBBINGHAUS (con participantes de FOURIER) lo confirman – tambi\u00e9n para el grupo con valores extremadamente bajos, por debajo de 25 mg\/dl tras finalizar la terapia.<\/p>\n

No se encontraron anticuerpos neutralizantes que provocaran una p\u00e9rdida de eficacia a largo plazo (en contraste con otros estudios de campo).<\/p>\n

Resultados bajo la lupa<\/h2>\n

FOURIER aporta numerosas pruebas no s\u00f3lo de los beneficios de la inhibici\u00f3n de la PCSK9, sino tambi\u00e9n de la hip\u00f3tesis de que la reducci\u00f3n del colesterol LDL y la reducci\u00f3n del riesgo coronario est\u00e1n relacionadas linealmente (“cuanto m\u00e1s bajo, mejor”). \u00bfEs esto suficiente para justificar los nada despreciables precios de los medicamentos de la clase de las sustancias activas? Por \u00faltimo, el beneficio en morbilidad no se tradujo en un beneficio significativo en supervivencia.<\/p>\n

Esto \u00faltimo no es sorprendente, dicen los autores. Sabemos por otros estudios que compararon una terapia hipolipemiante m\u00e1s intensiva con una moderada que la reducci\u00f3n adicional del colesterol LDL no tuvo un efecto significativo sobre la mortalidad cardiovascular. Adem\u00e1s, se sabe que el beneficio cl\u00ednico completo s\u00f3lo se muestra tras un cierto retraso, por lo que las conclusiones finales son tentadoras.<\/p>\n

Lo que es seguro es que el estudio proporciona por primera vez datos sobre los tan esperados (e insistentemente exigidos) criterios de valoraci\u00f3n “duros” en el \u00e1mbito de la inhibici\u00f3n de la PCSK9. Especialmente la reducci\u00f3n del riesgo del 20% en el resultado secundario, en el que s\u00f3lo se trataba de acontecimientos irreversibles, fue recibida muy positivamente. Es probable que los resultados se incorporen pronto a las directrices internacionales para el uso de esta clase de sustancias activas. Incluso antes de la presentaci\u00f3n en el ACC, los principales resultados positivos de FOURIER se hab\u00edan hecho p\u00fablicos, pero los detalles se ocultaron hasta el congreso. Hab\u00eda una gran necesidad entre los expertos de conocer y comprobar los datos exactos.
\nLos valores de LDL alcanzados fueron bajos, en algunos casos incluso muy bajos (al nivel de los reci\u00e9n nacidos), lo que los autores interpretan como que los pacientes se benefician de una reducci\u00f3n masiva del colesterol LDL muy por debajo de los valores objetivo actuales. En el cuartil m\u00e1s bajo se alcanzaron valores de 22 mg\/dl. Esto se hizo en un periodo de estudio bastante corto para un estudio de l\u00edpidos (por t\u00e9rmino medio, la mayor\u00eda de los estudios en este campo duran unos cinco a\u00f1os) – despu\u00e9s de todo, se sabe que el beneficio cl\u00ednico total de la reducci\u00f3n de LDL s\u00f3lo se hace evidente despu\u00e9s de un cierto retraso. Esto tambi\u00e9n se ve confirmado por las crecientes reducciones de riesgo de FOURIER a lo largo del tiempo.<\/p>\n

Originalmente, los pacientes iban a ser observados durante cuatro a\u00f1os, pero dado que la tasa de eventos estad\u00edsticamente requerida se produjo mucho antes, se acort\u00f3 el seguimiento. Entonces, \u00bfpodemos esperar mucho m\u00e1s en el futuro? Algunos expertos presentes en el congreso argumentaron en esta direcci\u00f3n. En una ampliaci\u00f3n, tambi\u00e9n se examinar\u00e1 la seguridad a largo plazo de algunos de los pacientes.<\/p>\n

Hubo preocupaci\u00f3n por la tasa de eventos: como ya se ha mencionado, a pesar de los bajos niveles de colesterol, fue significativamente m\u00e1s alta de lo esperado y provoc\u00f3 que el ensayo fuera m\u00e1s corto de lo previsto. Aqu\u00ed deben intervenir otros factores de riesgo (adem\u00e1s del colesterol LDL, que sin duda es muy relevante desde el punto de vista etiol\u00f3gico), que deben investigarse m\u00e1s a fondo.<\/p>\n

Valores objetivo frente a enfoque adaptado a la dosis<\/h2>\n

No en vano, debido a la competencia entre las directrices europeas y estadounidenses, la importancia de la reducci\u00f3n absoluta frente a la relativa de los l\u00edpidos tambi\u00e9n fue un tema del congreso. “Tratar de apuntar” o “disparar y olvidar”, era la cuesti\u00f3n, como tantas otras veces. \u00bfEl beneficio est\u00e1 m\u00e1s ligado a la reducci\u00f3n absoluta, como supuso, entre otros, el director del estudio FOURIER, el Dr. Marc S. Sabatine, o s\u00f3lo a la reducci\u00f3n porcentual del colesterol LDL? Hay mucho que decir a favor de la primera interpretaci\u00f3n, lo que significa que los valores objetivo vuelven a ganar en importancia. Porque: Cuando los pacientes del cuartil m\u00e1s bajo con una reducci\u00f3n de 74 a 22 mg\/dl tienen el mismo beneficio que los del cuartil m\u00e1s alto con valores originales de 126 mg\/dl, esto significa que el beneficio por reducci\u00f3n es de 1 mmol\/l hasta aproximadamente el 20 mg\/dl es consistente, o dicho de otro modo, la curva de eventos no desciende en forma de J, sino linealmente. As\u00ed pues, una reducci\u00f3n lo m\u00e1s baja posible parece sensata, ya que es eficaz y (como FOURIER volvi\u00f3 a demostrar) segura.<\/p>\n

\u00bfY los costes?<\/h2>\n

La cuesti\u00f3n del precio sigue abierta. Los costes limitan el uso de los nuevos agentes, por lo que no llegan a todos los pacientes que podr\u00edan beneficiarse realmente de ellos. El director del estudio, el Dr. Sabatine, tambi\u00e9n cree que los an\u00e1lisis de costes est\u00e1n indicados. Los datos del mundo real podr\u00edan aportar informaci\u00f3n adicional en este contexto.<\/p>\n

El n\u00famero necesario a tratar (NNT) en FOURIER fue de 50 al cabo de tres a\u00f1os, por lo que 50 pacientes tuvieron que ser tratados con evolocumab para proteger a uno de ellos de los acontecimientos cardiovasculares mencionados. Tambi\u00e9n se encontr\u00f3 un NNT de 50 en IMPROVE-IT (estudio sobre la ezetimiba), pero mucho m\u00e1s tarde, despu\u00e9s de seis a siete a\u00f1os. Es probable que las curvas de acontecimientos en FOURIER diverjan a\u00fan m\u00e1s durante este periodo (\u00bfNNT de 30 despu\u00e9s de cinco a\u00f1os, como sospecha el Dr. Sabatine, l\u00edder del estudio, o incluso inferiores en los grupos de alto riesgo?) Esto subrayar\u00eda la eficacia de la terapia y tender\u00eda a justificar un precio m\u00e1s elevado.<\/p>\n

En consecuencia, el objetivo es definir con mayor precisi\u00f3n a los pacientes de alto riesgo que m\u00e1s se beneficiar\u00e1n de la inhibici\u00f3n de la PCSK9 y garantizar que reciben la sustancia que necesitan. Hubo consenso al respecto en los grupos de debate del congreso. Se propuso su uso principalmente en pacientes con hipercolesterolemia familiar, en aquellos con intolerancia (verdadera) a las estatinas y en pacientes infartados de muy alto riesgo con enfermedad coronaria progresiva (si no se alcanzan los valores objetivo).<\/p>\n

Mensajes para llevarse a casa<\/h2>\n

Reducir el colesterol LDL reduce el riesgo de futuros episodios en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Esta relaci\u00f3n est\u00e1 bien documentada en el tratamiento con estatinas. Desde IMPROVE-IT, \u00e9ste tambi\u00e9n ha sido el caso de la ezetimiba, un f\u00e1rmaco de una clase diferente (aunque el beneficio cl\u00ednico global fue m\u00e1s bien peque\u00f1o). Pero, \u00bfqu\u00e9 ocurre con las “estrellas fugaces” de la terapia lip\u00eddica, los inhibidores de PCSK9? Eso fue incierto durante mucho tiempo. El estudio FOURIER aporta claridad y convence al p\u00fablico experto del Congreso de la ACC en Washington.<\/p>\n

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Fuente: American College of Cardiology (ACC) 2017 Scientific Sessions, 17-19 de marzo de 2017, Washington D.C.<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Sabatine MS, et al: Evolocumab y resultados cl\u00ednicos en pacientes con enfermedad cardiovascular. NEJM 17 de marzo de 2017. DOI: 10.1056\/NEJMoa1615664 [Epub ahead of Print].<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    CARDIOVASC 2017; 16(2): 44-47<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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