{"id":339916,"date":"2017-05-09T02:00:00","date_gmt":"2017-05-09T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/cancer-colorrectal-metastasico-mas-alla-de-la-cirugia\/"},"modified":"2017-05-09T02:00:00","modified_gmt":"2017-05-09T00:00:00","slug":"cancer-colorrectal-metastasico-mas-alla-de-la-cirugia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/cancer-colorrectal-metastasico-mas-alla-de-la-cirugia\/","title":{"rendered":"C\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico “m\u00e1s all\u00e1 de la cirug\u00eda"},"content":{"rendered":"

En el curso de formaci\u00f3n avanzada en oncolog\u00eda cl\u00ednica de St. Gallen tambi\u00e9n se celebr\u00f3 un simposio sobre el carcinoma colorrectal, entre otros temas. En una visi\u00f3n general, el Prof. Dr. med. Ralf-Dieter Hofheinz, de Mannheim, present\u00f3 las opciones terap\u00e9uticas actuales y abord\u00f3 las nuevas recomendaciones de la ESMO publicadas en 2016. Por \u00faltimo, hizo una sugerencia para un posible algoritmo.<\/strong><\/p>\n

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“Se sabe desde hace tiempo que la quimioterapia para el c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico (CCRm) no resecable en primera l\u00ednea conlleva una mejora de la supervivencia y la calidad de vida. En el caso del CCRm, tambi\u00e9n podemos establecer que la terapia activa es superior a los mejores cuidados de apoyo sobre las l\u00edneas terap\u00e9uticas posteriores”, afirma el Prof. Dr. med. Ralf-Dieter Hofheinz, del Centro Interdisciplinario de Tumores del Centro M\u00e9dico Universitario de Mannheim, en una revisi\u00f3n introductoria de los avances terap\u00e9uticos de los \u00faltimos a\u00f1os. “Tras m\u00e1s de una d\u00e9cada de experiencia con bevacizumab, la adici\u00f3n de bevacizumab a la quimioterapia ha mostrado un beneficio significativo, aunque circunscrito, en t\u00e9rminos de supervivencia global. Se puede conseguir un beneficio de supervivencia con el tratamiento antiangiog\u00e9nico incluso m\u00e1s all\u00e1 de la progresi\u00f3n” [1].<\/p>\n

El estado de la mutaci\u00f3n desempe\u00f1a un papel central en la decisi\u00f3n terap\u00e9utica: actualmente se sabe que, adem\u00e1s del ex\u00f3n 2 de KRAS [2], mutaciones m\u00e1s raras en los exones 3 y 4 del gen KRAS y mutaciones en los exones 2, 3 y 4 del gen NRAS pueden hacer que los tumores se vuelvan resistentes a los f\u00e1rmacos anti-EGFR. En general, las mutaciones RAS han sido identificadas en varios estudios como biomarcadores predictivos negativos de la terapia anti-EGFR en el mCRC [3]. Sin este tipo de mutaciones (all-RAS wild type), se encuentra un beneficio en la supervivencia global de m\u00e1s de cinco meses cuando se a\u00f1ade el anticuerpo anti-EGFR panitumumab a la quimioterapia seg\u00fan el r\u00e9gimen FOLFOX4. Lo mismo ocurre con un r\u00e9gimen de quimioterapia diferente, es decir FOLFIRI, y para el “anticuerpo hermano” cetuximab: en el estudio CRYSTAL [4], tras un an\u00e1lisis ampliado del RAS (es decir, con todos los RAS de tipo salvaje), se encontr\u00f3 una ventaja en la SG de una mediana de aproximadamente ocho meses con la adici\u00f3n de cetuximab, en comparaci\u00f3n con el r\u00e9gimen FOLFIRI solo.<\/p>\n

Nuevas directrices de la ESMO bajo el microscopio<\/h2>\n

El valor predictivo de una mutaci\u00f3n BRAF, es decir, si los pacientes con RAS de tipo salvaje y mutaci\u00f3n BRAF se benefician menos del tratamiento anti-EGFR que aquellos con BRAF de tipo salvaje, se discute en estudios [5]. Lo cierto es que las pacientes con mutaci\u00f3n BRAF alcanzan una mediana de supervivencia global de once (FOLFIRI) o 19 meses (FOLFOXIRI) con quimioterapia y bevacizumab, dependiendo del r\u00e9gimen [6]. Dado que la terapia anti-EGFR no aporta ning\u00fan beneficio y que una quimioterapia m\u00e1s intensiva produce mejores resultados, la nueva directriz de la ESMO [7] prev\u00e9 la quimioterapia triple con\/sin bevacizumab, pero sin terapia con anticuerpos anti-EGFR, para los pacientes con CCRm y mutaci\u00f3n BRAF en los que el objetivo sea la citorreducci\u00f3n (reducci\u00f3n del tama\u00f1o) o el control de la enfermedad (control de la progresi\u00f3n).<\/p>\n

Seg\u00fan la directriz de la ESMO [7], tambi\u00e9n debe realizarse una reevaluaci\u00f3n\/encuesta de respuesta cada dos o dos o tres meses en personas cuyo objetivo sea la citorreducci\u00f3n o el control de la enfermedad, independientemente del perfil molecular. En caso de progresi\u00f3n, se pasa a la segunda l\u00ednea. Si el objetivo sigue siendo la citorreducci\u00f3n, debe continuarse la terapia; si, por el contrario, el objetivo es (de nuevo) el control de la enfermedad, tambi\u00e9n existe la opci\u00f3n de una terapia de mantenimiento activa o de una pausa. El ensayo AIO-KRK-0207 [8] analiz\u00f3 si una estrategia de vigilancia y espera o el bevacizumab solo no eran inferiores a la terapia est\u00e1ndar de mantenimiento con fluoropirimidina m\u00e1s bevacizumab tras seis meses de quimioterapia combinada de inducci\u00f3n con bevacizumab. Se necesitaron 6,9 meses (fluoropirimidina m\u00e1s bevacizumab), 6,1 meses (bevacizumab) y 6,4 meses (watch&wait) hasta el fracaso del tipo de terapia respectivo, el criterio de valoraci\u00f3n primario (SLT). La reinducci\u00f3n de la terapia original tras la primera progresi\u00f3n s\u00f3lo fue necesaria en el 19%, el 43% y el 46% en el orden anterior, por lo que el criterio de valoraci\u00f3n primario SLT, que se defini\u00f3 como la progresi\u00f3n tras la reinducci\u00f3n, result\u00f3 ser cl\u00ednicamente irrelevante. “Aunque en el ensayo no se pudo demostrar formalmente la no inferioridad de la estrategia de vigilancia y espera frente a la fluoropirimidina m\u00e1s bevacizumab, dadas las peque\u00f1as diferencias tras seis meses de terapia, parece razonable apuntar a una pausa”, afirm\u00f3.<\/p>\n

La localizaci\u00f3n del tumor es decisiva<\/h2>\n

El a\u00f1o pasado caus\u00f3 revuelo el hallazgo, entre otros, de un an\u00e1lisis retrospectivo de los datos de FIRE-3 y CRYSTAL [9], de que la localizaci\u00f3n del tumor primario tiene un valor pron\u00f3stico. El beneficio en la supervivencia del cetuximab m\u00e1s FOLFIRI (frente al bevacizumab m\u00e1s FOLFIRI) s\u00f3lo se encontr\u00f3 en los pacientes con mCRC con tumores de tipo salvaje todo-Ras y del lado izquierdo<\/em> (38,3 frente a 28 meses, p=0,002) – pero no en aquellos con tumores del lado derecho<\/em> (18,5 frente a 15 meses, p=0,28). En CRYSTAL, s\u00f3lo los pacientes con tumores del lado izquierdo se beneficiaron tambi\u00e9n de cetuximab m\u00e1s FOLFIRI (frente a FOLFIRI solo). Los valores de supervivencia asociados fueron 28,7 frente a 21,7 meses (p=0,002) y 18,3 frente a 23 meses (p=0,76). Los an\u00e1lisis CALGB y PRIME presentados en ESMO 2016 llegan a conclusiones similares. “Por tanto, la nueva directriz de la ESMO vuelve a estar desfasada en este sentido”, afirma el Prof. Hofheinz. “Por supuesto, la distinci\u00f3n izquierda-derecha es un bast\u00f3n, pero bastante factible, ya que los tumores difieren realmente de forma relevante en su estado de inestabilidad de microsat\u00e9lites (MSI), BRAF y fenotipo metilador de islas CpG (CIMP) en funci\u00f3n de su localizaci\u00f3n. Los tumores KRAS de tipo salvaje del lado derecho son m\u00e1s a menudo de tipo MSI y CIMP alto (hipermetilaci\u00f3n) y con mutaci\u00f3n BRAF. Sin embargo, esto no significa que estas caracter\u00edsticas no se encuentren nunca en los tumores del lado izquierdo, simplemente se presentan con menor frecuencia – por lo tanto, sigue siendo \u00fatil determinar el estado de BRAF, tal y como recomiendan las directrices de la ESMO.”<\/p>\n

Estudios de secuencias<\/h2>\n

Seg\u00fan un estudio de fase III, la adici\u00f3n de panitumumab a FOLFIRI en segunda l\u00ednea (tras fluoropirimidina con\/sin bevacizumab) es de nuevo superior a la quimioterapia sola, especialmente en tumores totalmente RAS de tipo salvaje [10]. \u00bfEs esto un argumento para el uso de tales anticuerpos en la segunda l\u00ednea? “Aqu\u00ed necesitamos estudios de secuenciaci\u00f3n para responder a la pregunta con mayor precisi\u00f3n”, dijo. “En los \u00faltimos a\u00f1os, cuatro an\u00e1lisis han llamado la atenci\u00f3n en este sentido”.<\/p>\n

    \n
  • Los pacientes con RAS de tipo salvaje con un anticuerpo anti-EGFR de primera l\u00ednea (FIRE-3) se benefician m\u00e1s de la terapia de segunda l\u00ednea con agentes antiangiog\u00e9nicos que los pacientes con una secuencia inversa [11].<\/li>\n
  • El estudio SPIRITT [12] concluye que se consigue una eficacia comparable con bevacizumab y panitumumab a\u00f1adidos a FOLFIRI en el contexto de segunda l\u00ednea (tras quimioterapia basada en oxaliplatino y bevacizumab), esto en pacientes con KRAS ex\u00f3n 2 de tipo salvaje.<\/li>\n
  • En pacientes con RAS de tipo salvaje y progresi\u00f3n tras bevacizumab y quimioterapia, la continuaci\u00f3n de la terapia con bevacizumab y quimioterapia cruzada m\u00e1s all\u00e1 de la progresi\u00f3n conduce a una prolongaci\u00f3n num\u00e9rica pero no estad\u00edsticamente significativa de la supervivencia libre de progresi\u00f3n y global – esto en comparaci\u00f3n con cetuximab y quimioterapia cruzada en el escenario de segunda l\u00ednea [13].<\/li>\n<\/ul>\n

    Tambi\u00e9n en un estudio presentado en ASCO 2016 por Shitara K et al. [14] no hay diferencias significativas en la supervivencia entre panitumumab y bevacizumab (a\u00f1adido a FOLFIRI) en el contexto de segunda l\u00ednea en pacientes con CCRm con ex\u00f3n 2 de KRAS de tipo salvaje (tras quimioterapia de primera l\u00ednea con oxaliplatino y bevacizumab).<\/p>\n

    “Si se observan los datos, se puede plantear la hip\u00f3tesis de que los anticuerpos anti-EGFR de segunda l\u00ednea (tras la quimio m\u00e1s bevacizumab) ya no funcionan de forma tan convincente en estos grupos y que continuar con la terapia anti-VEGF parece ser igual de eficaz”, se\u00f1al\u00f3 el profesor Hofheinz. “Esto quiz\u00e1 sea contrario a lo esperado, pero los datos de los ensayos aleatorizados son relativamente claros a este respecto, aunque se trate de estudios m\u00e1s bien peque\u00f1os”.<\/p>\n

    Triplete frente a doblete<\/h2>\n

    Los resultados de TRIBE [6] mostraron una ventaja en la supervivencia libre de progresi\u00f3n y global para la combinaci\u00f3n triple FOLFOXIRI en comparaci\u00f3n con la combinaci\u00f3n doble FOLFIRI (en cada caso administrada en primera l\u00ednea y junto con bevacizumab). En el estudio de fase II CHARTA [15] presentado en ESMO 2016, los resultados se confirmaron al menos en tendencia: Se observ\u00f3 una prolongaci\u00f3n similar de la SLP de 9,76 a 12 meses (TRIBE 9,7 a 12,1 meses) con la combinaci\u00f3n triplete. Sin embargo, esta diferencia no fue significativa. “Tambi\u00e9n demostr\u00f3 que la toxicidad es mayor, pero no se observan saltos cu\u00e1nticos, como cabr\u00eda esperar”, explic\u00f3 el experto. Hay que tener en cuenta la neutropenia y la diarrea. El r\u00e9gimen es especialmente adecuado para los pacientes m\u00e1s j\u00f3venes en forma (correspondientes a la muestra CHARTA).<\/p>\n

     <\/h2>\n

    \"\"<\/p>\n

     <\/h2>\n

    Algoritmo<\/h2>\n

    “Si juntamos toda la informaci\u00f3n que acabamos de escuchar, podemos crear un posible algoritmo para el mCRC ‘m\u00e1s all\u00e1 de la cirug\u00eda'”, explic\u00f3 el experto. La figura 1 <\/strong>ofrece una visi\u00f3n general correspondiente.<\/p>\n

    Fuente: 27\u00ba Curso de formaci\u00f3n m\u00e9dica continuada en oncolog\u00eda cl\u00ednica, 16-18 de febrero de 2017, St.<\/em><\/p>\n

    \nLiteratura:<\/p>\n

      \n
    1. Hofheinz RD, et al: Tratamiento con f\u00e1rmacos antiangiog\u00e9nicos en m\u00faltiples l\u00edneas en pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico: metaan\u00e1lisis de ensayos aleatorizados. Gastroenterol Res Pract 2016; 2016: 9189483. DOI: 10.1155\/2016\/9189483.<\/li>\n
    2. Amado RG, et al: El KRAS de tipo salvaje es necesario para la eficacia del panitumumab en pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico. J Clin Oncol 2008 abr 1; 26(10): 1626-1634.<\/li>\n
    3. Douillard JY, et al: Tratamiento con panitumumab-FOLFOX4 y mutaciones RAS en el c\u00e1ncer colorrectal. N Engl J Med 2013 Sep 12; 369(11): 1023-1034.<\/li>\n
    4. Van Cutsem E, et al: Tratamiento con fluorouracilo, leucovorina e irinotec\u00e1n m\u00e1s cetuximab y mutaciones RAS en el c\u00e1ncer colorrectal. J Clin Oncol 2015 mar 1; 33(7): 692-700.<\/li>\n
    5. Rowland A, et al: Metaan\u00e1lisis de la mutaci\u00f3n BRAF como biomarcador predictivo del beneficio de la terapia con anticuerpos monoclonales anti-EGFR para el c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico de tipo RAS salvaje. Br J Cancer 2015 Jun 9; 112(12): 1888-1894.<\/li>\n
    6. Cremolini C, et al: FOLFOXIRI m\u00e1s bevacizumab frente a FOLFIRI m\u00e1s bevacizumab como tratamiento de primera l\u00ednea de pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico: supervivencia global actualizada y an\u00e1lisis de subgrupos moleculares del estudio TRIBE de fase 3 y etiqueta abierta. Lancet Oncol 2015 oct; 16(13): 1306-1315.<\/li>\n
    7. Van Cutsem E, et al: Directrices de consenso de la ESMO para el tratamiento de pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico. Ann Oncol 2016 ago; 27(8): 1386-1422.<\/li>\n
    8. Hegewisch-Becker S, et al: Estrategias de mantenimiento tras oxaliplatino m\u00e1s fluoropirimidina m\u00e1s bevacizumab en primera l\u00ednea para pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico (AIO 0207): un ensayo aleatorizado, de no inferioridad, abierto, de fase 3. Lancet Oncol 2015 oct; 16(13): 1355-1369.<\/li>\n
    9. Tejpar S, et al: Relevancia pron\u00f3stica y predictiva de la localizaci\u00f3n del tumor primario en pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico de tipo RAS salvaje: an\u00e1lisis retrospectivos de los ensayos CRYSTAL y FIRE-3. JAMA Oncol 2016 Oct 10. DOI: 10.1001\/jamaoncol.2016.3797 [Epub ahead of print].<\/li>\n
    10. Peeters M, et al: An\u00e1lisis de las mutaciones KRAS\/NRAS en un estudio de fase III de panitumumab con FOLFIRI comparado con FOLFIRI solo como tratamiento de segunda l\u00ednea para el c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico. Clin Cancer Res 2015 dic 15; 21(24): 5469-5479.<\/li>\n
    11. Modest DP, et al: Impact of Subsequent Therapies on Outcome of the FIRE-3\/AIO KRK0306 Trial: First-Line Therapy With FOLFIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab in Patients With KRAS Wild-Type Tumours in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2015 Nov 10; 33(32): 3718-3726.<\/li>\n
    12. Hecht JR, et al: SPIRITT: A Randomized, Multicenter, Phase II Study of Panitumumab with FOLFIRI and Bevacizumab with FOLFIRI as Second-Line Treatment in Patients with Unresectable Wild Type KRAS Metastatic Colorectal Cancer. C\u00e1ncer colorrectal cl\u00ednico 2015 Jun; 14(2): 72-80.<\/li>\n
    13. Hiret S, et al: Bevacizumab o cetuximab m\u00e1s quimioterapia tras la progresi\u00f3n con bevacizumab m\u00e1s quimioterapia en pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico wtKRAS: Un estudio aleatorizado de fase II (Prodige 18 -UNICANCER GI). J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 3514).<\/li>\n
    14. Shitara K, et al: A randomized multicenter phase II study of FOLFIRI plus either panitumumab (Pmab) or bevacizumab (Bmab) as second-line treatment for wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (mCRC) with exploratory biomarker analysis by liquid biopsy: WJOG6210G. J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 3567).<\/li>\n
    15. Schmoll HJ, et al.: LBA22 – FOLFOX \/ Bevacizumab (Beva) +\/- Irinotecan en c\u00e1ncer colorrectal (CCR) avanzado: Un ensayo aleatorizado de fase II (AIO CRC 0209, CHARTA). Anales de Oncolog\u00eda 2016; 27(6): 1-36. 10.1093\/annonc\/mdw435.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2017; 5(2): 27-30<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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